專利名稱：：氯吡格雷中雜質(zhì)b的研究及控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：:本發(fā)明涉及氯吡格雷中雜質(zhì)B(CLPI-B)的研究及控制方法，其特征在于通過對(duì)氯吡格雷產(chǎn)品中CLPI-B的研究，確定氯吡格雷中CLPI-B的性質(zhì)；通過對(duì)氯吡格雷合成起始原料質(zhì)量的控制，制備出高質(zhì)量的氯吡格雷產(chǎn)品。硫酸氫氯吡格雷是一種抗血小板聚集劑，由法國山諾菲(Sanofi)公司研制,商品名為Plavix。本品可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，作用強(qiáng)度和耐受性均高于同屬噻吩并吡啶類衍生物噻氯匹定(ticlopidine),且副作用少。臨床用于預(yù)防心肌梗塞、中風(fēng)或有外周動(dòng)脈疾病史患者的動(dòng)脈粥樣硬化。其結(jié)構(gòu)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>化學(xué)名S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氫鹽。關(guān)于氯吡格雷的文獻(xiàn)相當(dāng)豐富，主要集中在合成路線和晶型上，例如關(guān)于氯吡格雷合成路線的專利有等；關(guān)于氯吡格雷晶型的專利有等；在氯吡格雷的雜質(zhì)控制方面，發(fā)表的研究比較罕見。氯吡格雷UPS標(biāo)準(zhǔn)中提到3個(gè)雜質(zhì)，雜質(zhì)A(CLPI-A,CAS號(hào)144750-42-5)、雜質(zhì)B(CLPI-B，CAS號(hào)144750-52-7)和雜質(zhì)C(CLPI-C,CAS號(hào)120202-71-3)。結(jié)構(gòu)式如下所示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，雜質(zhì)A為氯吡格雷水解雜質(zhì)，通過控制反應(yīng)條件抑制酯的水解可以控制；雜質(zhì)C為氯吡格雷手性異構(gòu)體，通過優(yōu)化拆分條件加以控制；以上二個(gè)雜質(zhì)的產(chǎn)生和控制可以通過一般的化學(xué)常識(shí)能夠加以判斷。雜質(zhì)B為氯吡格雷的同分異構(gòu)體，產(chǎn)生原因和控制方法難以簡單的判斷，需要做進(jìn)一步研究，本發(fā)明通過
背景技術(shù)：
：-對(duì)氯吡格雷制備方法的條件改進(jìn)和控制，找到了制備純的氯吡格雷的方法?！侗景l(fā)明通過對(duì)氯吡格雷產(chǎn)品中CLPI-B的研究，確定氯吡格雷中CLPI-B的性質(zhì)；通過對(duì)氯吡格雷合成起始原料質(zhì)量的控制，制備出高質(zhì)量的氯吡格雷產(chǎn)品。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明采用的氯吡格雷合成路線為用2-噻吩乙胺為起始原料的合成路線。可以是以下路線，2-噻吩乙胺為起始原料，經(jīng)過2-噻吩乙基亞甲胺的制備，4，5,6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備，進(jìn)一步得到氯吡格雷的步驟。具體合成路線如下:因此本發(fā)明的氯吡格雷制備方法，步驟如下(1)準(zhǔn)備一批或多批的2-噻吩乙胺；(2)通過GC方法，測(cè)定(1)中3-噻吩乙胺的含量；(3)在步驟(2)的基礎(chǔ)上選擇3-噻吩乙胺的含量不大于0.40°/。的2-噻吩乙胺作為起始原料；(4)采用步驟(3)中的2-噻吩乙胺，經(jīng)過2-噻吩乙基亞甲胺的制備，4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶的制備，進(jìn)一步得到雜質(zhì)B少的氯吡格雷。本發(fā)明認(rèn)為雜質(zhì)B是由于原料2-噻吩乙胺中的3-噻吩乙胺引入的。通過向原料2-噻吩乙胺中定量添加3-噻吩乙胺，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷產(chǎn)品中的雜質(zhì)B含量相應(yīng)的增加(結(jié)果見表l)，表13-噻吩乙胺與CLPI-B含量結(jié)果對(duì)應(yīng)表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從上表可以確定原料2-噻吩乙胺中雜質(zhì)3-噻吩乙胺的量與氯吡格雷成品中雜質(zhì)B的量呈比例關(guān)系。當(dāng)3-噻吩乙胺的含量在0.46%時(shí)，氯吡格雷中的雜質(zhì)B的量為0.32%;3-噻吩乙胺的含量為0.40%時(shí)，氯吡格雷中雜質(zhì)B的量為0.29。/。。為符合生產(chǎn)要求，我們對(duì)CLPI-B做出了如下的限定CLPI-B不超過0.3。/。。因此，控制雜質(zhì)CLPI-B的關(guān)鍵是控制原料2-噻吩乙胺的質(zhì)量。因此，我們選擇3-噻吩乙胺的含量不大于0.40%的2-噻吩乙胺作為起始原料，優(yōu)選不大于0.36%的2-噻吩乙胺作為起始原料，經(jīng)過多批實(shí)驗(yàn)，制備的氯吡格雷都符合要求。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為本發(fā)明的限制。實(shí)施例一、2-噻吩乙基亞甲胺的制備將3-噻吩乙胺的含量不大于O.40%的2-噻吩乙胺(12.7g，0.lmol)投入反應(yīng)瓶中，在攪拌下于室溫滴加36%甲醛水溶液(10§，0.12mol)。滴畢，回流3h。用二氯甲烷(150X3)提取，提液合并，用水(50ml)洗，濃縮得淡黃色油狀物2-噻吩乙基亞甲胺(12.8g，92%)。實(shí)施例二、4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備將2-噻吩乙基亞甲胺(13.9g，0.lmol)，6rao1/L鹽酸(28ml)投入反應(yīng)瓶中，于室溫?cái)嚢?h。加入氫氧化鈉溶液至PH13，用二氯甲垸(200mlX3)提取，提取液合并，用水(100ml)洗，加入無水硫酸鎂干燥過濾，濾液回收二氯甲垸得淺黃色油狀物粗品(13.9g，100%)(文獻(xiàn)收率100%)無需純化，直接投入下步反應(yīng)。實(shí)施例三、2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯鹽酸鹽的制備向反應(yīng)瓶中加入110g乙腈、11.3g4,5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶、20.3gcr溴代鄰氯苯乙酸甲酯和13g碳酸氫鈉，開啟攪拌，升溫至8085r反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至2025。C，過濾，濾液蒸干，加入56g乙酸乙酯，攪拌，以飽和鹽水洗滌4次，冷卻至51(TC，加入6.5g濃鹽酸，保持溫度不變。固體充分析出后抽濾，干燥，得到2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯鹽酸鹽。實(shí)施例四、氯吡格雷的制備將3.5g碳酸氫鈉加66.5g水溶解，向反應(yīng)瓶內(nèi)加入90g二氯甲烷，加入15g2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯鹽酸鹽，攪拌0.5h。停止攪拌，靜置lh，取有機(jī)相，加入10g無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸干，得到無色油狀液體。加入35g丙酮和5g樟腦磺酸，攪拌lh，溶解后保持反應(yīng)液溫度1520°C，加入0.1g晶種，靜置34d，過濾，6(TC烘干，稱重，得到氯吡格雷樟腦磺酸鹽。加入21.9g丙酮，加入LlgNaHC03固體，開啟攪拌，升溫至5055°C，反應(yīng)8h，冷卻至1520°C，過濾，將濾液冷卻至-55。C，緩慢加入1.lg濃硫酸，攪拌12h，過濾，抽干，稱重，得到硫酸氫氯吡格雷約3.5g。實(shí)施例五、氯吡格雷的有關(guān)物質(zhì)色譜條件色譜柱(Ll)AlltimaHPC18，25cmX4.6mm,5um;流動(dòng)相甲醇-水-乙腈(680:320:2)[用磷酸調(diào)pH至3.8];檢測(cè)波長22nm;流速每分鐘1.0ml;柱溫25'C;進(jìn)樣量20ul。2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的測(cè)定方法色譜柱DB-624，30mX0.53mraX3.Oum;載氣氮?dú)猓粰z測(cè)器FID;流速每分鐘1.5ml;柱溫IO(TC，保持2分鐘，KTC/min升溫至20CTC，保持10分鐘；；進(jìn)樣量0.2Ul。實(shí)施例六，用3-噻盼乙胺的含量不大于0.36%的2-噻吩乙胺為起始原料，反應(yīng)步驟同實(shí)施例一到四制備氯吡格雷。權(quán)利要求1、一種氯吡格雷的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟2-噻吩乙胺為起始原料，經(jīng)過2-噻吩乙基亞甲胺的制備，4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備，進(jìn)一步合成得到雜質(zhì)B的含量少于0.3％的氯吡格雷；其中，起始原料2-噻吩乙胺經(jīng)過以下步驟獲得，(1)準(zhǔn)備一批或多批的2-噻吩乙胺；(2)通過GC方法，測(cè)定(1)中3-噻吩乙胺的含量；(3)在步驟(2)的基礎(chǔ)上選擇3-噻吩乙胺的含量不大于0.40％的2-噻吩乙胺作為起始原料。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的含量不大于0.36%。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中氯吡格雷的制備方法為采用2-噻吩乙胺為原料的合成方法。4、根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，其特征在于，2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的含量測(cè)定采用高效液相的方法。5、根據(jù)權(quán)利要求書4所述的方法，其特征在于，所述高效液相的方法，有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的色譜條件是色譜柱(Ll)AlltimaHPC18,25cmX4.6mm，5ym;流動(dòng)相甲醇-水-乙腈(680:320:2)[用磷酸調(diào)pH至3.8];檢測(cè)波長22nm;流速每分鐘1.0ml;柱溫25'C;進(jìn)樣量20y1;2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的測(cè)定的色譜條件是色譜柱DB-624，30mX0.53咖X3.0um;載氣氮?dú)?；檢測(cè)器FID;流速每分鐘1.5ml;柱溫IO(TC，保持2分鐘，10。C/min升溫至200。C，保持10分鐘；；進(jìn)樣量0.2iil。6、根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，其特征在于，步驟如下2-噻吩乙基亞甲胺的制備將3-噻吩乙胺的含量不大于0.40%的2-噻吩乙胺(12.7g，0.lmol)投入反應(yīng)瓶中，在攪拌下于室溫滴加36。/。甲醛水溶液(10g，0.12mol)，滴畢，回流3h，用二氯甲垸(150X3)提取，提液合并，用水(50ml)洗，濃縮得淡黃色油狀物2-噻吩乙基亞甲胺(12.8g，92%);4，5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備將2-噻吩乙基亞甲胺(13.9g，0.lmol)，6mo1/L鹽酸(28ml)投入反應(yīng)瓶中，于室溫?cái)嚢?h，加入氫氧化鈉溶液至PH13，用二氯甲烷(200ralX3)提取，提取液合并，用水(100ml)洗，加入無水硫酸鎂干燥過濾，濾液回收二氯甲烷得淺黃色油狀物粗品(13.9g，100%)(文獻(xiàn)收率100%)無需純化，直接投入下步反應(yīng)，2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6，7-四氫噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯鹽酸鹽的制備向反應(yīng)瓶中加入110g乙腈、11.3g4，5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶、20.3g『溴代鄰氯苯乙酸甲酯和13g碳酸氫鈉，開啟攪拌，升溫至8085。C反應(yīng)5小時(shí)，冷卻至2025'C，過濾，濾液蒸干，加入56g乙酸乙酯，攪拌，以飽和鹽水洗滌4次，冷卻至510。C，加入6.5g濃鹽酸，保持溫度不變；固體充分析出后抽濾，干燥，得到2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6,7-四氫噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯鹽酸鹽，氯吡格雷的制備將3.5g碳酸氫鈉加66.5g水溶解，向反應(yīng)瓶內(nèi)加入90g二氯甲烷，加入15g2_(2-氯苯基)-2-(4,5，6,7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯鹽酸鹽，攪拌0.5h;停止攪拌，靜置lh，取有機(jī)相，加入10g無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸干，得到無色油狀液體；加入35g丙酮和5g樟腦磺酸，攪拌lh，溶解后保持反應(yīng)液溫度152(TC，加入O.lg晶種，靜置34d，過濾，6(TC烘干，稱重，得到氯吡格雷樟腦磺酸鹽，加入21.9g丙酮，加入l.lgNaHC03固體，開啟攪拌，升溫至5055°C,反應(yīng)8h，冷卻至1520°C，過濾，將濾液冷卻至-55°C，緩慢加入1.lg濃硫酸，攪拌12h，過濾，抽干，稱重，得到硫酸氫氯吡格雷約3.5g。7、根據(jù)權(quán)利要求書6所述的方法，其特征在于，用3-噻吩乙胺的含量不大于0.36%的2-噻吩乙胺為起始原料制備氯吡格雷。全文摘要本發(fā)明涉及氯吡格雷中雜質(zhì)B的研究及控制方法，步驟如下(1)準(zhǔn)備一批或多批的2-噻吩乙胺；(2)通過GC方法，測(cè)定(1)中3-噻吩乙胺的含量；(3)在步驟(2)的基礎(chǔ)上選擇3-噻吩乙胺的含量不大于0.40％的2-噻吩乙胺作為起始原料；(4)采用步驟(3)中的2-噻吩乙胺，經(jīng)過2-噻吩乙基亞甲胺的制備，4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備，進(jìn)一步得到雜質(zhì)B少的氯吡格雷。文檔編號(hào)C07D495/04GK101585842SQ20091008821公開日2009年11月25日申請(qǐng)日期2009年7月13日優(yōu)先權(quán)日2009年7月13日發(fā)明者琰楊,王文峰,王龍山,謝蘇豪,江鄒申請(qǐng)人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司