專利名稱：一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)抗真菌藥物的方法，具體地說涉及一種 工業(yè)化生產(chǎn)抗真菌藥硝酸咪康唑的方法；屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
硝酸咪康唑在目前抗真菌藥物中的使用比較普遍，例如在國 內(nèi)耳熟能詳?shù)倪_克寧，皮康霜等藥物中，其主要成分就是硝酸咪 康唑。咪康唑的抗菌譜和抗菌力與克霉唑基本相同。對許多臨床 致病真菌如白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、球孢子菌、 擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌，以及酵母菌等，都有良好 的抗菌作用。此外，還對葡萄球菌、鏈球菌和炭疽桿菌等革蘭陽 性菌也有抑菌作用。臨床用于治療由真菌引起的各種癬病，如體 癬、股癬、足癬等，治療效果良好。
關(guān)于硝酸咪康唑的合成研究文獻很多，葉保輝等人在中國藥 業(yè)工業(yè)雜志，21(2)， 56， 1990中報道說以2, 4-二氯-a-氯代苯 乙酮和咪唑為原料，經(jīng)過還原，N烷基化和0烷基化制得硝酸咪 康唑，但該方法生產(chǎn)的硝酸咪康唑收率很低。李金梅在廣東化工， 第四期，1990中同樣報道也是將2，4-二氯-a -氯代苯乙酮還原， 然后再通過N烷基化和0烷基化制得硝酸咪康唑，只是還原選擇 的還原劑以及兩步烷基化的溶劑和催化劑不同，通過該方法制得 硝酸咪康唑收率仍然較低。
中國專利申請(公開號CN85107116A) —種用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)生 產(chǎn)硝酸咪康唑的工藝方法，它介紹了以2-氯-1-(2，4-二氯苯基) 乙醇為原料，避開還原這一步，經(jīng)N烷基化和0垸基化制得硝酸 咪康唑；該方法的合成工藝路線都是先將2，4-二氯-a -氯代苯乙酮還原成醇，然后再進行下一步的N烷基化和0烷基化反應(yīng)。該
工藝具有兩點不足首先，還原反應(yīng)這一步的副反應(yīng)較多，影響
反應(yīng)收率。這是因為在25-3CTC，以95%的乙醇為溶劑，用硼氫化 鉀還原4-芐氧基硝基-d -溴代苯乙酮，反應(yīng)主要得到4-芐氧基硝 基環(huán)氧乙烷，很難將羰基一步還原成羥基。因此，要想將2，4-二 氯-a -氯代苯乙酮還原成醇，其副反應(yīng)是限制該反應(yīng)產(chǎn)率的重要 因素之一。其次，2，4_二氯-a -氯代苯乙酮中的a -羰基氯本身具 有很高的化學(xué)反應(yīng)活性，如果先將羰基還原成醇，a-氯的化學(xué)活 性會大大的降低，不易與咪唑進行N-烷基化反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種工藝簡易、不需 要提取任何中間產(chǎn)物、產(chǎn)率和純度高的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的 方法。
本發(fā)明的目的是通過下列技術(shù)方案來實現(xiàn)的 一種工業(yè)化生 產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，該方法包括以下步驟
a、 N-烷基化反應(yīng)將咪唑、有機堿催化劑和有機溶劑放入容 器中，攪拌加熱溶解后，滴加2，4-二氯-a-氯代苯乙酮的有機溶 液，在溫度為40 100。C的條件下N-垸基化反應(yīng)0. 5 3小時，其 中咪唑與2，4-二氯-a -氯代苯乙酮的摩爾比為1 2:1;
b、 還原反應(yīng)用濃度為0.5% 2%的稀鹽酸洗滌步驟a中N-垸基化反應(yīng)后溶液，分層干燥后反應(yīng)液中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，再 加入硼氫化鉀和鋰鹽催化劑，在溫度為40 100'C的條件下還原 反應(yīng)1 10小時，其中所述的硼氫化鉀與2，4-二氯-ct-氯代苯乙 酮的摩爾比為0.5 1.2:1;
c、 O-烷基化反應(yīng)將步驟b中還原反應(yīng)后的溶液冷卻，加入 無機堿催化劑，滴加2，4-二氯氯芐，在溫度為30 12(TC的條件 下O-垸基化反應(yīng)1 8小時，待反應(yīng)結(jié)束后用水充分洗滌，分取
5有機溶劑層，過濾，調(diào)溶液PH值1 2，抽濾，濾餅先用有機溶劑 洗滌，然后水洗，最后用無水乙醇淋洗，干燥后用濃度為80% 100%乙醇重結(jié)晶，脫色烘干后得到硝酸咪康唑，其中2,4-二氯氯 芐與2，4-二氯-d -氯代苯乙酮的摩爾比為l 1.2:1。
本發(fā)明先將2，4-二氯-ci -氯代苯乙酮與咪唑在有機堿催化 劑作用下進行N-垸基化反應(yīng)，得到產(chǎn)物a -(l-咪唑基)-2，4-二氯 苯基乙酮，然后再和硼氫化鉀在相轉(zhuǎn)移催化劑和鋰鹽催化劑作用 下進行還原反應(yīng)得到a -(l-咪唑基)-2，4-二氯苯基乙醇的硼絡(luò) 合物，該硼絡(luò)合物可不提出，直接在體系中與2，4-二氯氯芐在無
機堿催化劑作用下進行o-焼基化反應(yīng)得到抗真菌藥硝酸咪康唑。
上述生產(chǎn)過程在反應(yīng)過程中不需要分離中間產(chǎn)物， 一鍋法合成硝 酸咪康唑，避免了還原反應(yīng)產(chǎn)生的副反應(yīng)影響，有效的利用了原 料的反應(yīng)活性，提高了產(chǎn)率。步驟a中采用的容器為三口燒瓶， 攪拌加熱至40 10(TC使原料完全溶解；步驟b中稀鹽酸的體積 是步驟aN-垸基化反應(yīng)后的反應(yīng)液3倍左右，用分液漏斗分去水 層，干燥后導(dǎo)入三口燒瓶中進行還原反應(yīng)；步驟c中還原反應(yīng)后 的溶液冷卻至20 3(TC，用活性炭脫色、用硝酸調(diào)溶液的PH值1 2時，有大量的白色固體析出，減壓烘干得到白色固體硝酸咪康 唑。
在上述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法中，步驟a中所述的 有機堿催化劑為三乙胺，因N-烷基化反應(yīng)屬SN2反應(yīng)，用三乙胺 作為N-烷基化反應(yīng)的催化劑有利于該反應(yīng)，同時催化產(chǎn)物三乙胺 鹽酸鹽容易過濾回收，不產(chǎn)生環(huán)境污染，作為優(yōu)選，所述的三乙胺 與2，4-二氯-a -氯代苯乙酮的摩爾比為l 1.5:1。
在上述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法中，步驟a中所述的 有機溶劑為苯、甲苯、石油醚、丙酮等非極性或中極性有機溶劑， 極性有機溶劑易將催化產(chǎn)物三乙胺鹽酸鹽溶入，后處理困難，同 時不利于SN2反應(yīng)，用石油醚和丙酮在該步反應(yīng)能進行，但在下
6一步還原就不易起家行，特別是丙酮，能被硼氫化鉀所還原，為 了使整個反應(yīng)不改變?nèi)軇?，首選的溶劑為苯或甲苯，作為優(yōu)選，
所述的有機溶劑與有機堿催化劑體積比為5 10:1。
在上述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法中，作為優(yōu)選，步驟 b中采用無水氯化鈣固體進行干燥。
在上述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法中，步驟b中所述的 相轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚類或季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，所述的冠醚類 或季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑與2，4-二氯-a -氯代苯乙酮的重量比 為0.3 2: 100。作為優(yōu)選，步驟b中所述的冠醚類相轉(zhuǎn)移催化 劑為PEG400、 PEG600、 PEG800、 PEG1000、中的一種，所述的季 銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑為三乙基芐基氯化銨、三甲基芐基氯化銨、 四丁基溴化銨中的一種。從成本來說冠醚類相轉(zhuǎn)移催化劑比季銨 鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑便宜。
在上述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法中，步驟b中所述的 鋰鹽催化劑為碳酸鋰、無水氯化鋰中的一種，鋰鹽催化劑在反應(yīng) 體系中與硼氫化鉀作用生成硼氫化鋰，硼氫化鋰的還原性能比硼 氫化鉀強，如果不加鋰鹽催化劑，硼氫化鉀的還原活性不足，很 難將還原進行到底。作為優(yōu)選，所述的鋰鹽催化劑與2，4-二氯-a -氯代苯乙酮的摩爾比為0. 3 1. 5:1。
在上述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法中，步驟c中所述的 無機堿催化劑為濃氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，濃度一般在 80-90%左右，氫氧化鈉或氫氧化鉀在體系中僅起分解硼絡(luò)合物作 用，反應(yīng)仍屬SN2反應(yīng)，氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液濃度太低不利 于反應(yīng)進行。作為優(yōu)選，所述的無機堿催化劑與2，4-二氯-ct-氯 代苯乙酮的摩爾比為0.5 2:1。
在上述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法中，作為優(yōu)選，步驟 c中濾餅洗滌時所述的有機溶劑為苯、甲苯中的一種。硝酸咪康 唑不易溶于上述有機溶劑中。本發(fā)明的工業(yè)化生產(chǎn)硝基咪康唑的化學(xué)反應(yīng)式如下:
綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點
1、 本發(fā)明的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法改進了硝酸咪康唑 的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝路線，避免了還原反應(yīng)產(chǎn)生的副反應(yīng)影響，有效 的利用了原料的反應(yīng)活性，提高了產(chǎn)率。
2、 本發(fā)明的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法工藝具有操作安 全、簡單、效率高等優(yōu)點，整個生產(chǎn)工藝過程不需要分離任何中 間產(chǎn)物， 一鍋法合成目標(biāo)產(chǎn)物硝酸咪康唑。
3、 本發(fā)明的方法生產(chǎn)硝酸咪康唑總收率可達68%以上，純度
大于99%，是一條十分適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝方法。
具體實施例方式
下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步具體的
說明；但是本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1
將8g咪唑，18mL三乙胺，150ml苯置于500mL三口燒瓶中，加熱至7CTC攪拌20min，待原料完全溶解后緩慢滴加2,4-二氯-a -氯代苯乙酮的苯溶液(含2，4-二氯-a -氯代苯乙酮22. 35g)， 在7(TC下反應(yīng)1. 5h。反應(yīng)結(jié)束通過濾布過濾，除去三乙胺鹽酸鹽， 將反應(yīng)液倒入裝有三倍于其體積的濃度為1%鹽酸水中充分洗滌， 充分除去三乙胺鹽酸鹽和未反應(yīng)的咪唑，用分液漏斗分去水層， 有機層加入無水氯化鈣干燥，干燥后的反應(yīng)液加入三口反應(yīng)瓶中， 加入相轉(zhuǎn)移催化劑PEG600 2. lg，硼氫化鉀3. 8g，碳酸鋰2. 3g。 在70。C下還原5h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至28°C，直接在該反應(yīng)液中 加入15gNaOH， 3ml水，然后滴加2， 4-二氯氯芐16. 3g，在6(TC下 攪拌反應(yīng)5h。待反應(yīng)結(jié)束后用水充分洗滌，分取苯層，通過濾布 過濾，用3g活性碳脫色，在濾液中滴加濃硝酸至溶液的PH值為 1-2，析出固體，抽濾，濾餅用苯洗后倒入水中，水洗后用無水乙 醇洗滌后抽干，加入95%乙醇(10: 1， W/W)和2g活性炭重結(jié)晶 一次，得到白色固體硝酸咪康唑，產(chǎn)率68.2%，經(jīng)檢測純度為 99. 3%。
實施例2
將8g咪唑，18mL三乙胺，150ml苯置于500mL三口燒瓶中， 加熱至4(TC攪拌20min，待原料完全溶解后緩慢滴加2, 4-二氯-a -氯代苯乙酮的苯溶液(含2， 4-二氯-a -氯代苯乙酮22. 35g)， 在40。C下反應(yīng)3.0h，將反應(yīng)液倒入裝有三倍于其體積的濃度為 1.5%鹽酸水中充分洗滌三次，用分液漏斗分去水層，有機層加入 無水氯化鈣干燥，干燥后的反應(yīng)液加入三口反應(yīng)瓶中，加入相轉(zhuǎn) 移催化劑PEG400 2. lg，硼氫化鉀3.8g，氯化鋰2. 0g。在4(TC下 還原10h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至28°C，直接在該反應(yīng)液中加入 15gNa0H, 4ml水，然后滴加2， 4-二氯氯芐16, 3g，在3(TC下攪拌 反應(yīng)8h。待反應(yīng)結(jié)束后用水充分洗滌，分取苯層，通過濾紙過濾， 在濾液中滴加硝酸至溶液的PH值為1-2，析出固體，抽濾，用苯
洗后倒入水中，水洗后用無水乙醇淋洗后抽干，再用苯洗滌，加入無水乙醇(io : i， w/w)和5g活性碳重結(jié)晶一次，用同樣方法 重結(jié)晶一次，過濾，減壓烘干，得到白色固體硝酸咪康唑，產(chǎn)率
65.5%，經(jīng)檢測純度為99. 7%。 實施例3
將8g咪唑，18mL三乙胺，150ml甲苯置于500mL三口燒瓶中， 加熱至6(TC攪拌30min，待原料完全溶解后緩慢滴加2， 4-二氯-a -氯代苯乙酮的苯溶液(含2，4-二氯-a -氯代苯乙酮22. 35g)， 在60。C下反應(yīng)2.0h。反應(yīng)結(jié)束通過濾紙過濾，將反應(yīng)液倒入裝有 三倍于其體積的濃度為1%鹽酸水中充分洗滌三次，用分液漏斗分 去水層，有機層加入無水氯化鈣干燥，干燥后的反應(yīng)液加入三口 反應(yīng)瓶中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑三乙苯芐基氯化銨2. lg，硼氫化鉀 3.8g，碳酸鋰2. 3g。在6(TC下還原6h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至28°C， 直接在該反應(yīng)液中加入10gK0H，然后滴加2,4-二氯氯芐16.3g， 在5(TC下攪拌反應(yīng)6h。待反應(yīng)結(jié)束后用水充分洗滌，分取甲苯層， 通過濾紙過濾，在濾液中滴加硝酸至溶液的PH值為1-2，析出固 體，抽濾，用甲苯洗后倒入水中，水洗后用無水乙醇淋洗后抽干， 再用苯洗滌，加入95%乙醇(10: 1， W/W)和5g活性碳重結(jié)晶一 次，用同樣方法重結(jié)晶一次，過濾，減壓烘干，得到白色固體硝 酸咪康唑，產(chǎn)率69. 5%，經(jīng)檢測純度為99. 10/0。
實施例4
將8g咪唑，18mL三乙胺，150ml苯置于500mL三口燒瓶中， 加熱至8(TC攪拌20min，待原料完全溶解后緩慢滴加2， 4-二氯-a -氯代苯乙酮的苯溶液(含2， 4-二氯-a -氯代苯乙酮22. 35g)， 在80。C下反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束通過濾布過濾，將反應(yīng)液倒入裝有三 倍于其體積的濃度為1%鹽酸水中充分洗滌，用分液漏斗分去水 層，加入無水氯化鈣干燥，干燥后的反應(yīng)液加入三口反應(yīng)瓶中， 加入相轉(zhuǎn)移催化劑PEG1000 2. 5g，硼氫化鉀3.8g，碳酸鋰2. 3g。在80。C下還原3h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至28°C，直接在該反應(yīng)液中 加入15gNaOH， 4ml水，然后滴加2， 4-二氯氯芐16. 3g，在80°C 下攪拌反應(yīng)3h。待反應(yīng)結(jié)束后用水充分洗滌，分取苯層，通過濾 布過濾，在濾液中滴加濃硝酸至溶液的PH值為1，析出固體，抽 濾，用苯洗后倒入水中，水洗后用無水乙醇淋洗后抽干，再用苯 洗滌，加入95%乙醇(10: 1， W/W)和5g活性碳重結(jié)晶二次，再 次抽干后減壓烘干，得到白色固體硝酸咪康唑，產(chǎn)率65.5%，經(jīng) 檢測純度為99. 5%。
實施例5
將10g咪唑，18mL三乙胺，150ml苯置于500mL三口燒瓶中， 加熱至7(TC攪拌20min，待原料完全溶解后緩慢滴加2， 4-二氯-a -氯代苯乙酮的苯溶液(含2， 4-二氯-a -氯代苯乙酮30. 55g)， 在7(TC下反應(yīng)1. 5h。反應(yīng)結(jié)束通過濾布過濾，將反應(yīng)液倒入裝有 三倍于其體積的濃度為1%鹽酸水中充分洗滌，用分液漏斗分去水 層，加入無水氯化鈣干燥，干燥后的反應(yīng)液加入三口反應(yīng)瓶中， 加入相轉(zhuǎn)移催化劑PEG800 2. lg，硼氫化鉀3.8g，氯化鋰2. 3g。 在7(TC下還原5h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至28°C，直接在該反應(yīng)液中 加入15gK0H， 2ml水，然后滴加2， 4-二氯氯芐16. 3g，在6(TC下 攪拌反應(yīng)6h。待反應(yīng)結(jié)束后用水充分洗滌，分取苯層，通過濾布 過濾，在濾液中滴加硝酸至溶液的PH值為1，析出固體，抽濾， 用苯洗后倒入水中，水洗后用無水乙醇淋洗后抽干，再用苯洗漆， 用95%乙醇(10: 1， W/W)和5g活性碳重結(jié)晶二次，再次抽干后 減壓烘干，得到白色固體硝酸咪康唑，產(chǎn)率67.5%,經(jīng)檢測純度 為99. 6%。
實施例6
將10g咪唑，18mL三乙胺，150ml甲苯置于500mL三口燒瓶 中，加熱至7(TC攪拌20min，待原料完全溶解后緩慢滴加2, 4-二
ii氯_ a -氯代苯乙酮的苯溶液(含2,4-二氯-a -氯代苯乙酮 22.35g)，在70。C下反應(yīng)1. 5h。反應(yīng)結(jié)束通過濾布過濾，將反應(yīng) 液倒入裝有三倍于其體積的濃度為1%鹽酸水中充分洗滌三次，用 分液漏斗分去水層，人機層加入三口反應(yīng)瓶中，加入相轉(zhuǎn)移催化 劑PEG600 2. lg，硼氫化鉀3.8g，碳酸鋰2. 3g。在70。C下還原 5h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至28°C，直接在該反應(yīng)液中加入15gNaOH， 然后滴加2，4-二氯氯芐20. Og，在6(TC下攪拌反應(yīng)6h。待反應(yīng)結(jié) 束后用水充分洗滌，分取苯層，通過濾布過濾，在濾液中滴加濃 硝酸至溶液的PH值為1-2，析出固體，抽濾，用苯洗后倒入水中， 水洗后用無水乙醇淋洗后抽干，再用苯洗滌，加入95%乙醇(10 : 1， W/W)和重5g活性碳結(jié)晶二次，再次抽干后減壓烘干，得到白 色固體硝酸咪康唑，產(chǎn)率68.5%，經(jīng)檢測純度為99. 0%。
本發(fā)明中所描述的具體實施例僅是對本發(fā)明精神作舉例說 明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對所描述的具體實施例 做各種各樣的修改或補充或采用類似的方式替代，但并不會偏離 本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。
盡管對本發(fā)明己作出了詳細(xì)的說明并引證了一些具體實施 例，但是對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說，只要不離開本發(fā)明的精神 和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
權(quán)利要求
1、一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，該方法包括以下步驟a、N-烷基化反應(yīng)將咪唑、有機堿催化劑和有機溶劑放入容器中，攪拌加熱溶解后，滴加2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的有機溶液，在溫度為40～100℃的條件下N-烷基化反應(yīng)0.5～3小時，其中咪唑與2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩爾比為1～2∶1；b、還原反應(yīng)用濃度為0.5％～2％的稀鹽酸洗滌步驟a中N-烷基化反應(yīng)后溶液，分層干燥后反應(yīng)液中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，再加入硼氫化鉀和鋰鹽催化劑，在溫度為40～100℃的條件下還原反應(yīng)1～10小時，其中所述的硼氫化鉀與2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩爾比為0.5～1.2∶1；c、O-烷基化反應(yīng)將步驟b中還原反應(yīng)后的溶液冷卻，加入無機堿催化劑，滴加2，4-二氯氯芐，在溫度為30～120℃的條件下O-烷基化反應(yīng)1～8小時，待反應(yīng)結(jié)束后用水充分洗滌，分取有機溶劑層，過濾，調(diào)溶液PH值1～2，抽濾，濾餅先用有機溶劑洗滌，然后水洗，最后用無水乙醇淋洗，干燥后用濃度為80％～100％乙醇重結(jié)晶，脫色烘干后得到硝酸咪康唑，其中2，4-二氯氯芐與2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩爾比為1～1.2∶1。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，其 特征在于步驟a中所述的有機堿催化劑為三乙胺，所述的三乙 胺與2，4-二氯-a -氯代苯乙酮的摩爾比為1 1. 5:1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法， 其特征在于步驟a中所述的有機溶劑為非極性或中極性有機溶 劑，所述的有機溶劑與有機堿催化劑體積比為5 10:1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，其 特征在于步驟b中采用無水氯化鈣固體進行干燥。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法， 其特征在于步驟b中所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚類或季銨鹽類 相轉(zhuǎn)移催化劑，所述的冠醚類或季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑與2， 4-二氯-ci-氯代苯乙酮的重量比為0.3 2: 100。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，其 特征在于步驟b中所述的冠醚類相轉(zhuǎn)移催化劑為PEG400、 PEG600、 PEG800、 PEG1000中的一種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，其 特征在于步驟b中所述的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑為三乙基芐基 氯化銨、三甲基芐基氯化銨、四丁基溴化銨中的一種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，其 特征在于步驟b中所述的鋰鹽催化劑為碳酸鋰、無水氯化鋰中 的一種，所述的鋰鹽催化劑與2，4-二氯-ci -氯代苯乙酮的摩爾比 為0. 3 1. 5:1。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，其特征在于步驟C中所述的無機堿催化劑為氫氧化鈉水溶液或氫 氧化鉀水溶液，所述的無機堿催化劑與2，4-二氯-a -氯代苯乙酮 的摩爾比為0. 5 2:1。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方 法，其特征在于步驟c中濾餅洗滌時所述的有機溶劑為苯、甲 苯中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。它解決了現(xiàn)有的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法中工藝復(fù)雜、產(chǎn)率及純度都較低等問題。本工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法包括以下步驟a.N-烷基化反應(yīng)；b.還原反應(yīng)；c.O-烷基化反應(yīng)。本工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法具有工藝簡易、不需要提取任何中間產(chǎn)物、產(chǎn)率和純度高等優(yōu)點。
文檔編號C07D233/64GK101486680SQ20091009617
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月18日
發(fā)明者斌 何, 潘富友, 顏秋梅 申請人:臺州學(xué)院