專(zhuān)利名稱：：芳基環(huán)丁基化合物及其在制備減肥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)新的含芳基環(huán)丁基的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及這類(lèi)化合物及其鹽的制備方法、以及這類(lèi)化合物及其鹽在制備防治肥胖疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：由于科學(xué)的飛速發(fā)展，物質(zhì)生活條件的改善和飲食結(jié)構(gòu)的不盡合理，肥胖癥已經(jīng)成為日益嚴(yán)重的問(wèn)題。美國(guó)肥胖聯(lián)盟組織認(rèn)為肥胖是"一種全球的傳染病"，并正以"令人驚恐的速度"上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，現(xiàn)在全球超過(guò)10億成人超重，至少3億人肥胖。這種疾病不僅限于發(fā)達(dá)的工業(yè)國(guó)家，而且在發(fā)展中國(guó)家，肥胖人數(shù)的增加速度也顯著上升。在第ll屆歐洲肥胖學(xué)術(shù)會(huì)議上，中國(guó)首次被列入世界肥胖發(fā)病率排行榜。肥胖癥與愛(ài)滋病、毒麻藥癮和酒癖并列為世界四大醫(yī)學(xué)社會(huì)問(wèn)題，是人類(lèi)健康長(zhǎng)壽的大敵，還可誘發(fā)或加重某種常見(jiàn)慢性疾病的發(fā)病率，尤其是糖尿病、心腦血管系統(tǒng)疾病、睡眠呼吸暫停綜合征等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在過(guò)去1020年間美國(guó)每年大約有2832.5萬(wàn)人死于肥胖及其并發(fā)癥。近年來(lái)，隨著人們自我保健意識(shí)的提高，減肥越來(lái)越引起人們的重視。人們雖然可以通過(guò)各種途徑減輕體重，如有規(guī)律的鍛煉，同時(shí)配以健康、均衡的飲食。但是，這些方法通常都無(wú)法達(dá)到長(zhǎng)期的效果，因此減肥藥物越來(lái)越受到人們的青睞。因此從科研角度來(lái)說(shuō)，研制安全有效的抗肥胖藥物，具有重大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。鹽酸西布曲明(SibutramineHydrochlofide)就是一類(lèi)有減肥療效的化學(xué)合成藥，其化學(xué)名為N-0-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基〉-N，N-二甲胺鹽酸單水合物(有一個(gè)手性中心)。它由德國(guó)BASF公司之Knoll公司開(kāi)發(fā)，是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。鹽酸西布曲明(SibutramineHydrochlofide)于1997年11月作為減肥藥獲FDA批準(zhǔn)，并于1998年2月在美國(guó)上市，商品名Meridia，當(dāng)年銷(xiāo)售1.94億美元，1999年銷(xiāo)售額已超3億美元，目前暢銷(xiāo)歐美20多個(gè)國(guó)家，成為歐美減肥市場(chǎng)主流產(chǎn)品，并因此而成為德國(guó)BASF第四大產(chǎn)品。2000年5月，該藥獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(SDA)批準(zhǔn)在中國(guó)上市，商品名為曲美。目前，全球服用西布曲明的為300萬(wàn)人。西布曲明在體內(nèi)是一種5-羥基色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(Buckett，W.R.，Thomas,P.C.&Luscombe，G.P.(1988)《神經(jīng)心理藥理學(xué)-生物學(xué)-精神病學(xué)大綱》(Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiat)2，575-584禾口Luscombe,G.P.，H叩croft，R.H.，Thomas,P.C.&Buckett，W.R.(1989)《神經(jīng)藥理學(xué)》(Neuropharmacology)^,129-134)。研究證實(shí)該化合物通過(guò)雙向作用減體重；它可通過(guò)提高飽滿感來(lái)減少對(duì)食物的攝取(Fantino，M.&Souquet，A.-M.(1995)《國(guó)際肥胖雜志》(Int.J.Obesity)!^,145;Halford，J.C.G.，Heal,D.J.&Blundell，丄E.(1995)《英國(guó)藥理學(xué)雜志》(Brit.J.Pharmacol)iH，387P;和Stricker-Krongrad,A.,Souquet,A.-M.&Burlet，C.(1995)《國(guó)際肥胖雜志》(Int.J.Obesity)1^，145)，且它通過(guò)刺激產(chǎn)熱來(lái)增加能量消耗(Connoley，I.P.，Heal，D.J.&Stocl，M.J.(1995)《英國(guó)藥理學(xué)雜志》(Brit.J.Pharmacol)JJi，388P;和Connoley，LP.，F(xiàn)rost，I.Heal,D.J.&Stocl,M.J.(1996)《英國(guó)藥理學(xué)雜志》(Brit.J.Pharmacol)HI,170P)。此外，西布曲明還可以降低腰/臀比例，降低血中甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL-ch)，升高高密度脂蛋白(HDL-ch)(李啟富等[J]中華內(nèi)分泌代謝雜志，2002，18(3):204—205;吳堅(jiān)等[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2002，27(2):172—176;和[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2001，18(3):201—202)?，F(xiàn)有技術(shù)進(jìn)一步批露，西布曲明治療肥胖癥[(10-30)mg/d]可以降低5n/。-10。/o的基礎(chǔ)體重，并能較好地維持。該藥物的鎮(zhèn)靜、興奮、擬交感作用并不明顯，耐受性較好，其常見(jiàn)的不良反應(yīng)是口干、頭痛、厭食、便秘、失眠。但西布曲明不能用于冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、心律不齊、中風(fēng)、嚴(yán)重肝功能受損病人，禁用于血壓不能控制的高血壓病人和神經(jīng)性厭食病者，有高血壓史、窄角青光眼、癲癇發(fā)作史者慎用?，F(xiàn)有技術(shù)還披露，西布曲明及其脫甲基化合物，能有效治療神經(jīng)精神疾病，包括肥胖、失眠、疲勞、抑郁等；代謝疾??；以及心血管疾病。對(duì)于西布曲明、其光學(xué)異構(gòu)體及其脫甲基化合物，PCT/US2000/007202公開(kāi)了其能降低懷孕后體重的增加；PCT/US2000/007255公開(kāi)了其能降低血小板粘附作用；PCT/US2000/007122公開(kāi)了其治療慢性疲勞癥；PCT/US2000/007123公開(kāi)了其治療代謝綜合癥作用；PCT/US2000/007361公開(kāi)了其治療肥胖相關(guān)的腫瘤；PCT/US2000/007124公開(kāi)了其治療肺性高血壓；PCT/US2000/007177公開(kāi)了治療睡眠綜合癥；PCT/US2000/001217公開(kāi)了其戒煙作用；US6046242公開(kāi)了其治療尿失禁作用?，F(xiàn)有文獻(xiàn)還披露了大規(guī)模拆分西布曲明的方法(TetraAsymm2003;14(25):3553-6)?；瘜W(xué)合成領(lǐng)域研究人員也對(duì)西布曲明作了進(jìn)一步的修飾工作。例如，不對(duì)稱合成R-西布曲明的方法(Organicprocessresearchanddevelopment,2006;10(2):327-333);西布曲明脫甲基化的方法(US6399826);不對(duì)稱合成去甲基R-西布曲明的方法(TetraLett;2002;43(13):2331—3)。在文獻(xiàn)J.Chem.Soc.PerkinTrans.1;EN;21;1996;2583-2590中，分別對(duì)西布曲明去甲基化合物分子中的甲基、氨基、環(huán)丁基進(jìn)行了修飾，同時(shí)也對(duì)上述衍生物純旋光異構(gòu)體制備作了研究。以下為幾種具體的西布曲明衍生物結(jié)構(gòu)式:在文獻(xiàn)Org.Lett.;EN;7;13;2005;2599-2602中對(duì)西布曲明去甲基化合物分子結(jié)構(gòu)中的甲基、氨基作了修飾，并且對(duì)上述衍生物拆分出旋光異構(gòu)體，具體衍生物旋光異構(gòu)體結(jié)構(gòu)式如下文獻(xiàn)中雖然披露的西布曲明衍生物有很多種變化形式，但僅僅對(duì)化學(xué)形式變化進(jìn)行了初步研究，對(duì)它們是否具有與西布曲明相似的減肥藥效，是否能夠減輕西布曲明的不良反應(yīng)還需要進(jìn)一步確證。因此，獲取能夠確證其藥物活性和減低藥物毒性的西布曲明衍生物非常必要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一組新的西布曲明的衍生物，通過(guò)對(duì)西布曲明氨基的多重修飾，在達(dá)到現(xiàn)有藥學(xué)活性的前提下，改善活性成分的理化性質(zhì)，以降低其作為減肥藥物的毒副作用。本發(fā)明提供了的衍生物為式(I)所示化合物，也包括其對(duì)映體或非對(duì)映體混合物、其外消旋混合物，及上述化合物和混合物藥學(xué)上可接受的鹽J0=o6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中X是H、卣素、CF3、d.3烷基、垸氧基、硫代烷基和苯基中的一種；優(yōu)選為鹵素，更優(yōu)選是苯環(huán)對(duì)位上的氯。R,是H或?yàn)镼Q的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為異丁基。R3可以是H、甲?；?、乙?；?、鹵代乙?；?、苯甲酰基、芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-荷甲氧羰基(Fmoc)、或者與R2和-HN-形成3-7元環(huán)(該環(huán)可以是飽和也可以是不飽和的，也可能被一個(gè)或者多個(gè)鹵素、羥基、Cl4院基、cl4垸氧基取代)；R3優(yōu)選是H、甲?；?、乙酰基、鹵代乙酰基、苯甲?；⑵S氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、9-莉甲氧羰基(Fmoc)、或者與R2和-HN-形成3-7元環(huán)結(jié)構(gòu)(該環(huán)可以是飽和也可以是不飽和的，該環(huán)也可以被氯、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基取代)；R3更優(yōu)選為H、芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)或與R2和-HN-形成的五元飽和N雜環(huán)烷烴或4位羥基取代C卜3烷基。當(dāng)R3是H、甲?；?、乙?；?、囟代乙酰基、苯甲?；⑵S氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基時(shí)，R2可以是下述基團(tuán)Cw2院基、芐基、取代芐基、或R4(CH2V(其中n=l-4;R4可以是羥基、氨基、巰基、烴硫基、烴代硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或吲哚基)、R5R6(CH)-(R5可以是Cw2垸基；R6可以是羥基、氨基、巰基)、與R3和-HN-形成3-7元環(huán)；R2優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、芐基、鹵原子取代芐基、垸基取代芐基、烷氧基取代芐基、羥基取代芐基、R4(CH2)n-(其中如果11=1-2，則R4為羥基、氨基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、異丁硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基，吲哚基、烴硫基；如果11=3-4，則R4為氨基、羧酸基、酰胺基、脲基)、或1151^((:印-(Rs為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基；R6可以是羥基、氨基、巰基)；R2最優(yōu)選為H、(32.4烷基、R4(CH2)n-(其中n=l-4;R4是羥基、巰基、烴硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、咪唑基)。更為優(yōu)選的，當(dāng)R3是H時(shí)，R2更優(yōu)選是甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、芐基、甲硫乙基、羥甲基、R4(CH2)n-(r^l時(shí),R4為羥基、巰基、羧酸基、酰胺基、咪唑基、對(duì)羥基苯基、B引哚基；11=2時(shí)，R4為甲硫、羧酸基、酰胺基；n-3時(shí)，&為脲基；n=4時(shí)，R4為胺基)、R5R6(CH)-(Rs為甲基、R6為羥基)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X苯環(huán)對(duì)位上是氯；R,是異丁基；R3是H、Cbz、Boc、或Fmoc;R2是異丙基。該組化合物是基于實(shí)施例9的化合物和與此相關(guān)的第三組化合物，還包括基于實(shí)施例9的化合物以Cbz或Fmoc替代Boc保護(hù)基的化合物。在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X苯環(huán)對(duì)位上是氯；！^是異丁基；R3與NH和R2形成吡咯環(huán)。該組化合物是基于實(shí)施例41的化合物和與此相關(guān)的第十八組化合物，或這些化合物的鹽。本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)"垸基"包括了直鏈和支鏈的垸基基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、戊基和己基；術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，式(I)化合物中至少含有l(wèi)個(gè)手性中心。當(dāng)式(I)化合物中含有兩個(gè)手性中心時(shí)，它可以存在4個(gè)對(duì)映異構(gòu)體形式。式(I)所示結(jié)構(gòu)的純旋光異構(gòu)體、對(duì)映體混合物、非對(duì)映體混合物、外消旋混合物及其上述化合物、混合物和藥學(xué)上可接受的鹽都屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明采用肥胖型大鼠模型，以西布曲明為對(duì)照物，觀察試驗(yàn)藥與對(duì)照藥對(duì)肥胖型大鼠模型的減肥作用，并對(duì)所試動(dòng)物進(jìn)行血脂、血液生化測(cè)定與心、肝、腎等重要器官病理學(xué)檢測(cè)。結(jié)果證實(shí)，包含在式(I)中的各實(shí)驗(yàn)藥對(duì)肥胖模型大鼠均有不同程度的減肥作用，能明顯降低肥胖型大鼠的最終體重、Lee系數(shù)、腎周?chē)吧称髦車(chē)咨窘M織重量、生殖器周?chē)咨炯?xì)胞計(jì)數(shù)，與西布曲明的減肥作用相似；各實(shí)驗(yàn)藥對(duì)血清膽固醇、甘油三脂有明顯的降低作用，但對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血清總蛋白、血糖無(wú)明顯的影響，對(duì)重要組織器官無(wú)明顯病理學(xué)損害。因此本發(fā)明化合物適合于預(yù)防和治療肥胖及其相關(guān)病癥。本發(fā)明提供了式(I)化合物包括其純對(duì)映體、其外消旋體混合物、其非對(duì)映體混合物和其可藥用鹽在治療肥胖和相關(guān)病癥的藥物中的用途。所述'相關(guān)病癥'是指本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的與肥胖有關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥。該術(shù)語(yǔ)包括但不僅限于下列疾病高血壓；冠狀動(dòng)脈血栓形成；中風(fēng)；抑郁癥；焦慮；精神病(例如精神分裂癥)；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；藥物成癮；藥物濫用；認(rèn)知障礙；阿爾茨海默??；大腦局部缺血；癡呆；帕金森綜合癥；健忘綜合癥；強(qiáng)迫癥；驚恐發(fā)作；社交恐怖癥、飲食紊亂；脂類(lèi)綜合癥；血糖過(guò)高；血脂過(guò)高；和哺乳動(dòng)物、特別是人體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明化合物可以根據(jù)下述方法和步驟得到實(shí)現(xiàn)。首先，參照專(zhuān)利GB2098602A或其它文獻(xiàn)介紹的方法制備式(II)的原料化合物(參見(jiàn)實(shí)施例l)，該原料化合物含有手性中心，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)已知的方法對(duì)其進(jìn)行拆分，例如，通過(guò)形成可分離的非對(duì)映鹽或者配合物結(jié)晶；形成可以通過(guò)例如結(jié)晶、氣-液色譜或液相色譜進(jìn)行分離的非對(duì)映體衍生物；將一種對(duì)映體和對(duì)映體特異性試劑進(jìn)行選擇性反應(yīng)，例如酶氧化或還原，然后分離修飾和未修飾的對(duì)映體；或者在手性環(huán)境中，例如在手性環(huán)境中，例如手性載體(例如帶有結(jié)合手性配體的硅膠)上或在手性溶劑的存在下進(jìn)行氣-液色譜或液相色譜?？梢岳斫猱?dāng)所需的對(duì)映體通過(guò)上述分離方法之一轉(zhuǎn)化成另一種化學(xué)實(shí)體時(shí)，還需要另外釋放所需的對(duì)映體形式的步驟。式(II)所示原料化合物中的&是H或者C卜4垸基；X獨(dú)立是H、鹵素、CF3、Q.3垸基、垸氧基、硫代垸基或苯基。式(II)所示原料化合物的光學(xué)異構(gòu)體準(zhǔn)備好后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以采用以下兩方案制備本發(fā)明式(I)所示化合物。在本方案中，式(m)所示原料化合物中的R3為是H、甲?；?、乙?；?、鹵代乙?；⒈郊柞；?、芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc);R2為甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、芐基、甲硫乙基、羥甲基、或者為R4(CH2V(n=l時(shí),R4為羥基、巰基、羧酸基、酰胺基、咪唑基、對(duì)羥基苯基、吲哚基；11=2時(shí)，&為甲硫、羧酸基、酰胺基；『3時(shí)，R4為脲基；11=4時(shí)，R4為胺基)、或者為R5R6(CH)-(Rs為甲基、R6為羥基)。上述式(m)所示原料化合物與式(n)所示原料化合物的某一光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體混合物通過(guò)縮合反應(yīng)生成本發(fā)明式(I)所示化合物的光學(xué)異構(gòu)體。其余與方案一均相同，只是R3與R2和-HN-形成3-7元環(huán)(該環(huán)可以是飽和也可以是不飽和的，也可能被一個(gè)或者多個(gè)鹵素、羥基、Cl4焼基、Cw烷氧基取代)，R2與R3和-HN-形成3-7元環(huán)。R3與R2和-HN-形成環(huán)的式(I)所示化合物具體結(jié)構(gòu)如下方案一:方案二:此時(shí)1!=0-4，R7為一個(gè)或者多個(gè)鹵素、羥基、Cm院基、CM烷氧基。如上述兩方案，本發(fā)明式(I)所示化合物的制備中涉及到一步縮合反應(yīng)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)已知的方法利用縮合劑進(jìn)行該化合物的制備。例如利用DCC、DIC、BDP、BOP、EDC、AOP、PyAOP、PPAA、TOTU、HATU、HAPyU、HAMDU、HBTU、HBTyU、HBMDU、HBPyU、DEPBT、HOAT、HOBT、PyBOP、TATU、TBTU、PyBrop、PyCloP、CIP、TFFH、BTFFH、PyCIU、CDTP、BOP-Cl、DPPA、DEPC、BOMI、BDMP等來(lái)實(shí)現(xiàn)該縮合反應(yīng)。以下包括的具體的實(shí)施例以幾組化合物的制備來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的限制。實(shí)例中所用試劑及中間體或者可由商業(yè)提供，或者可由有機(jī)合成領(lǐng)域那些技術(shù)嫻熟人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法容易地制備。本領(lǐng)域那些技術(shù)熟練人員可知還有其他制備本發(fā)明化合物的方法。原料化合物實(shí)施例l:1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁胺及其光學(xué)異構(gòu)體的制備1、外消旋的l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺的制備參照文獻(xiàn)的方法(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001;32(8):337—9)，通過(guò)對(duì)氯苯乙腈與1，3-二溴丙垸先行成環(huán)反應(yīng)，制備環(huán)丁基中間體，再經(jīng)過(guò)Grignard反應(yīng)和還原反應(yīng)制備得到。收率56.2%。2、拆分實(shí)例將步驟l制備得到的外消旋的l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺20.3g用丙酮/水/甲醇二l:0.13:0.7(體積比)的混和溶液300ml溶解，然后加入L(+)-酒石酸12.1g回流0.5小時(shí)，自然冷卻，室溫靜置2—4天，有結(jié)晶生成，過(guò)濾，用冷的丙酮/水(100ml/13ml)洗滌，經(jīng)干燥后得樣品10.3g，收率33°%。取上述結(jié)晶產(chǎn)物25g，加入乙腈/水/乙醇300ml/65ml/30ml回流1小時(shí)，冷卻至室溫過(guò)濾得白色結(jié)晶產(chǎn)物18g，收率72%。經(jīng)堿處理后得游離堿。光學(xué)純度99.7%。該產(chǎn)物為(S)-l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。同上所述，將母液用D-(-)-酒石酸拆分得到另一種旋光異構(gòu)體，收率75.2%。經(jīng)堿處理后得游離堿。光學(xué)純度99.4%，為(R)-l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。用手性柱(手性柱為ULTRONES—OVM(150mmx4.6mm)，流動(dòng)相為0.01MKH2P04/CH3OH(70:30)，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為200nm)測(cè)定光學(xué)異構(gòu)體的手性純度，結(jié)果表明這些化合物的光學(xué)純度均大于99.0%。第一組實(shí)施例2:2-(Boc保護(hù)氨基)-N-{1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁萄-3-甲基丁基}乙酰胺及其異構(gòu)體的制備取實(shí)施例1中獲得的未經(jīng)拆分的l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺250mg和210mgN-(叔丁氧羰基)-2-氨基乙酸用3ml無(wú)水THF溶解。然后再稱取220mgDCC，用25ml無(wú)水THF溶解。將DCC的THF溶液滴加到反應(yīng)溶液中。滴加完畢后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，有大量白色沉淀生成。濾除沉淀，并用無(wú)水乙醚反復(fù)洗滌該沉淀3次以上。收集濾液和洗滌沉淀所用乙醚，旋干后得粗產(chǎn)品，然后用柱層析方法分離純化得到2-(Boc保護(hù)氨基)-N-(l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺。采用拆分過(guò)的l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺進(jìn)行上述同樣反應(yīng)和處理過(guò)程，可以得到2-(Boc保護(hù)氨基)-N-(l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺的兩種光學(xué)異構(gòu)體。實(shí)施例3:2-氨基-]\-{1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基1-3-甲基丁基}乙酰胺及其異構(gòu)體的制備將實(shí)施例2所得產(chǎn)物2-(Boc保護(hù)氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺或其光學(xué)異構(gòu)體加入到CF3COOH中溶解。該溶液在室溫下攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)后除凈CF3C00H，有白色渾濁狀物生成。將其溶解在無(wú)水乙醚中，并用飽和碳酸氫鈉溶液反復(fù)洗滌直到洗出的液體成中性為止。然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該乙醚溶液2-3次，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，減壓蒸除溶劑，所得粗品然后用柱層析方法分離純化得到2-(氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺或其光學(xué)異構(gòu)體。實(shí)施例4:2-氨基-]\-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}乙酰胺鹽酸鹽的制備:將實(shí)施例3所得產(chǎn)物2-(氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺用少許無(wú)水乙醚溶解后，加入鹽酸乙醚，應(yīng)有大量白色沉淀結(jié)晶產(chǎn)生，該結(jié)晶即為2-(氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺鹽酸鹽。第二組實(shí)施例5:2-(Boc保護(hù)氨基)-N-(l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}丙酰胺及其異構(gòu)體的制備按實(shí)施例2方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(叔丁氧羰基)-2-氨基-丙酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例6:2-氨基->1-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}丙酰胺及其異構(gòu)體的制備按實(shí)施例3方法，將實(shí)施例5中所得化合物在CF3COOH中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例7:2-氨基->[-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基卜3-甲基丁基}丙酰胺鹽酸鹽的制備按實(shí)施例4方法制備該鹽，從而得到產(chǎn)物。第三組實(shí)施例8:2-(Boc保護(hù)氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-甲基丁酰胺的制備按實(shí)施例2將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(叔丁氧羰基)-2-氨基-3-甲基丁酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例9:2-氨基-]^-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁萄-3-甲基丁基}-3-甲基丁酰胺的制備按實(shí)施例3方法，將實(shí)施例8所得化合物在CF3COOH中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。分子量為348.91(C2qH29C1N20);MS(ESI):350(M+H+)。實(shí)施例10:2-氨基-~-{1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-甲基丁酰胺鹽酸鹽的制備按實(shí)施例4方法制備該鹽，從而得到產(chǎn)物。第四組實(shí)施例ll:2-(Boc保護(hù)氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-4-甲基戊酰胺的制備按實(shí)施例2方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(叔丁氧羰基)-2-氨基-4-甲基戊酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例12:2-氨基^-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-4-甲基戊酰胺的制備按實(shí)施例3方法，將實(shí)施例11所得化合物在CF3COOH中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例13:2-(Boc保護(hù)氨基)-N-卩-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺的制備按實(shí)施例2方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與1^-(叔丁氧羰基)-2-氨基-3-甲基戊酸反應(yīng)，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例14:2-氨基-N-U-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺的制備按實(shí)施例3方法，將實(shí)施例13所得化合物在CF3COOH中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第五組實(shí)施例15:2-(Boc保護(hù)氨基)N-(l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-3-苯基丙酰胺的制備按實(shí)施例2方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(叔丁氧羰基)-2-氨基-3-苯基丙酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例16:2-氨基-1^-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-苯基丙酰胺的制備按實(shí)施例3方法，將實(shí)施例15所得化合物在CF3COOH中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第六組實(shí)施例17:2-(Boc保護(hù)氨基)-N-U-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-甲硫基丁酰胺的制備按實(shí)施例2方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(叔丁氧羰基)-2-氨基-4-甲硫基丁酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例18:2-氨基-]\-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁萄-3-甲基丁基}-3-甲硫基丁酰胺的制備按實(shí)施例3方法，將實(shí)施例17所得化合物在CF3COOH中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第七組實(shí)施例19:2-(Boc保護(hù)氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁萄-3-甲基丁基}-3-羥基丙酰胺的制備按實(shí)施例2方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與>^-(叔丁氧羰基)-2-氨基-3-羥基丙酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例20:2-氨基-^{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-羥基丙酰胺的制備按實(shí)施例3方法，將實(shí)施例19所得化合物在CF3COOH中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第八組實(shí)施例21:2-(Boc保護(hù)氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁萄-3-甲基丁基}-3-羥基丁酰胺的制備按實(shí)施例2方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(叔丁氧羰基)-2-氨基-3-羥基丁酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例22:2-氨基-1\-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-羥基丁酰胺的制備按實(shí)施例3方法，將實(shí)施例21所得化合物在CF3COOH中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第九組實(shí)施例23:2-(Fmoc保護(hù)氨基)-N-{1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-巰基丙酰胺的制備取未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺2501^和41011^]^(9-荷甲氧羰基)-2-氨基-3-巰基丙酸用5ml無(wú)水DMF溶解,向其中加入0.5ml三乙胺。然后再稱取300mgBDP，用25ml無(wú)水DMF溶解。將BDP的DMF溶液滴加到反應(yīng)溶液中。滴加完畢后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)半個(gè)小時(shí)，有大量白色沉淀生成。濾除沉淀，并用無(wú)水乙醚反復(fù)洗滌該沉淀3次以上。收集濾液和洗滌沉淀所用乙醚，旋干后得粗產(chǎn)品，然后用柱層析方法分離純化得到2-(Fmoc保護(hù)氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基卜3-巰基丙酰胺。實(shí)施例24:2-氨基-]>1-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基卜3-巰基丙酰胺的制備將實(shí)施例23所得產(chǎn)物2-(Fmoc保護(hù)氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-3-巰基丙酰胺加入到0.05-0.1mol/L(n-Bu)4N^'的DMF中溶解。該溶液在室溫下攪拌反應(yīng)半個(gè)小時(shí)后除凈DMF，有白色渾濁狀物生成。將其溶解在無(wú)水乙醚中，并用飽和碳酸氫鈉溶液反復(fù)洗滌直到洗出的液體成中性為止。然后用飽和氯化鈉水溶液洗漆該乙醚溶液2-3次，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，減壓蒸除溶劑，所得粗品然后用柱層析方法分離純化得到2-氨基-N-{l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-3-巰基丙酰胺。第十組實(shí)施例25:3-(Fmoc保護(hù)氨基)-4-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁胺}-4-羰基丁酸的制備按實(shí)施例23方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(9-芴甲氧羰基)-2-氨基丁二酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到該產(chǎn)物。實(shí)施例26:3-氨基-4-{1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基1-3-甲基丁胺}-4-羰基丁酸的制備按實(shí)施例24方法，將實(shí)施例23所得化合物在0.05-0.1mol/L(n-Bu)4NlF'的DMF中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第十一組實(shí)施例27:2-(Fmoc保護(hù)氨基)-NMl-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基1-3-甲基丁基}琥珀酰胺的制備按實(shí)施例23方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(9-芴甲氧羰基)-2-氨基4-酰胺基丙酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到該產(chǎn)物。實(shí)施例28:2-氨基-1^-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁萄-3-甲基丁基}琥珀酰胺的制備按實(shí)施例24方法，將實(shí)施例27所得化合物在0.05-0.1mol/L(n-Bu)4N^—的DMF中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第十二組實(shí)施例29:4-(Fmoc保護(hù)氨基)-5-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁胺}-5-羰基戊酸的制備按實(shí)施例23方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(9-芴甲氧羰基)-2-氨基戊二酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到該產(chǎn)物。實(shí)施例30:4-氨基-5-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁胺}-5-羰基戊酸的制備按實(shí)施例24方法，將實(shí)施例29所得化合物在0.05-0.1mol/L(n-Bu)4N+F的DMF中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第十三組實(shí)施例31:2-(Fmoc保護(hù)氨基)(4-氯苯基)環(huán)丁基卜3-甲基丁基}戊二酰胺的制備按實(shí)施例23方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(9-芴甲氧羰基)-2-氨基4-酰胺基丁酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到該產(chǎn)物。實(shí)施例32:2-氨基-]\1-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}戊二酰胺的制備按實(shí)施例24方法，將實(shí)施例31所得化合物在0.05-O.lmol/L(n-Bu)4N""F—的DMF中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第十四組實(shí)施例33:1-{4-(Fmoc保護(hù)氨基)-5-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺}國(guó)5國(guó)羰基戊基}脲的制備按實(shí)施例23方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(9-芴甲氧羰基)-2-氨基5-肼基戊酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到該產(chǎn)物。實(shí)施例34:1-{4-氨基-5-{1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁胺}-5-羰基戊基}脲的制備按實(shí)施例24方法，將實(shí)施例33所得化合物在0.05-0.1mol/L(n-Bu)41STF—的DMF中脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第十五組實(shí)施例35:2-(Cbz保護(hù)氨基)-N-U-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-(1H-4-咪唑)丙酰胺的制備取未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺25011^和41011^>^(芐氧羰基)-2-氨基-3-(lH-4-咪唑)丙酸用5ml無(wú)水DMF溶解,向其中加入0.5ml三乙胺。然后再稱取400mgBOP，用25ml無(wú)水DMF溶解。將BDP的DMF溶液滴加到反應(yīng)溶液中。滴加完畢后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)半個(gè)，有大量白色沉淀生成。濾除沉淀，并用無(wú)水乙醚反復(fù)洗滌該沉淀3次以上。收集濾液和洗滌沉淀所用乙醚，旋干后得粗產(chǎn)品，然后用柱層析方法分離純化得到2-(Cbz保護(hù)氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-3-(1H-4-咪唑)丙酰胺。實(shí)施例36:2-氨基-]\-{1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-(1H-4-咪唑)丙酰胺的制備將實(shí)施例35所得產(chǎn)物2-(Cbz保護(hù)氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-3-(1H-4-咪唑)丙酰胺加入到乙醇中溶解。然后向其中加入適量的10。/。Pd-C。常溫常壓下加氫至不吸氫為止。濾出催化劑，旋除乙醇，有白色渾濁狀物生成。將其溶解在無(wú)水乙醚中，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該乙醚溶液2-3次，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，減壓蒸除溶劑，所得粗品然后用柱層析方法分離純化得到2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-3-(1H-4-咪唑)丙酰胺。第十六組實(shí)施例37:2-(0^保護(hù)氨基)-^{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁萄-3-甲基丁基}-3-(4-羥基苯基)丙酰胺的制備按實(shí)施例35方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(芐氧羰基)-2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到該產(chǎn)物。實(shí)施例38:2-氨基-1>[-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁萄-3-甲基丁基}-3-(4-羥基苯基)丙酰胺的制備按實(shí)施例36方法，將實(shí)施例37所得化合物在乙醇溶液中用10。/。的Pd-C脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第十七組實(shí)施例39:2-(0^保護(hù)氨基)-隊(duì){1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基1-3-甲基丁基卜3-(1H-吲哚基)丙酰胺的制備按實(shí)施例35方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與N-(芐氧羰基)-2-氨基-3-(1H-吲哚基)丙酰胺反應(yīng)制備該化合物，從而得到該產(chǎn)物。實(shí)施例40:2-氨基-^{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-3-(1H』引哚基)丙酰胺的制備按實(shí)施例36方法，將實(shí)施例39所得化合物在乙醇溶液中用10M的Pd-C脫去氨基上的保護(hù)基，從而得到產(chǎn)物。第十八組實(shí)施例41:N-U-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}吡咯-2-酰胺的制備按實(shí)施例2方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與吡咯-2-羧酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到產(chǎn)物。實(shí)施例42:N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-4-羥基吡咯-2-酰胺按實(shí)施例2方法將未經(jīng)拆分或拆分過(guò)的1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺與4-羥基吡咯-2-羧酸反應(yīng)制備該化合物，從而得到產(chǎn)物。對(duì)以上實(shí)施例產(chǎn)物進(jìn)行ESI質(zhì)譜測(cè)定，結(jié)果上面列舉化合物都在ESI質(zhì)譜中顯示預(yù)期的分子離子峰。相關(guān)信息參看表l:表l實(shí)施例242相關(guān)結(jié)構(gòu)及ESI質(zhì)譜信息<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>42N-{1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-4-羥基吡咯-2-酰胺CI,丫vOC34H36C1N303366.91368以上以具體實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體化合物的制備。本發(fā)明所涵蓋的化合物不限于實(shí)施例列舉的內(nèi)容，還包括化合物或其對(duì)映異構(gòu)體化合物在藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽特別適合于醫(yī)藥應(yīng)用，因?yàn)榕c起始或基本化合物相比，它們?cè)谒械娜芙舛雀蟆１景l(fā)明化合物存在堿性氮，因此可以與藥學(xué)上可接受無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸通過(guò)酸加成制備成鹽，無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，有機(jī)酸例如碳酸、乙酸、草酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)溴苯磺酸、丁二酸、苯甲酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸、氨基酸等。因此，這類(lèi)藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、更酸鹽、癸酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、2-丁炔-l，4-二酸鹽、3-環(huán)己炔-2，5-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬尿酸鹽、日-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽、谷氨酸鹽、精氨酸鹽、賴氨酸鹽等。就醫(yī)藥目的而言，特別優(yōu)選的使用鹽酸鹽，實(shí)施例4、7、IO中已給出由化合物成鹽的方法，該方法對(duì)于其它實(shí)施例中的化合物同樣適用。另一方面，本發(fā)明化合物還可以存在各種多晶型，例如無(wú)定型形式和結(jié)晶型。本發(fā)明化合物的所有晶型都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在應(yīng)用方面，本發(fā)明化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽、晶型結(jié)構(gòu)均可作為藥物活性成分用于減肥藥物的制備中。以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明其的藥學(xué)效果。減肥藥物活性毒性實(shí)驗(yàn)一、方法1.肥胖動(dòng)物模型的建立將剛離乳SD大鼠除空白對(duì)照組外，給予充裕的營(yíng)養(yǎng)飼料喂養(yǎng)，讓大鼠每日隨意進(jìn)食，以至于迅速建立肥胖動(dòng)物模型。2.實(shí)驗(yàn)分組、劑量確定和給藥方案將剛離乳SD大鼠210只隨機(jī)分為21組，每組10只，雌雄各半，提供充裕的營(yíng)養(yǎng)詞料，各組大鼠每日隨意進(jìn)食，分組及劑量如下(1)空白對(duì)照組給予基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)。(2)模型組給予營(yíng)養(yǎng)飼料喂養(yǎng)，不限量。以上兩組均以1%羧甲基纖維素賦型劑灌胃，其余各實(shí)驗(yàn)藥物組均給與營(yíng)養(yǎng)飼料喂養(yǎng)，并以1%羧甲基纖維素配成相應(yīng)的藥物濃度灌服，給藥容積均為lml/100g,每天一次，連續(xù)灌服30天。劑量設(shè)計(jì)按照陽(yáng)性對(duì)照藥物西布曲明的臨床劑量10mg/人/天，按照人與大鼠的等效劑量換算而得。1)實(shí)施例16化合物藥大劑量2)實(shí)施例16化合物藥小劑量3)實(shí)施例22化合物藥大劑量4)實(shí)施例22化合物藥小劑量5)實(shí)施例12化合物藥大劑量6)實(shí)施例12化合物藥小劑量7)實(shí)施例26化合物藥大劑量8)實(shí)施例26化合物藥小劑量9)實(shí)施例14化合物藥大劑量甲基]-2，4-噻唑垸二酮。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與a-葡糖苷酶抑制劑復(fù)配用以聯(lián)合給藥，例如米格列醇或阿卡波糖。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與作用于0細(xì)胞ATP依賴性鉀通道的活性化合物復(fù)配用以聯(lián)合給藥，例如甲苯磺丁脲，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特或瑞格列奈。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與抗高血脂活性化合物或抗脂血活性化合物復(fù)配用以聯(lián)合給藥，例如考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、氯貝特、菲諾貝特、吉菲貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、托伐他汀(atorvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)、氯伐他汀、普羅布考、ezetimibe或右旋甲狀腺素。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明中一種化合物是與一種以上上述其他藥物化合物復(fù)配以聯(lián)合給藥，例如磺酰脲與二甲雙胍、磺酰脲與阿卡波糖、瑞格列奈與二甲雙胍、胰島素與磺酰脲、胰島素與二甲雙胍、胰島素與tf格列頓、胰島'素與、洛伐他7T等。此外，本發(fā)明化合物可以與一種或是多種抗脂肪劑或是食欲控制活性化合物復(fù)配以聯(lián)合給藥。這類(lèi)活性化合物可以選自由CART激動(dòng)劑、NPY拮抗劑、MC4激動(dòng)劑、阿立新(Oxexin)拮抗劑、H3激動(dòng)劑、TNF激動(dòng)劑、CRF激動(dòng)劑、CRFBP拮抗齊U、尿皮質(zhì)激素(urocotin)激動(dòng)劑、P3激動(dòng)劑、MSH(黑色細(xì)胞刺激激素)激動(dòng)劑、CCK激動(dòng)劑、血清素再攝取抑制劑、混合型血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑、5HT調(diào)制劑、MAO抑制劑、韓娃皮素激動(dòng)劑、galanin拮抗劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放化合物、TRH激動(dòng)劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)制劑、苗條蛋白(Leptin)激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑(溴隱亭、Doprexin)、酯酶/淀粉酶抑制劑、大麻素受體1拮抗劑、?；碳さ鞍?ASP)調(diào)制劑、PPAR調(diào)制劑、RXR調(diào)制劑、hCNTF模擬物或TR-e激動(dòng)劑組成的組。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，抗脂肪劑是苗條蛋白或改性苗條蛋白。在另一種實(shí)施方式中，抗脂肪劑是右旋苯丙胺或是苯丙胺。在另一種實(shí)施方式中，抗脂肪劑是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一種實(shí)施方式中，抗脂肪劑是西布曲明或西布曲明的單-與二-去甲基化活性代謝產(chǎn)物。在另一種實(shí)施方式中，抗脂肪劑是奧利司他。在另一種實(shí)施方式中，抗脂肪劑是馬吲哚、安非拉酮或芬特明。此外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓活性化合物聯(lián)合給藥。抗高血藥活性化合物的實(shí)例有e阻滯劑，例如阿普洛爾，阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托格爾，ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利，依那普利、福辛普利、萊諾普利和雷米普利，鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓和維拉帕米，以及a阻滯劑，例如多沙唑嗪，烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。此外，可以參照Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thedition,Gennaro,editor,MackPublishingCo.,Eastern,PA，1995的介紹進(jìn)行聯(lián)合給藥。不言而喻，本發(fā)明立體異構(gòu)體化合物與一種或多種上述化合物和任選一種或多種其它藥理活性物質(zhì)的每種適合的組合也都應(yīng)視為被本發(fā)明保護(hù)范圍所覆蓋。權(quán)利要求1、芳基環(huán)丁基化合物，包括式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)化合物、化合物晶體、以及化合物藥學(xué)上可接受的鹽其中，X是H、鹵素、CF3、C1-3烷基、烷氧基、硫代烷基和苯基中的一種；R1是H或?yàn)镃1～C4的直鏈或支鏈烷基；R3可以是H、甲?；?、乙?；?、鹵代乙?；?、苯甲酰基、芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、或者與R2和-HN-形成3-7元環(huán)(該環(huán)可以是飽和也可以是不飽和的，也可能被一個(gè)或者多個(gè)鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代)；當(dāng)R3是H、甲?；⒁阴；Ⅺu代乙?；?、苯甲酰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基時(shí)，R2是下述基團(tuán)C1-12烷基、芐基、取代芐基、或R4(CH2)n-(其中n＝1-4；R4可以是羥基、氨基、巰基、烴硫基、烴代硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或吲哚基)、R5R6(CH)-(R5可以是C1-12烷基；R6可以是羥基、氨基、巰基)、與R3和-HN-形成3-7元環(huán)；R2優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、芐基、鹵原子取代芐基、烷基取代芐基、烷氧基取代芐基、羥基取代芐基、R4(CH2)n-(其中如果n＝1-2，則R4為羥基、氨基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、異丁硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基，吲哚基、烴硫基；如果n＝3-4，則R4為氨基、羧酸基、酰胺基、脲基)、或R5R6(CH)-(R5為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基；R6可以是羥基、氨基、巰基)。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述芳基環(huán)丁基化合物，其特征在于，所述X是鹵素，優(yōu)選是苯環(huán)對(duì)位上的氯。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述芳基環(huán)丁基化合物，其特征在于，R,是異丁基。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述芳基環(huán)丁基化合物，其特征在于，R3優(yōu)選為H、芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、或9-芴甲氧羰基(Fmoc)。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述芳基環(huán)丁基化合物，其特征在于，R3優(yōu)選為與R2和-HN-形成的五元飽和N雜環(huán)烷烴或4位羥基取代C1C3烷基。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述芳基環(huán)丁基化合物，其特征在于，R2優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、芐基、鹵原子取代芐基、垸基取代芐基、烷氧基取代芐基、羥基取代芐基、R4(CH2)n-(其中如果!1=1-2，則R4為羥基、氨基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、異丁硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基，吲哚基、烴硫基；如果n=3-4，則R4為氨基、羧酸基、酰胺基、脲基)、或R5R6(CH)-(115為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基；R6可以是羥基、氨基、巰基)。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述芳基環(huán)丁基化合物，其特征在于，R2最優(yōu)選為H、C2-4垸基、R4(CH2)n-(其中n=l-4;R4是羥基、巰基、烴硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、咪唑基)。8、根據(jù)權(quán)利要求5所述芳基環(huán)丁基化合物，其特征在于R2是與R3和-HN-形成的五元飽和N雜環(huán)烷烴或4位羥基取代dC3烷基。9、根據(jù)權(quán)利要求l所述芳基環(huán)丁基化合物，其特征在于，X是苯環(huán)對(duì)位上的氯，Rj是異丁基，R3是H、Cbz、Boc或Fmoc，尺2是異丙基；或X是苯環(huán)對(duì)位上的氯，A是異丁基，Rs與NH和R2形成吡咯環(huán)。10、權(quán)利要求1至9任一所述芳基環(huán)丁基化合物在制備減肥藥物中的應(yīng)用，減肥藥物包括以單一或復(fù)合化合物為活性成分的藥物、化合物與其它藥物組合而成的復(fù)方藥物、或化合物與藥物輔料組合而成的藥物制劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種新的芳基環(huán)丁基化合物及其醫(yī)藥用途，該化合物包括其對(duì)映體或非對(duì)映體混合物、其外消旋混合物，及上述化合物和混合物藥學(xué)上可接受的鹽；該新的化合物可用于制備治療肥胖和相關(guān)病癥的藥物，實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)，其不僅能達(dá)到傳統(tǒng)減肥藥西布曲明的減肥效果，并且對(duì)血清膽固醇、甘油三脂有明顯的降低作用，對(duì)機(jī)體臟器沒(méi)有損傷，可成為新一代具有多重功效的安全的減肥藥物。文檔編號(hào)C07C271/00GK101648891SQ20091009201公開(kāi)日2010年2月17日申請(qǐng)日期2009年9月4日優(yōu)先權(quán)日2009年9月4日發(fā)明者浩丁,孫占國(guó),孟小平,張潔青,溫守明,鋒趙,閻亞矢,陳小平申請(qǐng)人: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