專利名稱：一種3-丁基-4-芐氧基苯胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗球蟲藥物甲氧芐喹酯的中間體的制備方法，具體涉及一種制備3-丁基-4-芐氧基苯胺的方法。
背景技術(shù)：
在詞養(yǎng)的家畜和家禽的過(guò)程中，家畜和家禽很容易受到球蟲感染而引發(fā)一系列疾病， 從而影響到養(yǎng)殖業(yè)的產(chǎn)量和質(zhì)量，近年來(lái)全球畜牧業(yè)對(duì)寄生蟲感染引起的疾病及其治療 的投入較以前大量提高，抗寄生蟲的獸藥也廣泛應(yīng)用于畜牧業(yè)，喹啉類抗球蟲藥是一種 重要的獸藥原料藥。由于在其分子結(jié)構(gòu)中主要有喹啉環(huán)，因此在換上接上不同的取代基， 就可能形成不同種類的抗球蟲原料藥。其中主要有丁羥喹啉(Byqyunilate丁喹啉)、乙 羥喹啉(Decoquinate地可喹酯、癸喹酯、癸氧喹酯)、甲氧芐喹酯(Methylbenzoquate 甲節(jié)喹啉、甲基苯喹酸酯、芐喹酸酯)三種。該類藥物在中國(guó)市場(chǎng)上現(xiàn)在主要依賴進(jìn)口， 國(guó)內(nèi)市場(chǎng)廣泛,其中又以甲氧芐喹酯的藥效最佳，并且不會(huì)產(chǎn)生抗藥性。
目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上，沒(méi)有廠家大規(guī)模生產(chǎn)喹啉類抗球蟲藥，需求主要來(lái)自進(jìn)口，因?yàn)?進(jìn)口價(jià)格極為昂貴，所以用量有限，但在畜牧業(yè)發(fā)達(dá)的國(guó)家，該類藥物的用量占抗球蟲 類藥物的70%以上，因此如果國(guó)內(nèi)有大規(guī)模供應(yīng)的廠家，勢(shì)必打開(kāi)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，并填補(bǔ)國(guó) 內(nèi)該類獸藥的空白。
目前大規(guī)模生產(chǎn)的該類抗球蟲藥的廠家國(guó)際上主要為美國(guó)禮萊公司，主要是以乙羥 喹啉(Decoquinate地可喹酯、癸喹酯、癸氧喹酯)為主。相比來(lái)說(shuō)，甲氧芐喹酯 (Methylbenzoquate甲芐喹啉、甲基苯喹酸酯、芐喹酸酯)的藥效更好，并且最大的特 點(diǎn)是沒(méi)有抗藥性，因此市場(chǎng)價(jià)格相較而言，最為昂貴。
在查閱了大量國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)和專利以后，我們提出了一條擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的合 成路線合成關(guān)鍵中間體3-丁基-4-芐氧基苯胺，對(duì)原來(lái)國(guó)外的制備該類化合物的傳統(tǒng)方法 進(jìn)行了改進(jìn)，意大利專利(公開(kāi)號(hào)1320189)披露了一種通過(guò)水合肼還原丁酰基的方法， 得到相應(yīng)的中間體，但是這種方法反應(yīng)條件要求高溫，達(dá)到19(TC,能耗非常大，條件苛刻，后處理比較復(fù)雜，收率和產(chǎn)品純度都不理想，因此不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的在于提供一種設(shè)備簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件避免高溫高壓、便于操作并無(wú)損環(huán) 境的抗球蟲藥物甲氧芐喹酯中間體3-丁基-4-芐氧基苯胺的制備方法。
為達(dá)上述目的，我們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，提出了一條全新的合成路線。 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下-
一種3_丁基-4-芐氧基苯胺的制備方法，以式(I)表示的3-丁基-4-芐氧基苯胺按 照如下步驟獲得
O OH O 0^"Y^
A. 3-芐氧基-4-丁?；趸降闹苽?br> 在反應(yīng)器中加入2-丁酰基-5-硝基苯酚(II) l份，DMF (N， N-二甲基甲酰胺)2-10 份(質(zhì)量比)，碳酸鈉0. 56-0. 66份(質(zhì)量比)或者碳酸鉀0. 72-0. 86份(質(zhì)量比)，升溫至 60-65。C攪拌反應(yīng)2小時(shí),然后在此溫度下滴加芐基氯0. 61-0. 67份(質(zhì)量比)，滴加完畢后 繼續(xù)保持60-7(TC攪拌反應(yīng)4小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫然后加入冰水，過(guò)濾收集固體， 干燥后,得到3-芐氧基-4-丁?；趸?m)。
B. 1-(2-節(jié)氧基-4-硝基苯基)-l-丁醇的制備
在反應(yīng)器中加入3-芐氧基-4-丁?；趸?m)1份，重量比濃度為95%的乙醇5-15
發(fā)明內(nèi)容份(質(zhì)量比)，室溫?cái)嚢杈鶆蚝?，分批加入硼氫化鈉0.1-0.15份(質(zhì)量比)或者硼氫化鉀 0. 14-0.22份(質(zhì)量比)，加入過(guò)程中控制反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)50'C，加畢后繼續(xù)室溫 攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)，然后倒入水中，過(guò)濾收集固體，干燥后得到1-(2-芐氧基-4-硝基苯 基)-l-丁醇(IV)。
C. 3-節(jié)氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯的制備
在反應(yīng)器中加入卜(2-節(jié)氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇(IV) l份，二氯甲垸10-15份 (質(zhì)量比)，攪拌均勻后用冰浴冷卻至5'C左右，然后在攪拌下滴加二氯亞砜0.47-0.59 份(質(zhì)量比)，滴加過(guò)程中控制反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)3(TC，滴加結(jié)束后撤去冰浴，自然 升溫至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，分出有機(jī)層，有機(jī)層依次用飽和碳 酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉 后，減壓濃縮除去溶劑二氯甲垸，得到3-芐氧基-4-(l-氯丁基)-硝基苯(V)。
D. 3-丁基-4-芐氧基苯胺的制備
向高壓氫化反應(yīng)器中加入3-芐氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯(V) l份，無(wú)水乙醇或 者無(wú)水甲醇10-20份(質(zhì)量比)，貴金屬含量為10%的鈀碳催化劑0. 05-0. 1份(質(zhì)量比)，攪 拌均勻后，密閉反應(yīng)器，升溫至50-55°C,然后通入氫氣，使反應(yīng)器內(nèi)壓力為2-3MPa， 保持此壓力下在55-65-C下攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，放空反應(yīng)器，使之壓力為 O.lMPa左右，打開(kāi)反應(yīng)器，過(guò)濾回收催化劑，濾液減壓濃縮除去溶劑后得到產(chǎn)物粗品， 經(jīng)過(guò)粗品重量5份的乙醇重結(jié)晶得到精品，即3-丁基-4-芐氧基苯胺(1)。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的 實(shí)施例1
A. 3-芐氧基-4-丁?；趸降闹苽?br> 在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的250ml三頸瓶中加入 2-丁?；?5-硝基苯酚(20.9g，0. lraol)， DMF(N， N-二甲基甲酰胺，200g)和碳酸鈉(12. 7g, 約0. 12mol),攪拌均勻后升溫至6(TC,然后緩慢滴加芐基氯(14.0g，約O.llmol)，滴加完 畢后保持反應(yīng)混合物溫度60-70'C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后加入冰水,析出固體,過(guò)濾收 集固體,干燥后，得到3-芐氧基-4-丁酰基硝基苯(27. 6g),收率92. 3%。
B. 1-(2-節(jié)氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇的制備在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中，加入3-芐氧基-4-丁 ?；趸?29.9，0. lmol)，重量比濃度為95^的乙醇(300g),攪拌均勻后分批加入硼氫 化鈉(3. 8g, 0. lmol),加入過(guò)程中控制反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)50°C ，加畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢?反應(yīng)6-8小時(shí)，然后倒入水中，過(guò)濾收集固體，干燥后得到1-(2-芐氧基-4-硝基苯基)-l-丁醇(25. 7g),收率85. 4%。
C. 3-節(jié)氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯的制備
在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中加入
1- (2-節(jié)氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇(30. lg, 0. lmol), 二氯甲烷(450g),攪拌均勻后用冰 浴冷卻至5。C左右，然后在攪拌下滴加二氯亞砜(16.7g,約1.4mol)，滴加過(guò)程中控制反 應(yīng)混合物溫度不超過(guò)3(TC，滴加結(jié)束后撤去冰浴，自然升溫至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束后，加入水,分出有機(jī)層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，減壓濃縮除去溶劑二氯甲烷，得到 3-節(jié)氧基-4- (l-氯丁基)-硝基苯(26. 4g)，收率82. 6%。
D. 3-丁基-4-芐氧基苯胺的制備
在高壓反應(yīng)釜中加入3-節(jié)氧基-4-a-氯丁基)-硝基苯(31. 9g，約0. lmol)、無(wú)水甲醇 (400g)和貴金屬含量為10%的鈀碳催化劑(2. 5g)，攪拌均勻后，密閉反應(yīng)器，升溫至55°C， 然后通入氫氣，使反應(yīng)器內(nèi)壓力為3MPa左右，保持此壓力下在55-65'C下攪拌反應(yīng)8小 時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，放空反應(yīng)器，使之壓力約為0.1MPa左右，打開(kāi)反應(yīng)器，過(guò)濾回收催化 劑，濾液減壓濃縮除去溶劑后得到產(chǎn)物粗品。
粗品用120ml乙醇重結(jié)晶得到精品3-丁基-4-芐氧基苯胺(22.3g)，收率 87. 5%. 'H-NMR(CDCl3) :SO. 87—0. 91(3H)， 1. 34—1. 62(4H), 2. 52—2. 67(2H)， 5. 07—5.14(2H)， 6. 17-6. 23 (2H), 6. 97-7. 51 (6H). MS (EI), m/z 256 (M+H)。
實(shí)施例2
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的3-芐氧基-4-丁酰基硝基苯的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的250ml三頸瓶中加入
2- 丁酰基-5-硝基苯酚(20.9g，0. lmol)， DMF(N， N-二甲基甲酰胺，42g)和碳酸鈉(11. 8g， 約0. llmol)，攪拌均勻后升溫至65°C，然后緩慢滴加芐基氯(12. 8g,約0. lmol),滴加完畢 后保持反應(yīng)混合物溫度60-7(TC繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后加入冰水，析出固體，過(guò)濾收集固體，干燥后，得到3-芐氧基-4-丁酰基硝基苯(25. 9g)，收率86. 6%。 實(shí)施例3
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的3-芐氧基-4-丁?；趸降闹苽浞椒ㄈ缦? 在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的250ml三頸瓶中加入 2-丁酰基-5-硝基苯酚(20.9g，0. lmol)， DMF(N， N-二甲基甲酰胺，150g)和碳酸鉀(17. 9g， 約0. 13mol)，攪拌均勻后升溫至60'C,然后緩慢滴加芐基氯(14.0g，約0. llmol)，滴加完 畢后保持反應(yīng)混合物溫度60-7(TC繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí),然后加入冰水,析出固體，過(guò)濾收 集固體,干燥后,得到3-芐氧基-4-丁?；趸?27. 4g)，收率91. 6%。 實(shí)施例4
其他步驟與實(shí)施例l相同，只是A步驟的3-芐氧基-4-丁?；趸降闹苽浞椒ㄈ缦?在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的250ml三頸瓶中加入 2-丁酰基-5-硝基苯酚(20.9g,0. lmol)， DMF(N， N-二甲基甲酰胺，120g)和碳酸鈉 (13. 7g, 0. 13mol)，攪拌均勻后升溫至65。C,然后緩慢滴加芐基氯(12. 8g，約O. lmol)，滴加 完畢后保持反應(yīng)混合物溫度60-7(TC繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí),然后加入冰水,析出固體，過(guò)濾 收集固體，干燥后，得到3-芐氧基-4-丁酰基硝基苯(26. 3g)，收率88. 0%。 實(shí)施例5
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的3-芐氧基-4-丁?；趸降闹苽浞椒ㄈ缦?在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的250ml三頸瓶中加入 2-丁?；?5-硝基苯酚(20.9g,0. lmol)， DMF(N， N-二甲基甲酰胺，120g)和碳酸鉀(15. lg, 約O. llmol),攪拌均勻后升溫至6(TC，然后緩慢滴加芐基氯(14. 0g， 0. llmol),滴加完畢后 保持反應(yīng)混合物溫度60-70'C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后加入冰水，析出固體,過(guò)濾收集固 體，干燥后，得到3-芐氧基-4-丁?；趸?27. 5g)，收率91. 9%。 實(shí)施例6
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1_(2-芐氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇的制備 方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中,加入3-芐氧基-4-丁 酰基硝基苯(29.9，0.1mo1)，重量比濃度為95X的乙醇(150g)，攪拌均勻后分批加入硼氫 化鈉(2. 99g,約0. 8mo1)，加入過(guò)程中控制反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)50°C ，加畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6-8小時(shí)，然后倒入水中，過(guò)濾收集固體，干燥后得到1-(2-芐氧基-4-硝基苯 基)-1-丁醇(24. 6g),收率81.79L 實(shí)施例7
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1_(2-芐氧基-4-硝基苯基)-l-丁醇的制備 方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中，加入3-芐氧基-4-丁 ?；趸?29.9,0.1mo1),重量比濃度為95%的乙醇(4458)，攪拌均勻后分批加入硼氫 化鈉(4.48g，約0. 12mol),加入過(guò)程中控制反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)50°C，加畢后繼續(xù)室 溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，然后倒入水中，過(guò)濾收集固體，干燥后得到1-(2-芐氧基-4-硝基苯 基)-1-丁醇(25. 3g),收率84. 1%。 實(shí)施例8
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1-(2-芐氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇的制備 方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中，加入3-芐氧基-4-丁 酰基硝基苯(29.9，0.1mo1),重量比濃度為95呢的乙醇(200g)，攪拌均勻后分批加入硼氫 化鉀(4. 19g,約0.8mo1),加入過(guò)程中控制反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)50'C，加畢后繼續(xù)室溫 攪拌反應(yīng)7小時(shí)，然后倒入水中，過(guò)濾收集固體，干燥后得到1-(2-芐氧基-4-硝基苯 基)-l-丁醇(24. lg)，收率80.1%。 實(shí)施例9
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1-(2-芐氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇的制備 方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中，加入3-芐氧基-4-丁 ?；趸?29.9，0. lmol)，重量比濃度為95%的乙醇(400§),攪拌均勻后分批加入硼氫 化鉀(6.57g，約0.12mol),加入過(guò)程中控制反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)50'C，加畢后繼續(xù)室 溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，然后倒入水中，過(guò)濾收集固體，干燥后得到1-(2-芐氧基-4-硝基苯 基)-l-丁醇(25. 0g),收率83. 0%。
實(shí)施例10
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的3-芐氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯的制備方法如下
在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中加入 1-(2-節(jié)氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇(30. lg, 0. lraol), 二氯甲烷(300g)，攪拌均勻后用冰 浴冷卻至5X:左右，然后在攪拌下滴加二氯亞砜(15.5g,約1.3mol)，滴加過(guò)程中控制反 應(yīng)混合物溫度不超過(guò)3(TC,滴加結(jié)束后撤去冰浴，自然升溫至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束后，加入水,分出有機(jī)層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，減壓濃縮除去溶劑二氯甲垸,得到 3-節(jié)氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯(26. Og)，收率81. 4%。 實(shí)施例11
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的3-芐氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯的制備方 法如下
在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中加入 1-(2-芐氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇(30. lg， 0. lmol)， 二氯甲烷(400g),攪拌均勻后用冰 浴冷卻至5'C左右，然后在攪拌下滴加二氯亞砜(14.2g，約1.2mol)，滴加過(guò)程中控制反 應(yīng)混合物溫度不超過(guò)30°C,滴加結(jié)束后撤去冰浴，自然升溫至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束后，加入水,分出有機(jī)層,有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，減壓濃縮除去溶劑二氯甲烷,得到 3-芐氧基-4- (1-氯丁基)-硝基苯(25. 5g)，收率79. 8%。 實(shí)施例12
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的3-芐氧基-4-(l-氯丁基)-硝基苯的制備方 法如下
在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中加入 1-(2-節(jié)氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇(30. lg,O. lmol)， 二氯甲烷(350g),攪拌均勻后用冰 浴冷卻至5'C左右，然后在攪拌下滴加二氯亞砜(17.7g,約1.5mol)，滴加過(guò)程中控制反 應(yīng)混合物溫度不超過(guò)30°C，滴加結(jié)束后撤去冰浴，自然升溫至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束后，加入水，分出有機(jī)層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，減壓濃縮除去溶劑二氯甲垸，得到 3-節(jié)氧基-4- (1-氯丁基)-硝基苯(26. 9g)，收率84. 2%。實(shí)施例13
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是D步驟的3-丁基-4-芐氧基苯胺的制備方法如下 在高壓反應(yīng)釜中加入3-節(jié)氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯(31. 9g,約0. lmol)、無(wú)水甲醇 (320g)和貴金屬含量為10%的鈀碳催化劑(1. 6g)，攪拌均勻后，密閉反應(yīng)器，升溫至55°C ， 然后通入氫氣，使反應(yīng)器內(nèi)壓力為2MPa左右，保持此壓力下在55-65'C下攪拌反應(yīng)7小 時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，放空反應(yīng)器，使之壓力約為0.1MPa左右，打開(kāi)反應(yīng)器，過(guò)濾回收催化 劑，濾液減壓濃縮除去溶劑后得到產(chǎn)物粗品，粗品用120ml乙醇重結(jié)晶得到精品3-丁基 -4-芐氧基苯胺(21. 8g)，收率85. 5%。 實(shí)施例14
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是D步驟的3-丁基-4-芐氧基苯胺的制備方法如下 在高壓反應(yīng)釜中加入3-芐氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯(31. 9g，約0. lmol)、無(wú)水甲醇 (475g)和貴金屬含量為10%的鈀碳催化劑(3. 19g)，攪拌均勻后，密閉反應(yīng)器，升溫至55 'C，然后通入氫氣，使反應(yīng)器內(nèi)壓力為3MPa左右，保持此壓力下在55-65'C下攪拌反應(yīng) 6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，放空反應(yīng)器，使之壓力約為O. lMPa左右，打開(kāi)反應(yīng)器，過(guò)濾回收 催化劑，濾液減壓濃縮除去溶劑后得到產(chǎn)物粗品,粗品用120ml乙醇重結(jié)晶得到精品3-丁基-4-芐氧基苯胺(22. 5g),收率88. 2%。
以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非用來(lái)限定本發(fā)明的范圍，凡依本發(fā)明所 做的均等變化與修飾，皆為本發(fā)明專利范圍所涵蓋。
權(quán)利要求
1.一種3-丁基-4-芐氧基苯胺的制備方法，其特征在于以式(I)表示的3-丁基-4-芐氧基苯胺按照如下步驟獲得A.3-芐氧基-4-丁?；趸降闹苽湓诜磻?yīng)器中加入2-丁?；?5-硝基苯酚(II)1份，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、質(zhì)量比2-10份，碳酸鈉、質(zhì)量比0.56-0.66份，或者碳酸鉀、質(zhì)量比0.72-0.86份，升溫至60-65℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后在此溫度下滴加芐基氯、質(zhì)量比0.61-0.67份，滴加完畢后繼續(xù)保持60-70℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫然后加入冰水，過(guò)濾收集固體，干燥后，得到3-芐氧基-4-丁酰基硝基苯(III)。B.1-(2-芐氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇的制備在反應(yīng)器中加入3-芐氧基-4-丁酰基硝基苯(III)1份，重量比濃度為95％的乙醇、質(zhì)量比5-15份，室溫?cái)嚢杈鶆蚝螅峙尤肱饸浠c、質(zhì)量比0.1-0.15份，或者硼氫化鉀、質(zhì)量比0.14-0.22份，加入過(guò)程中控制反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)50℃，加畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6-8小時(shí)，然后倒入水中，過(guò)濾收集固體，干燥后得到1-(2-芐氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇(IV)。C.3-芐氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯的制備在反應(yīng)器中加入1-(2-芐氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇(IV)1份，二氯甲烷、質(zhì)量比10-15份，攪拌均勻后用冰浴冷卻至5℃左右，然后在攪拌下滴加二氯亞砜、質(zhì)量比0.47-0.59份，滴加過(guò)程中控制反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)30℃，滴加結(jié)束后撤去冰浴，自然升溫至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，分出有機(jī)層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，減壓濃縮除去溶劑二氯甲烷，得到3-芐氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯(V)。D.3-丁基-4-芐氧基苯胺的制備向高壓氫化反應(yīng)器中加入3-芐氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯(V)1份，無(wú)水乙醇或者無(wú)水甲醇、質(zhì)量比10-20份，貴金屬含量為10％的鈀碳催化劑、質(zhì)量比0.05-0.1份，攪拌均勻后，密閉反應(yīng)器，升溫至50-55℃，然后通入氫氣，使反應(yīng)器內(nèi)壓力為2-3MPa，保持此壓力下在55-65℃下攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，放空反應(yīng)器，使之壓力為0.1MPa左右，打開(kāi)反應(yīng)器，過(guò)濾回收催化劑，濾液減壓濃縮除去溶劑后得到產(chǎn)物粗品，經(jīng)過(guò)粗品重量5份的乙醇重結(jié)晶得到精品，即3-丁基-4-芐氧基苯胺(I)。
全文摘要
一種3-丁基-4-芐氧基苯胺的制備方法，涉及一種廣譜抗球蟲藥物甲氧芐喹酯的關(guān)鍵中間體3-丁基-4-芐氧基苯胺的制備方法。該方法依次包括如下步驟采用2-丁酰基-5-硝基苯酚作為原料，依次與芐基氯進(jìn)行取代反應(yīng)、與硼氫化鈉或者硼氫化鉀進(jìn)行還原反應(yīng)、再與氯化亞砜進(jìn)行氯化反應(yīng)，最后再在催化劑存在條件下進(jìn)行氫化反應(yīng)制得3-丁基-4-芐氧基苯胺。本發(fā)明提出了一條全新的合成路線，各步反應(yīng)條件溫和、工藝簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，有效的避免了高溫高壓的苛刻的反應(yīng)條件。
文檔編號(hào)C07C217/00GK101550087SQ20091009639
公開(kāi)日2009年10月7日 申請(qǐng)日期2009年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日
發(fā)明者宋苗根 申請(qǐng)人:浙江金伯士藥業(yè)有限公司