專利名稱：一種溴甲基聯(lián)苯化合物的綠色合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及溴甲基聯(lián)苯類化合物的制備方法。
聯(lián)苯基在藥物化學結構式中占有重要地位，根據(jù)統(tǒng)計，在已上市的藥物中， 含有聯(lián)苯基的藥物達4.6%。；聯(lián)苯基與萘環(huán)、二苯甲基的分子大小相近，但作為 藥物結構片斷，優(yōu)勢顯著。研究表明，由于聯(lián)苯基具有適宜的柔性與剛性，與蛋 白具有較強的結合能力，明顯優(yōu)于二苯甲基和萘基。
溴甲基聯(lián)苯化合物，特別是結構式I化合物(4'-溴甲基-2-取代聯(lián)苯化合物)， 是制備沙坦類降壓藥重要中間體，是最佳的聯(lián)苯引入基團，這種物質最早在 EP0253310中有報道。通常，結構式I化合物都是通過結構式II化合物溴化得到 的，常用的溴化試劑有元素溴、元素溴/氧化劑、溴代丁二酰亞胺與二溴海因等， 代表專利有EP470794, EP0470795, US5621134, US2003/0233009, EP553879, US6177587， US2002/0095042。<formula>formula see original document page 3</formula>
這些專利中所報道使用的引發(fā)方法有以下幾種。常用為熱引發(fā)，引發(fā)劑為 AIBN、 ABVN、或BPO，溫度要求高(至少4(TC以上)，否則引發(fā)的效果不好，或 者是使用引發(fā)劑太多，造成安全隱患、成本壓力，甚至產生毒副作用。而采用低
背景技術：
溫引發(fā)劑，比如氧化還原體系，則溴化反應太慢，沒有明顯效果。而且通過對上 述專利進行重復實驗發(fā)現(xiàn)，熱引發(fā)反應最好體系為二氯甲烷，且反應的轉化率一 般在80~84%，選擇性85-90% 。
其次，專利報道中采用光引發(fā)，都為高壓或低壓汞燈，通過控制溫度，反應 的轉化率可達87 92%，選擇性可達92~95%,但對設備，能源的要求高。
我們擬采用天然的太陽光作為引發(fā)源，在無引發(fā)劑作用下，高選擇性的制備 4'-溴甲基-2-取代聯(lián)苯化合物，并通過控制反應溫度，反應轉化率同樣可達 87~92%，選擇性可達92~95%。通過利用可再生資源，選擇綠色的合成試劑，可 以制備高收率、高純度的產品。該方法不失為一種制備溴甲基聯(lián)苯化合物的綠色 合成方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種溴甲基聯(lián)苯化合物的制備方法，特別是結構式I或III化合 物(4'-溴甲基-2-取代聯(lián)苯化合物)的綠色合成方法。
其中
H C(CH3)3 CPh3
本發(fā)明的制備方法，包括將4'-甲基-2-取代聯(lián)苯化合物1溶于有機溶劑中，
加入溴化劑進行溴化反應，控制反應條件得到溴甲基聯(lián)苯化合物i或m，其特征
在于，反應是在光照下引發(fā)的。
其中，結構式II化合物為甲基-2-取代聯(lián)苯化合物 引發(fā)源太陽光。
有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙垸、氯苯等鹵代烴，優(yōu)選二氯甲烷。 溴化劑為元素溴、NBS、 二溴海因，優(yōu)選二溴海因。
4溶劑的量為反應結構式II化合物的1~10倍，優(yōu)選2 4倍。 反應溫度一般選取選0 8(TC,優(yōu)選0 20'C。 反應時間為30min 6h，根據(jù)反應光強度而定。 反應體系可以適當加水。本發(fā)明中結構式I化合物(4'-溴甲基-2-取代聯(lián)苯化合物)的制備方法的優(yōu) 勢有1) 該方法比較適合日照較多的城市。2) 無引發(fā)劑，減少成本，且安全、環(huán)保。3) 反應選擇性高，易于純化，產品質量好、收率高。4) 反應快，產能充足，適合小批量的產業(yè)化。5) 反應轉化率可達87~92%，選擇性可達92~95%。總之，本發(fā)明所采用的原料和溶劑均是價廉易得的，不引入輔助試劑，原子 經(jīng)濟性好，反應條件較溫和，制備方法均采用綠色環(huán)保試劑，這樣整個反應的制 備成本大大降低，而且廢渣少，污染少，利于產業(yè)化。
具體實施方式
以下實例是為了對本發(fā)明的進一步說明，不應將其視為對本專利的限制實施例l: 4'-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的制備工藝1在2L三口瓶中，加入96.6g (0.50mol) 4'-甲基-2-氰基聯(lián)苯(OTBN)， 75g 二 溴海因，300ml 二氯甲垸，低溫浴槽控制溫度至10~20°C，然后至于太陽光照下 反應2h，反應完畢后。檢測結果(HPLC): Br-OTBN 89.2%, Br2-OTBN 6.76%, OTBN 4.04%)。反應液分別用400ml 5%碳酸氫鈉洗、400ml水洗，有機層濃縮 蒸干，得固體粗品，然后懸浮于200ml乙酸乙酯攪拌洗滌，先升溫至50 55'C保 溫2h，接著逐漸冷卻至10~15°C，保溫析晶4h，過濾，固體干燥后得115.6g， 總收率85%，所得固體純度大于98%。 實施例2: 4'-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的制備工藝2在2L三口瓶中，加入96,6g(0.50mol)4'-甲基-2-氰基聯(lián)苯(OTBN)， 94g 二 溴海因，300ml 二氯甲烷，低溫浴槽控制溫度至0-l(TC，然后至于光照下反應 4h，反應完畢。檢測結果(HPLC): Br-OTBN 91.5%, Br2-OTBN 5.05%， OTBN 3.45%)。反應液分別用400ml 5%碳酸氫鈉洗、400ml水洗，濃縮蒸干，得固體粗品，然后懸浮于200ml乙酸乙酯攪拌洗滌，先升溫至50 55'C保溫2h，接著 逐漸冷卻至10~15°C，保溫析晶4h，過濾，固體干燥后得117. 6g，總收率86. 5%， 所得固體純度大于98.5%。實施例3: 4'-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的制備工藝3在2L三口瓶中，加入96.6g(0.50mol)4，-甲基-2-氰基聯(lián)苯(OTBN)， 94g 二 溴海因，300ml 二氯甲烷，加入100ml水，低溫浴槽控制溫度至0~10°C，然后 至于光照下反應3h，反應完畢。檢測結果(HPLC): Br-OTBN91.2%,Br2-OTBN 5.95%, OTBN2.85%)。反應液分別用400ml 5%碳酸氫鈉洗、400ml水洗，濃縮 蒸干，得固體粗品，然后懸浮于200ml乙酸乙酯攪拌洗滌，先升溫至50 55'C保 溫2h，接著逐漸冷卻至10~15°C，保溫析晶4h，過濾，固體干燥后得H6.2g， 總收率85. 4%，所得固體純度大于98. 5%。實施例3: N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑(BBTT)粗品的制備工藝在500ml三口瓶中，加入47.8 g (0.1 Omol) N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑，150ml 二氯甲垸，15g二溴海因，然后低溫浴槽控制溫度至0 10'C， 反應2h，反應完畢。檢測結果(HPLC): BBTT 92.0%， Br- BBTT 2.5%， BBTT-Br2 3.5%。反應液分別用200ml 5%碳酸氫鈉洗、200ml水洗，濃縮蒸干，得固體粗 品，懸然后浮于100ml乙酸乙酯攪拌洗滌，先升溫至50 55'C保溫2h，接著逐 漸冷卻至10 15'C，保溫析晶4h，過濾，固體干燥后得117.6g，總收率80.2%， 所得固體純度大于97. 5%。
權利要求
1、一種溴甲基聯(lián)苯化合物的制備方法，包括將4′-甲基-2-取代聯(lián)苯化合物溶于有機溶劑中，加入溴化劑進行溴化反應，控制反應條件，得到溴甲基聯(lián)苯化合物，其特征在于，反應是在光照下引發(fā)的。
2. 根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于，所述使用的引發(fā)源為自然太陽光。
3. 根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑是二氯甲烷、氯 仿、二氯乙烷、氯苯等鹵代烴，特別是二氯甲烷。
4. 根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于，溴化劑為元素溴、NBS、 二溴海因，優(yōu)選二溴海因。
5. 根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于，溶劑的量為反應結構式II化合 物的1~10倍。
6. 根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于，反應溫度0 8(TC。
7. 根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于，反應時間為30min 6h。
8. 根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于，反應體系可以適當加水。
9. 根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于，溶劑的量為反應結構式II化合 物的2 4倍。
10. 根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于，反應溫度0 20'C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種溴甲基聯(lián)苯化合物的綠色合成方法，本發(fā)明的制備方法，包括將4′-甲基-2-取代聯(lián)苯化合物溶于有機溶劑中，加入溴化劑進行溴化反應，控制反應條件得到溴甲基聯(lián)苯化合物，其特征在于，反應是在光照下引發(fā)的。
文檔編號C07B39/00GK101648839SQ20091009326
公開日2010年2月17日 申請日期2009年9月24日 優(yōu)先權日2009年9月24日
發(fā)明者劉沫毅, 李志強, 琰 楊, 王文峰, 江 鄒 申請人:北京賽科藥業(yè)有限責任公司