專利名稱：2-氨基-5-氯-n,3-二甲基苯甲酰胺的制備法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺是用于制備殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺(又稱氯蟲酰胺)的關(guān)鍵中間體，氯蟲苯甲酰胺是有杜邦公司開發(fā)的新型殺蟲劑，2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的結(jié)構(gòu)式如下式I所示
NH2 O
CI
I
目前巳知的制備2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的方法有以下幾種
1、 專利WO2006062978,其采用3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯為原料，先通過催化加氫形成3-甲基-2氨基苯甲酸甲酯，再經(jīng)過氯代反應生成3-甲基-2氨基-5-氯苯甲酸甲酯，再通過與甲胺氣體在一縮二乙二醇及乙腈溶劑中反應，生成2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，三步反應總收率75.1%，該方法中使用甲胺氣體時需要干冰浴冷卻，不但不利于生產(chǎn)控制，而且提高了對生產(chǎn)設(shè)備的要求。
2、 以6-氯-8-甲基-2H-3,l-苯并惡嗪-2,4(lH)-二酮為原料于甲胺水溶液反應制備得到式I化合物即2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，但原料6-氯-8-甲基-2H-3,l-苯并惡嗉-2,4(1印-二酮難以得到。
3、 專利WO2008010897,其以2-乙氧基甲酰胺基-3甲基苯甲酸為原料，通過三步反應得到2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，三步總收率81.8%。反應過程中用到H202、 PBr3等試劑使得產(chǎn)物成本較高，且原料2-乙氧基甲酰胺基-3甲基苯甲酸較難直接購買。4、文獻Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(22), 4898-4906; 2005;從3-
甲基-2-硝基苯甲酰胺經(jīng)過催化加氫的方法制備3-甲基-2-氨基苯甲酰胺，且收率95%，但其需要高壓反應降低了可操作性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種成本低、收率高、可操作性強的2-氨基-5-氯-&3-二甲基苯甲酰胺的制備法。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備法，包括以下步驟
1)、 3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯與甲胺在低級醇中進行加熱反應，3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯與甲胺的摩爾比為l: 1 5，反應溫度是40 70。C，反應時間為2 10h;得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；
2)、將3-甲基-2-硝基苯甲酰胺與鐵粉和酸在水中進行加熱反應，3-甲基-2-硝基苯甲酰胺與鐵粉及酸的摩爾比為l: 2 5: 0.05~0.5，反應溫度是50 100'C，反應時間為2 10h;得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺；
3)、將3-甲基-2-氨基苯甲酰胺與磺酰氯在惰性有機溶劑中進行加熱反應，3-甲基-2-氨基苯甲酰胺與磺酰氯的摩爾比為l: 1 2,反應溫度是40 8(TC，反應時間為0.5 5h;得2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺。
作為本發(fā)明的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備法的改進步驟l)中的低級醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或乙二醇。步驟2)中的酸為無機酸或有機酸，例如為鹽酸、硫酸、甲酸或乙酸。步驟3)中的惰性有機溶劑為腈類、醚類、鹵代烴類、羧酰胺類、亞砜類、芳烴類或鹵代芳烴類；腈類可選用乙腈或丙腈，醚類可選用四氫呋喃、二惡垸或乙二醇二乙醚，鹵代烴類可選用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷或四氯化碳，羧酰胺類可選用N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯垸酮，亞砜類可選用二甲基亞砜，芳烴類可選用苯、甲苯或二甲苯，鹵代芳烴類可選用氯苯或二氯苯。
作為本發(fā)明的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備法的進一步改進步驟l)中先將甲胺溶解在低級醇中，然后再與3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯進行加熱反應。步驟l)的優(yōu)選反應溫度為60 65t:，步驟2)的優(yōu)選反應溫度為70 75t:，步驟3)的優(yōu)選反應溫度為55 60。C。步驟3)中3-甲基-2-氨基苯甲酰胺與磺酰氯的優(yōu)選摩爾比為1: 1.2 。
在本發(fā)明中，3-甲基_2硝基苯甲酸甲酯、3-甲基-2-硝基苯甲酰胺、3-甲基-2-氨基苯甲在本發(fā)明中，
對步驟1)的加熱反應完成后所生成的反應液，可用諸如萃取、濃縮的常規(guī)后處理方法處理反應液，或者較好的方式是將反應液直接濃縮至干；從而得到3-甲基-2-硝基苯甲酰胺(式m)的粗品。上述粗品可直接用于下述步驟2)的反應。也可以將此3-甲基-2-硝基苯甲酰胺粗品用濃度為50%~100%乙醇重結(jié)晶，得到高純度的3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；再將此高純度的3-甲基-2-硝基苯甲酰胺用于下述步驟2)的反應。
在步驟l)中，優(yōu)選在乙醇中進行反應。
對步驟2)的加熱反應完成后所生成的反應液，可用諸如萃取、洗滌、濃縮的常規(guī)后處理方法處理反應液，或者較好的方式是將反應液趁熱抽濾，濾液冷卻結(jié)晶；得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺(式IV)，用于下述步驟3)的反應。
在步驟2)中，優(yōu)選在鹽酸的水溶液中進行反應。
對步驟3)的加熱反應完成后所生成的反應液，可用諸如萃取、洗滌、濃縮的常規(guī)后處理方法處理反應液，或者較好的方式是將反應液調(diào)節(jié)至堿性、再水洗若干次、接著將有機相溶液減壓濃縮至干，得到粉末狀固體，再用濃度為50%~100%的乙醇重結(jié)晶，得2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(式I )。
在步驟3)中，優(yōu)選在乙腈中進行反應。
6本發(fā)明的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備法，以3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯為原料，通過簡單的三步反應就可制得2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺。本發(fā)明的制備法不需要采用高壓反應，增強了可操作性；不需要用到特殊試劑且原料可直接購買得到，大大降低了生產(chǎn)成本；與專利WO2006062978相比，本發(fā)明無須用到干冰浴冷卻，增強了生產(chǎn)的可控性，降低了設(shè)備成本，也無須用到一縮二乙二醇，降低了試劑成本，并且本發(fā)明的制備法三步總收率可達84%。
綜上所述，本發(fā)明的制備法具有收率高、可操作性強的優(yōu)點，更適用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
為了便于對本發(fā)明的進一步了解，下面提供實施例對其做了更詳細的說明。這些實施例僅供敘述而并非用來限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┰瓌t。術(shù)語^-NMR是指^核磁共振譜，EIMS是指電子離子化質(zhì)譜。
實施例l、 一種2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備方法，依次進行以下步驟:
i)、 3-甲基-2-硝基苯甲酰胺(式m)的制備
<formula>formula see original document page 7</formula>
在帶有溫度計及冷凝裝置的三口反應瓶中加入3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯101.8g(522mmo1)，再加入含甲胺27%~32%(質(zhì)量比)的甲醇溶液150g(含甲胺1.31mol 1.55mo1)，磁力攪拌下加熱至60土rC反應2h，停止反應后將反應液濃縮至干，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的粗產(chǎn)物，用95%乙醇重結(jié)晶，得針狀白色晶體96.56g， Y=95.3%。 EIMS:194;!H陽NMR(500 MHz， CDC13, Sppm): 7.403 7.363 (3H, m, -Ph), 6.410 (1H, s, N-司，2.917~2.907(3H, d, N-C樂)，2.359 (3H, s, Ph-C樂).
2)、 3-甲基-2-氨基苯甲酰胺(式IV)的制備m iv
在帶有冷凝及機械攪拌的三口反應瓶中加入上述3-甲基-2-硝基苯甲酰胺51.24g(264mmo1)，再加入由5g濃鹽酸稀釋至300mL的稀鹽酸，加熱至70'C，再在1.5h內(nèi)分批加入68.33g (1.22 mol)鐵粉，加畢后繼續(xù)保溫攪拌反應4h。反應畢，趁熱抽濾，濾液冷卻后得淺紅色針狀結(jié)晶，烘干得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺41.67g， Y=96.2%。 EIMS:164;iH陽NMR(500 MHz, CDC13， Sppm): 7.193~7.029 (2H, m, -Ph), 6.564~6.534 (1H, m, -Ph), 6.280(1H, s, N-用，5.548 (2H, s， N,, 2.925~2.915 (3H, d, N-CHj), 2.136 (3H， s， Ph-CHj).
3)、 2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺(式I )的制備
so2ci2
如
IV
在帶有冷凝及溫度計的三口反應瓶中加入上述3-甲基-2-氨基苯甲酰胺17.5g(107mmo1)及乙腈100mL，再冰浴滴加用乙腈50mL稀釋的磺酰氯17.0g (126mmo1)，保持滴加時間為2h左右，滴加完畢后，加熱到55士rC，繼續(xù)反應0.5h。反應畢，用質(zhì)量濃度10%NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至10~12，攪拌10分鐘后，分液，有機相再用水洗2次，濃縮得固體產(chǎn)物粗品，重結(jié)晶得19.4g淺紅色針狀結(jié)晶，即2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，Y=91.6% 。 E歸:跳'H-NMR(500 MHz, CDC13, Sppm): 7.169~7.164 (1H, d， -Ph),7.077~7.073 (1H, d,誦Ph), 6.210 (1H, s, N-用，5.513 (2H, s, N刑，2.947~2.938 (3H, d, N-C刷，2.127 (3H， s,Ph-C刷.
以上三步總收率為84.0%。
實施例2、 一種2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備方法，依次進行以下步驟:1)、 3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的制備
8在帶有溫度計及冷凝裝置的三口反應瓶中加入3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯lO.lg (52mmol)，再加入含甲胺27%~32%的甲醇溶液8g(含甲胺70~83mmol)，磁力攪拌下加熱 至55土rC反應4h,停止反應后將反應液濃縮至千，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的粗產(chǎn)物， 用95%乙醇重結(jié)晶，得針狀白色晶體(3-甲基-2-硝基苯甲酰胺)9.36g， Y=93.2%。 2)、 3-甲基-2-氨基苯甲酰胺的制備
在帶有冷凝及機械攪拌的三口反應瓶中加入上述3-甲基-2-硝基苯甲酰胺8.86g (46mmo1)，再加入由0.5g濃鹽酸稀釋至50mL的稀鹽酸，加熱至100'C，再在1.5h內(nèi)分批 加入6.64g (115mmo1)鐵粉，加畢后繼續(xù)保溫攪拌反應2h。反應畢，趁熱抽濾，濾液冷 卻后得淺紅色針狀結(jié)晶，抽濾并烘干得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺6.98g， Y=93.2%。 3 )、 2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備
在帶有冷凝及溫度計的三口反應瓶中加入上述3-甲基-2-氨基苯甲酰胺6.4g G9mmo1)及乙腈20mL，再冰浴滴加用乙腈5mL稀釋的磺酰氯6.1g (45mmo1)，保持滴 加時間為2h左右，滴加完畢后，加熱到45°C,繼續(xù)反應5h。反應畢，用質(zhì)量濃度10%NaOH 溶液調(diào)節(jié)pH至10 12，攪拌10分鐘后，分液，有機相再用水洗2次，濃縮得固體產(chǎn)物粗 品，重結(jié)晶得6.99g淺紅色針狀結(jié)晶即2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，Y=90.2%。
以上三步總收率為78.3%
實施例3、 一種2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備方法，依次進行以下步驟 1)、 3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的制備
在帶有溫度計及冷凝裝置的三口反應瓶中加入3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯10.0g (51mmo1)，再加入含甲胺27e/。 32。/。的甲醇溶液25g(含甲胺218 258mmo1)，磁力攪拌下加 熱至65士1'C反應8h，停止反應后將反應液濃縮至干，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的粗產(chǎn)物， 用95%乙醇重結(jié)晶，得針狀白色晶體(3-甲基-2-硝基苯甲酰胺)9.32g， Y=93.7%。
2) 、 3-甲基-2-氨基苯甲酰胺的制備 在帶有冷凝及機械攪拌的三口反應瓶中加入上述3-甲基-2-硝基苯甲酰胺9.12g
(47mmo1)，再加入由2g濃鹽酸稀釋至100mL的稀鹽酸，加熱至60°C，再在1.5h內(nèi)分批加 入12.38g (221mrno1)鐵粉，加畢后繼續(xù)保溫攪拌反應9h。反應畢，趁熱抽濾，濾液冷卻 后得淺紅色針狀結(jié)晶，烘干得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺7.20§， Y=93.4%。
3) 、 2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備
9在帶有冷凝及溫度計的三口反應瓶中加入上述3-甲基-2-氨基苯甲酰胺6.9g (42mmol)及甲苯20mL，再冰浴滴加用甲苯5mL稀釋的磺酰氯10.8g (80mmol)，保持 滴加時間為2h左右，滴加完畢后，加熱到75°C，繼續(xù)反應2h。反應畢，用質(zhì)量濃度10%NaOH 溶液調(diào)節(jié)pH至10~12，攪拌10分鐘后，分液，有機相再用水洗2次，濃縮得固體產(chǎn)物粗 品，重結(jié)晶得7.6g淺紅色針狀結(jié)晶即2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，Y=91.0%。 以上三步總收率為79.6% 最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例。顯然，本發(fā)明 不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直 接導出或聯(lián)想到的所有變形，均應認為是本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1、一種2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備法，其特征是包括以下步驟1)、3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯與甲胺在低級醇中進行加熱反應，3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯與甲胺的摩爾比為1∶1～5，反應溫度是40～70℃，反應時間為2～10h；得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；2)、將3-甲基-2-硝基苯甲酰胺與鐵粉和酸在水中進行加熱反應，3-甲基-2-硝基苯甲酰胺與鐵粉及酸的摩爾比為1∶2～5∶0.05～0.5，反應溫度是50～100℃，反應時間為2～10h；得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺；3)、將3-甲基-2-氨基苯甲酰胺與磺酰氯在惰性有機溶劑中進行加熱反應，3-甲基-2-氨基苯甲酰胺與磺酰氯的摩爾比為1∶1～2，反應溫度是40～80℃，反應時間為0.5～5h；得2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備法，其特征是所述步 驟l)中的低級醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或乙二醇。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備法，其特征是所述 步驟2)中的酸為無機酸或有機酸。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備法，其特征是所述 步驟2)中的無機酸為鹽酸或硫酸，有機酸為甲酸或乙酸。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 4中任意一種2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備法，其特征是 所述步驟3)中的惰性有機溶劑為腈類、醚類、鹵代烴類、羧酰胺類、亞砜類、芳烴類或鹵代 芳烴類。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備法，其特征是所述 腈類為乙腈或丙腈，醚類為四氫呋喃、二惡烷或乙二醇二乙醚，鹵代烴類為二氯甲垸、氯仿、 1,2-二氯乙烷、l，U-三氯乙烷或四氯化碳，羧酰胺類為N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯垸酮， 亞砜類為二甲基亞砜，芳烴類為苯、甲苯或二甲苯，鹵代芳烴類為氯苯或二氯苯。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備法，其特征是所述 步驟l)中先將甲胺溶解在低級醇中，然后再與3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯進行加熱反應。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備法，其特征是所述 步驟1 )的反應溫度為60~65°C，步驟2)的反應溫度為70~75°C,步驟3)的反應溫度為55~60°C。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制備法，其特征是所述 步驟3)中3-甲基-2-氨基苯甲酰胺與磺酰氯的摩爾比為1: 1.2 。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備法，包括以下步驟1)3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯與甲胺在低級醇中進行加熱反應，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；2)將3-甲基-2-硝基苯甲酰胺與鐵粉和酸在水中進行加熱反應，得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺；3)將3-甲基-2-氨基苯甲酰胺與磺酰氯在惰性有機溶劑中進行加熱反應，得2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。采用本發(fā)明的方法制備2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺具有成本低、收率高、可操作性強的特點。
文檔編號C07C237/00GK101492387SQ200910096460
公開日2009年7月29日 申請日期2009年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月9日
發(fā)明者徐旭輝, 朱國念, 程敬麗, 趙金浩 申請人:浙江大學