專利名稱：(z)-15-二十四碳烯酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的(Z)-15-二十四碳烯酸的合成方法。
背景技術(shù)：
(Z)-15-二十四》i烯酸，俗名神經(jīng)酸，鯊魚酸。它在神經(jīng)組織和腦組織 中含量較高，是生物膜的重要組成成分，是腦甙中髓質(zhì)的標(biāo)志性成分，具有 參與生物膜有關(guān)的多種生理功能，如恢復(fù)神經(jīng)末梢活性，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng) 和發(fā)育的功能，是大腦發(fā)育，維持的必需營(yíng)養(yǎng)物，對(duì)提高腦神經(jīng)的活躍，防止 腦神經(jīng)衰弱有重要的作用。另外其對(duì)心血管及人體自身免疫性疾病也有很 好的療效，同時(shí)可以緩解腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和多發(fā)性硬化癥紊亂等疾 病。研究表明，神經(jīng)酸的藥理活性主要是其順式異構(gòu)體表現(xiàn)的，而反式異 構(gòu)體幾乎沒(méi)有藥理活性。此外，(Z)-15-二十四碳烯酸也可以作為原料，在 合成人工麝香、昆蟲性信息素、環(huán)十五內(nèi)酯等精細(xì)化學(xué)品方面具有很好的 應(yīng)用。
由于(Z)-15-二十四碳烯酸所具有的獨(dú)特生理、藥理活性，來(lái)源又較為 稀少，其人工合成方法引起了人們的關(guān)注。同時(shí)，由于迄今報(bào)道的方法大 多是從動(dòng)物或植物油中皂化后分離提取的方法，所以順-15-二十四碳烯酸 的化學(xué)合成有重要意義。
1930年Hale等將芥酸曱酯((Z)-13-二十二碳烯酸甲酯)還原為票瓜兒 菜醇((Z)-13-二十二碳烯醇)，然后轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的溴化物，再將溴化物與丙二酸二乙酯反應(yīng)，其產(chǎn)物水解并脫羧后得到15-二十四碳烯酸。但由 于最后一步脫羧反應(yīng)在170°C的高溫條件下進(jìn)行，反應(yīng)產(chǎn)物中得到的順式 產(chǎn)物(Z)-15-二十四碳烯酸的含量少于30%,大部分得到的是熱力學(xué)穩(wěn)定的 反式產(chǎn)物(E)-15-二十四》灰烯酸(Hale J B , Lycan W H， Synthesis of nervonic acid, L Am. Chem .Soc. 1930 (52): 4536-4539 )
由于上述合成方法主要產(chǎn)物為反式異構(gòu)體，不能發(fā)揮神經(jīng)酸的藥理活 性。因而建立一種高效、簡(jiǎn)潔合成其順式異構(gòu)體的方法就顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成神經(jīng)酸的順式異構(gòu)體(Z)-15-二十四碳 烯酸的方法。
本發(fā)明所提供的(Z)-15-二十四碳烯酸的結(jié)構(gòu)如式I所示，
<formula>formula see original document page 4</formula>
合成的具體反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>本發(fā)明(Z)-15-二十四石友烯酸合成方法如下
以芥酸(順-13-二十二碳烯酸)為原料，經(jīng)過(guò)酯化反應(yīng)生成芥酸甲酯 (順-13-二十二碳烯酸甲酯)。然后將芥酸甲酯還原成芥醇(順-13-二十 二烯-l-醇)，芥醇和氫溴酸反應(yīng)生成溴代二十二碳烯，最后在醇鈉作用下 與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，在濃堿條件下成酸水解，得到(Z) -15-二十四碳烯酸。
本發(fā)明利用簡(jiǎn)單易得的原料芥酸(2)出發(fā)，通過(guò)五步反應(yīng)得到具有藥 物活性的目標(biāo)化合物順式(Z)-15-二十四碳烯酸(I ),反應(yīng)的關(guān)鍵中間體 是化合物6，其堿性水解只需在乙醇的回流溫度進(jìn)行，不會(huì)使15位雙鍵發(fā) 生異構(gòu)化為反式異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。本發(fā)明的特點(diǎn)是反應(yīng)的產(chǎn)物主要是順式異 構(gòu)體(Z)-15-二十四碳烯酸，順式含量經(jīng)衍生化為(Z)-15-二十四碳烯酸曱 酯后通過(guò)GC-MS檢測(cè)，其順式比例大于99%,且具有原料易得、合成工藝 簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高的特點(diǎn)。
下面結(jié)合具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述
l.芥酸曱酯(3)的制備
在250 mL圓底燒瓶中依次加入芥酸34g (0. 1摩爾)和曱醇80 mL,在攪 拌下緩慢滴加濃硫酸4 mL,加熱回流6h, [TLC檢測(cè)，展開劑A: V (石油 醚)V(乙酸乙酯H3: 1,芥酸反應(yīng)完全],反應(yīng)液呈淡黃色。減壓蒸去剩 余甲醇，冷卻至室溫，加水50 mL后用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次 用用水(3 x 25 mL) 、 10°/。石炭酸氫鈉溶液和水洗滌，收集有^L層用無(wú)水^琉酸鈉 干燥。減壓回收乙酸乙酯得淡黃色油狀物，減壓蒸餾，收集(190—197) °C / 0. 07 kPa餾分得無(wú)色液體(3 )，產(chǎn)率為85. 2-86%。核磁共振氫譜(氘代 二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀):5 = 0.83—0.86 (t, 3H， CH3) ， 1. 97 (m4H, -C旦2-CH=CH-Qi2-) ， 2. 26-2. 29 (t， 2H ， -C旦2 -C00) ， 3. 57 (s， 3H，C00C旦3) ， 5. 32 (m， 2H， C旦,。
2. 芥醇(4)的制備
在500 mL三頸燒并瓦中，依次加入無(wú)水四氬p夫喃300 mL和氬化鋁鋰5 g(0. 13摩爾)，在攪拌下緩慢滴加芥酸甲酯35 g (0. l摩爾)，加完后繼續(xù)攪拌lh，溶液呈灰色。反應(yīng)結(jié)束后在冰浴下緩慢滴加含水四氫呋喃，以分解未反應(yīng)的氫化鋁鋰，溶液中有白色的氫氧化鋁生成。將反應(yīng)混合物倒入水水中，用鹽酸酸化，分層。用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取，合并萃取液，用水(3x25mL)洗滌，無(wú)水^琉酸鈉干燥。減壓回收乙酸乙酯得無(wú)色油狀物，減壓蒸餾，收集(208-212) 。C/0.07MPa餾分得無(wú)色液體。冷卻后呈白色晶體(4)。收率86-87%。熔點(diǎn)25. 1-27. 5 。C。核磁共振氫譜(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)5 = 0.83-0.86 (t， 3H， CH3) ， 1. 94-1. 98 (m,4H， --CH-CH-C旦廣)，3. 53(t， 2H ， -CH2 - OH) ，3. 55 (s, H, -O旦)，5.32(m, 2H， Qi=CI)。
3. 渙代二十二碳烯(5)的制備
在250 mL三頸燒瓶中，加入芥醇32.5g (0. 1摩爾)和40%氬溴酸120g (0. 6摩爾)，在攪拌下緩慢滴加濃硫酸10 mL，攪拌加熱回流6h,反應(yīng)結(jié)束后加水100mL,分出有機(jī)層，加入碳酸鈉至無(wú)二氧化碳?xì)怏w逸出為止。用乙酸乙酯(3x 50 mL)萃^L,用水(3x50 mL)洗滌，無(wú)水碌u酸鈉千燥。減壓回收乙酸乙酯得棕色油狀物，減壓蒸餾，收集(230-238) °C/0. 07MPa餾分得無(wú)色液體(5)。收率80. 2-83%。核磁共振氫語(yǔ)(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀):5 =0.83-0.86 (t, 3H, CH3-CH2), 2. 00-2. 01 (m，4H, -Cli2-CH=CH-qi2-) ， 3.39-3.42 (t, 2H， - C^Br) ， 5.34 (m， 2H， 。
4. (Z)-15-二十四碳烯酸(1)的制備
在250 mL三頸燒并瓦中，稱取金屬鈉3. 5 g (0. 15摩爾)，逐滴加入無(wú)水乙醇90 niL，調(diào)節(jié)滴加速度使乙醇保持沸騰，加完后繼續(xù)攪拌。再滴加乙酰乙酸乙酯26g (0. 2摩爾)，并在1 h內(nèi)逐滴滴加溴代二十二碳烯(5)39g(0.1摩爾)。加完后繼續(xù)回流6小時(shí)。減壓蒸去乙醇，加入水和鹽酸，分出有機(jī)層。用鹽酸酸化，分層。用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(3x25 mL)、 10°/。碳酸氫鈉溶液和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。得到白色固體，抽濾，千燥。
將上述產(chǎn)物與50%的NaOH溶液反應(yīng)6小時(shí)，加水后用鹽酸酸化，分層。用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取，合并萃取液，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓回收乙酸乙酯后，用丙酮重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。得到白色晶體(l)。產(chǎn)率為68% 。熔點(diǎn)為39.5-41.5°C。核磁共振氫譜(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 5 0(M義)5 = 0.85 (t， 3H, C旦3-CH》，1. 94-1. 98 (m， 4H, -Cg2-CH=CH-C旦廣)，2.1 (t， 2H， -C旦2C00H)， 5.32 (m， 2H， C旦^C旦)。產(chǎn)物經(jīng)衍生化為(Z)-15-二十四碳烯酸曱酯后通過(guò)GC-MS檢測(cè)，其順式比例大于99%。
權(quán)利要求
1.一種具有藥物活性的(Z)-15-二十四碳烯酸的合成方法，其特征在于目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-15-二十四碳烯酸的合成方法，其特征在于用芥酸為原料，通過(guò)五步反應(yīng)，經(jīng)關(guān)鍵中間體化合物6的堿性水解得到目標(biāo)化合物(Z) -15-二十四碳烯酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-15-二十四碳烯酸的合成方法，其特征在于反應(yīng)的產(chǎn)物主要是順式異構(gòu)體(Z)-15-二十四碳烯酸，其順式比例大于99%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z) -15-二十四碳烯酸的合成方法，其特征在于所用的溶劑為無(wú)水甲醇，無(wú)水乙醇和無(wú)水四氬呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有藥物活性的(Z)-15-二十四碳烯酸的合成方法。其特征在于(Z)-15-二十四碳烯酸按以下步驟制取用簡(jiǎn)單易得的原料芥酸出發(fā)，通過(guò)五步反應(yīng)，經(jīng)關(guān)鍵中間體化合物6的堿性水解得到目標(biāo)化合物(Z)-15-二十四碳烯酸。本發(fā)明的特點(diǎn)是反應(yīng)的產(chǎn)物主要是順式異構(gòu)體(Z)-15-二十四碳烯酸，其順式比例大于99％。本發(fā)明具有原料易得、合成工藝簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C57/00GK101492365SQ20091009415
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2009年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月4日
發(fā)明者嚴(yán)勝驕, 琳 劉, 夏咸松, 軍 林, 瑩 董 申請(qǐng)人:云南大學(xué)