專利名稱：d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及精細(xì)化工領(lǐng)域，具體涉及d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法。
背景技術(shù)：
d-a生育酚琥珀酸酯是d-a生育酚的的衍生產(chǎn)品之一，其延續(xù)了 d-a生 育酚的生物活性，而且在原有基礎(chǔ)上，由于琥珀酸基團(tuán)的作用，使得其具 有了抗癌的功效，是一種很有前景的有效的輔助抗癌藥物。此外，它是良 好的催乳劑激素和生長激素的分泌促進(jìn)劑。除了作為一種天然維生素E產(chǎn) 品外，d-a生育酚琥珀酸酯還可以作為合成水溶性維生素E的中間體。目前 歐美國家對(duì)d-a生育酚琥珀酸酯的要求十分苛刻，現(xiàn)在同行業(yè)生產(chǎn)和提純過 的d-a生育酚琥珀酸酯產(chǎn)品通過HPLC (高效液相色譜)檢測d-a生育酚琥 珀酸酯的含量一般在70% (生產(chǎn))和78%~84% (提純后)，且產(chǎn)品所的多 環(huán)芳香烴和苯并芘的含量較高，不符合歐美國家的要求，而通過本方法得 到的產(chǎn)品含量達(dá)到99.5%以上，并且多環(huán)芳香烴含量小于25ppb (lppb為十 億分之一)，苯并芘小于0.5ppb，符合歐美國家的質(zhì)量要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種所得產(chǎn)品含量很高以樹脂柱層析為主要方法 的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目'的，本發(fā)明采用的工藝方法為
以樹脂柱層析為主要方法，采用大孔吸附樹脂為固定相，d-a生育酚琥 珀酸酯粗產(chǎn)品為溶質(zhì)，惰性有機(jī)溶劑為溶劑，以一定的上樣量、上樣濃度 混合，控制上樣的流量、2(TC 5(TC的柱溫上樣，之后用洗脫劑進(jìn)行洗脫并 收集，最后將收集的洗脫液經(jīng)旋蒸蒸干即可。
其具體步驟如下
(1) 準(zhǔn)備準(zhǔn)備好層析柱；
(2) 裝柱取一定量的大孔吸附樹脂，以惰性有機(jī)溶劑洗滌樹脂并裝柱 作為固定相；
(3) 混合以一定的上樣量取d-a生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品，與惰性有機(jī)溶
劑混合達(dá)到一定的上樣濃度；
(4) 上樣控制上樣時(shí)的流量，以2(TC 5(TC的柱溫將混合溶液沿管壁加
入固定相表面；(5) 洗脫上柱完畢后加入洗脫劑洗脫樹脂上的d-0C生育酚琥珀酸酯；
(6) 收集收集洗脫液，旋蒸蒸干即得到產(chǎn)品。
上述步驟(2)、 (3)所述的惰性有機(jī)溶劑是指正己烷、氯仿、無水甲醇、乙醇、 異丙醇中的任一種或任意種以任意比例混合。
較佳的惰性有機(jī)溶劑是指無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。
上述中的樹脂是D-101型大孔吸附樹脂、AB-8型大孔吸附樹脂、DA-201 型大孔吸附樹脂、X-5型大孔吸附樹脂、DM130大孔吸附樹脂、DM-301型大孔 吸附樹脂中任一種。
上述步驟(3)所述的上樣量為每lOOraL樹脂加入lg^6gd-a生育酚琥珀酸酯粗 產(chǎn)品(含量為70%左右)，上樣濃度為0.1 g/mL~0.35g/mL。
上述步驟(4)所述的流量為每分鐘加入量為樹脂體積的1%~5%。 上述的洗脫劑為正己垸、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或任 意種以任意比例混合。
較佳的洗脫劑是指無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。 本發(fā)明的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，所得產(chǎn)品含量高，其處理后 的d-ot生育酚琥珀酸酯收得率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，通過HPLC (高效液相色譜)檢 測d-a生育酚琥珀酸酯的含量達(dá)到99.5%以上,多環(huán)芳香烴含量小于25ppb( lppb 為十億分之一)，苯并芘小于0.5ppb，產(chǎn)品質(zhì)量能達(dá)到歐美發(fā)達(dá)國家制定的標(biāo)準(zhǔn)， 且工藝簡單，成本低，對(duì)環(huán)境無污染。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，下述各實(shí)施例僅用于說明本發(fā) 明，但對(duì)本發(fā)明沒有限制。
實(shí)施例一
準(zhǔn)備好層析柱，把X-5型大孔吸附樹脂作為固定相，先用無水甲醇洗滌， 再填充層析柱至床層體積為100mL。以3g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn) 品(含量為70%左右，下同)與無水甲醇混合成0.25g/mL上樣濃度的溶液，控制 2mL/min的流量、3(TC的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用無水 甲醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測產(chǎn)品含量為99.8%，多環(huán) 芳香烴含量為18ppb，苯并芘小于0.5ppb。
實(shí)施例二
準(zhǔn)備好層析柱，把D-lOl型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇洗滌，再 填充層析柱至床層體積為200mL。以8g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品 與乙醇混合成0.15g/mL上樣濃度的溶液，控制6mL/min的流量、4(TC的柱溫將
混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用異丙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液， 旋蒸蒸干。經(jīng)檢測產(chǎn)品含量為99.6%，多環(huán)芳香烴含量為20ppb，苯并芘小于 0.5ppb。實(shí)施例三
準(zhǔn)備好層析柱，把D-101型大孔吸附樹脂作為固定相，先用無水甲醇洗滌， 再填充層析柱至床層體積為200mL。以6g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn) 品與無水甲醇混合成0.1g/mL上樣濃度的溶液，控制4mL/min的流量、45。C的 柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用乙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗 脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測產(chǎn)品含量為99.7%,多環(huán)芳香烴含量為16ppb，苯并芘 小于0.5ppb。
實(shí)施例四
準(zhǔn)備好層析柱，把AB-8型大孔吸附樹脂作為固定相，先用異丙醇洗滌，再 填充層析柱至床層體積為100mL。以4g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品 與異丙醇混合成0.2g/mL上樣濃度的溶液，控制5mL/min的流量、2(TC的柱溫 將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用無水甲醇作為洗脫劑洗脫，收集洗 脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測產(chǎn)品含量為99.6%,多環(huán)芳香烴含量為19ppb，苯并芘 小于0.5ppb。
實(shí)施例五
準(zhǔn)備好層析柱，把DA-201型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇洗滌，再 填充層析柱至床層體積為300mL。以10g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn) 品與乙醇混合成0.14g/mL上樣濃度的溶液，控制12mL/min的流量、3rC的柱 溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用異丙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗 脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測產(chǎn)品含量為99.7%，多環(huán)芳香烴含量為21ppb，苯并芘 小干0.5ppb。
實(shí)施例六
準(zhǔn)備好層析柱，把DM130型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇、無水甲 醇(l: l體積比)洗滌，再填充層析柱至床層體積為200mL。以9g的上樣量將 d-a生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與乙醇、無水甲醇(體積比h 1體積比)混合成 0.23g/mL上樣濃度的溶液，控制7mL/min的流量、36'C的柱溫將混合溶液加入 固定相表面。上柱完畢后用異丙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。 經(jīng)檢測產(chǎn)品含量為99.7%,多環(huán)芳香烴含量為19ppb，苯并芘小于0.5ppb。
實(shí)施例七
準(zhǔn)備好層析柱，把DM-301型大孔吸附樹脂作為固定相，先用異丙醇、無 水甲醇(l: l體積比)洗滌，再填充層析柱至床層體積為150mL。以7g的上樣
量將d-cc生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與異丙醇、無水甲醇(體積比1: 1)混合成 0.18g/mL上樣濃度的溶液，控制4.5mL/min的流量、34'C的柱溫將混合溶液加 入固定相表面。上柱完畢后用乙醇、無水甲醇(體積比l: 1)作為洗脫劑洗脫， 收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測產(chǎn)品含量為99.8%，多環(huán)芳香烴含量為18ppb， 苯并芘小于0.5ppb。實(shí)施例八
準(zhǔn)備好層析柱，把DM130型大孔吸附樹脂作為固定相，先用正己烷、氯仿、
無水甲醇、乙醇、異丙醇(體積比l: 1: 1: 1: 1)洗漆，再填充層析柱至床層
體積為200mL。以llg的上樣量將d-ct生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與正己烷、氯仿、
無水甲醇、乙醇、異丙醇(體積比l: 1: 1: 1: 1)混合成0.27g/mL上樣濃度
的溶液，控制9mL/min的流量、47"C的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱
完畢后用氯仿、無水甲醇、乙醇(體積比l: 1: 1)作為洗脫劑洗脫，收集洗脫
液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測產(chǎn)品含量為99.6%，多環(huán)芳香烴含量為21ppb，苯并芘小 于0.5ppb。 實(shí)施例九
準(zhǔn)備好層析柱，把D-101型大孔吸附樹脂作為固定相，先用無水甲醇洗滌， 再填充層析柱至床層體積為100mL。以4g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn) 品與無水甲醇混合成0.2g/mL上樣濃度的溶液，以3mL/min的流量、控制28。C 的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用無水甲醇、乙醇(體積比l: 1)作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測產(chǎn)品含量為99.7%，多環(huán) 芳香烴含量為18ppb，苯并芘小于0,5ppb。
實(shí)施例十
準(zhǔn)備好層析柱，把AB-8型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇、異丙醇(體 積比1: 1)洗滌，再填充層析柱至床層體積為200mL。以llg的上樣量將d-a 生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與乙醇、異丙醇(體積比l: 1)混合成0.17g/mL上樣濃 度的溶液，控制6mL/min的流量、29-C的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上 柱完畢后用乙醇、無水甲醇(體積比1: 1)作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋 蒸蒸干。經(jīng)檢測產(chǎn)品含量為99.6 %，多環(huán)芳香烴含量為21ppb，苯并芘小于 0.5ppb。
另外需要說明的是上述實(shí)施例中的惰性有機(jī)溶劑、樹脂類型、流量、上樣 量、上樣濃度、柱溫、洗脫劑還可以有多種組合的匹配。
權(quán)利要求
1. 一種d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征在于包括下列步驟(1)準(zhǔn)備準(zhǔn)備好層析柱；(2)裝柱取一定量的大孔吸附樹脂，以惰性有機(jī)溶劑洗滌樹脂并裝柱作為固定相；(3)混合以一定的上樣量取d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品，與惰性有機(jī)溶劑混合達(dá)到一定的上樣濃度；(4)上樣控制上樣時(shí)的流量，以20℃～50℃的柱溫將混合溶液沿管壁加入固定相表面；(5)洗脫加入洗脫劑洗脫樹脂上的d-α生育酚琥珀酸酯；(6)收集收集洗脫液，旋蒸蒸干。
2. 如權(quán)利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是步驟(2)、 (3)所述的惰性有機(jī)溶劑為正己垸、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或任意種以任意比例混合。
3. 如權(quán)利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是步驟(2)、 (3)所述的惰性有機(jī)溶劑為無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。
4. 如權(quán)利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是所述的樹脂為D"Ol型大孔吸附樹脂、AB-8型大孔吸附樹脂、DA-201型大孔吸附樹脂、X-5型大孔吸附樹脂、DM130大孔吸附樹脂、DM-301型大孔吸附樹脂中的任一種。
5. 如權(quán)利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是步驟(3)所述的上樣量為每100mL樹脂加入lg~6gd-a生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品。
6. 如權(quán)利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是步驟(3)所述的上樣濃度為0.1 g/mL~0.35g/mL。
7. 如權(quán)利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是步驟(4)所述的流量為每分鐘加入量為樹脂體積的1%~5%。
8. 如權(quán)利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是所述的洗脫劑為正己烷、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或任意種以任意比例混合。
9. 如權(quán)利要求1所述的d-cc生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是所述的洗脫劑是指無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法。它以樹脂柱層析為主要方法，采用大孔吸附樹脂為固定相，d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品為溶質(zhì)，惰性有機(jī)溶劑為溶劑，以一定的上樣量、上樣濃度混合，控制上樣的流量、20℃～50℃的柱溫上樣，之后用洗脫劑進(jìn)行洗脫并收集，最后將收集的洗脫液經(jīng)旋蒸蒸干即可。該方法處理過的d-α生育酚琥珀酸酯產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到歐美發(fā)達(dá)國家制定的標(biāo)準(zhǔn)，且工藝簡單，成本低，對(duì)環(huán)境無污染，是一種較為理想的處理方法。
文檔編號(hào)C07D311/72GK101519396SQ20091009646
公開日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2009年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月9日
發(fā)明者陸定賢, 黃茂清 申請(qǐng)人:浙江華源制藥科技開發(fā)有限公司