專(zhuān)利名稱(chēng)：2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚類(lèi)生物堿的制備方法，尤其涉及一種2位含有酯基的3-芳
基取代n引哚的制備方法。
背景技術(shù)：
吲哚衍生物廣泛存在于自然界，其中很多都有較強(qiáng)的生理活性，比如色氨 酸。目前臨床藥物中也有一大批含有吲哚結(jié)構(gòu)片斷的吲哚生物堿藥物分子，如 吲哚美幸、吲哚洛爾、吲哚布芬、血清素等等。由于吲哚衍生物在藥物研發(fā)中 的重要性，它的制備方法一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一，吸引了許多的化學(xué)科 技工作者對(duì)其制備方法進(jìn)行廣泛的研究，報(bào)道了大量的制備方法。
吲哚衍生物母核環(huán)合成方法中尤以費(fèi)歇爾合成法最普遍，它是用酮或醛的
芳香腙在酸性條件作用，發(fā)生重排反應(yīng)而制成；反應(yīng)式為
■3
+ R3 -X"H" U —
NHNH2 o \^、N,
H
在這一反應(yīng)中，所用的酮必須有一個(gè)一級(jí)碳原子與羰基相連，才能得到吲哚。
Hemetsberger—Knittel吲哚合成法，也受到廣泛關(guān)注，該方法利用芳香醛和 重氮乙酸烷基酯在堿作用下的縮合產(chǎn)物在加熱條件下環(huán)化可以生成相應(yīng)的吲哚 -2-甲酸烷基酯，反應(yīng)式為
CHO N3CH2C02R
X
該法起始原料廣泛、便宜，全產(chǎn)率高。盡管文獻(xiàn)報(bào)道的吲哚環(huán)合成方法眾
多，但是用溫和的反應(yīng)條件選擇性的制備2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的方法
很少報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種溫和的反應(yīng)條件，高產(chǎn)率制備2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的方法。
本發(fā)明的2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的制備方法，其步驟是把2-疊
3頁(yè)
氮-3-芳基丙烯酸酯和鄰-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯按摩爾當(dāng)量比例1: 1.2 1.8 溶解在有機(jī)溶劑中，在30分鐘內(nèi)將上述溶液滴加到含有氟化銫和三苯基膦的有 機(jī)溶劑中，三苯基膦和2-疊氮-3-芳基丙烯酸酯的摩爾當(dāng)量比例為1: 1，氟化銫 和鄰-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯的摩爾當(dāng)量比例為1: 1，滴加溫度為40 80 °C，滴完后繼續(xù)保溫反應(yīng)3 8小時(shí)，反應(yīng)完畢，冷卻過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃 縮液通過(guò)柱層析純化，得2位含有酯基的3-芳基取代吲哚；
反應(yīng)式為<formula>formula see original document page 4</formula>其中Ri二H、垸基、鹵素、硝基、甲氧基或乙氧基，其中垸基為CnH2n+1， n
=1 4; 112=甲基或乙基。
上述的反應(yīng)有機(jī)溶劑為甲苯和乙腈的混合溶劑，甲苯和乙腈的體積比為
0.5 2: 1。
本發(fā)明從芳香醛和重氮乙酸烷基酯的縮合產(chǎn)物2-疊氮-3-芳基丙烯酸酯出 發(fā)，與苯炔前體鄰-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯在三苯基膦和氟化銫作用下在干 燥的空氣氛圍中就可以進(jìn)行反應(yīng)， 一步環(huán)合選擇性制備得到了2位含有酯基的3-芳基取代吲哚，副產(chǎn)三苯基氧化膦。
本發(fā)明與己有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
1) 反應(yīng)條件溫和；
2) 反應(yīng)通用性強(qiáng)；
3) 反應(yīng)產(chǎn)率高；
4) 投料和后處理都非常簡(jiǎn)單。 具體實(shí)施方法
以下實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容 實(shí)施例1
把2-疊氮-3-苯基丙烯酸乙酯U0毫摩爾)和鄰-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯 (15毫摩爾)溶解在10毫升甲苯和乙腈(體積比l: 1)的混合溶劑中，在30 分鐘內(nèi)將上述溶液滴加到含有氟化銫(15毫摩爾)和三苯基膦(IO毫摩爾)的 IO毫升甲苯和乙腈(體積比l: 1)的混合溶劑中，滴加溫度為5(TC,始終保持 反應(yīng)釜處于干燥的空氣氛圍中，滴完后繼續(xù)5(TC保溫反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完畢，冷卻過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮液通過(guò)柱層析純化可以85%產(chǎn)率獲得白色的2-甲酸乙酯基-3-苯基吲哚；產(chǎn)物物性數(shù)據(jù)為m.p. 132-133 °C; IR (KBr): 3320, 1677， 1450， 1384， 1145, 1019， 745 cm-1; 'H NMR (500 MHz, CDC13): S 9.09 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.57-7.55 (m, 2 H), 7.46-7.43 (m, 3 H), 7.39-7.34 (m， 2 H), 7.16-7.13 (m, 1 H), 4.29 (q， J = 7.1 Hz, 2 H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz， 3 H) ppm; "CNMR(125 MHz, CDC13): S 162,3, 136.0, 133.8, 130.9， 128.2, 128.0, 127.5, 126.0, 124.5, 123.0， 122.0, 121.1， 111.9, 61,1， 14.3 ppm; MS (ESI): m/z ([M+Na]+) 288; HRMS: m/z calcd for (C17H15N02+Na): 288.0995; found:288.0990.。 實(shí)施例2
把2-疊氮-3- (4，-甲基苯)基丙烯酸乙酯(10毫摩爾)和鄰-三甲硅基苯酚 三氟甲磺酸酯(12毫摩爾)溶解在10毫升甲苯和乙腈(體積比1: 1)的混合
溶劑中，在30分鐘內(nèi)將上述溶液滴加到含有氟化銫(12毫摩爾)和三苯基膦(10 毫摩爾)的10毫升甲苯和乙腈(體積比1: 1)的混合溶劑中，滴加溫度為60
°C，始終保持反應(yīng)釜處于干燥的空氣氛圍中，滴完后繼續(xù)6(TC保溫反應(yīng)8小 時(shí)，反應(yīng)完畢，冷卻過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮液通過(guò)柱層析純化可以80%產(chǎn)
率獲得黃色的2-甲酸乙酯基-3- (4，-甲基苯)基吲哚；產(chǎn)物物性數(shù)據(jù)為m.p. 142-143 0C; IR (KBr): 3321, 1677, 1440, 1384， 1141， 1016, 743 cm—1; NMR (500 MHz, CDC13): S 9.09 (s， 1 H), 7.65-7,63 (m， 1 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)， 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 7.26-7.23 (m， 2 H), 7.15-7.11 (m, 1 H)， 4.30 (q， J = 7.1 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H)， 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm; 13C NMR (125函z， CDC13): 5 162.3, 137.1, 136.0, 130.8, 130,7， 128.8, 128.2, 126.0, 124.6, 122.9, 122.1, 121.0， 111.9, 61.1, 21.6， 14.4 ppm; MS (ESI): m/z ([M+Na]+) 302; HRMS: m/z calcd for (C18H17N02+Na): 302.1151; found: 302.1147.。
實(shí)施例3
把2-疊氮-3- (4，-氯苯)基丙烯酸乙酯(10毫摩爾)和鄰-三甲硅基苯酚三 氟甲磺酸酯(18毫摩爾)溶解在10毫升甲苯和乙腈(體積比1: 2)的混合溶 劑中，在30分鐘內(nèi)將上述溶液滴加到含有氟化銫(18毫摩爾)和三苯基膦(10 毫摩爾)的IO亳升甲苯和乙腈(體積比1: 2)的混合溶劑中，滴加溫度為80 °C，始終保持反應(yīng)釜處于干燥的空氣氛圍中，滴完后繼續(xù)8(TC保溫反應(yīng)4小 時(shí)，反應(yīng)完畢，冷卻過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮液通過(guò)柱層析純化可以82%產(chǎn)
率獲得淺黃色的2-甲酸乙酯基-3- (4，-氯苯)基吲哚；產(chǎn)物物性數(shù)據(jù)為,143-144 0C; IR (KBr): 3320， 1676， 1439， 1382, 1141, 1017, 744 cm-'; 'H NMR (500 MHz, CDC13): S 9.14 (s, 1 H)， 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50-7.48 (m， 2 H), 7.45-7.41 (m, 3 H), 7.38-7.36 (m， 1 H)， 7.17-7.14 (ra， 1 H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz， 2 H)， 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5 162.1， 135.9， 133.4, 132.2， 128.2， 128.0， 126.2, 123.1， 121.7， 121.3， 112.1,61.3， 14.4 ppm; MS (ESI): m/z ([M+Na]+) 322; HRMS: m/z calcd for(C17H14C1N02+Na): 322.0605; found: 322.0604.。 實(shí)施例4
把2-疊氮-3- (4，-甲氧基苯)基丙烯酸乙酯(10毫摩爾)和鄰-三甲硅基苯 酚三氟甲磺酸酯(15毫摩爾)溶解在10毫升甲苯和乙腈(體積比2: 1)的混
合溶劑中，在30分鐘內(nèi)將上述溶液滴加到含有氟化銫(15毫摩爾)和三苯基膦
(IO毫摩爾)的IO毫升甲苯和乙腈(體積比2: 1)的混合溶劑中，滴加溫度
為4(TC，始終保持反應(yīng)釜處于干燥的空氣氛圍中，滴完后繼續(xù)40'C保溫反應(yīng)8 小時(shí)，反應(yīng)完畢，冷卻過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮液通過(guò)柱層析純化可以75% 產(chǎn)率獲得白色的2-甲酸乙酯基-3- (4，-甲氧基苯)基吲哚；產(chǎn)物物性數(shù)據(jù)為m.p. 115-116 °C; IR (KBr): 3345, 1696, 1453, 1378, 1144， 1032, 748 cm"; NMR (500 MHz, CDC13): S 9.09 (s， 1 H), 7,65-7.63 (m， 1 H), 7.51-7.49 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz， 1 H), 7.36-7.34 (m, 1 H)， 7.15-7.12 (m， 1 H), 7.01-6.99 (m， 2 H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz， 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 162.3, 159.1, 136.0， 132.0, 128.2, 126.0, 125.3, 124.3， 122.8, 122.0, 120.9, 113.5, 111.9， 61.1, 55.5, 14.4 ppm; MS (ESI): m/z ([M+Na]+) 318; HRMS: m/z calcd for (C18H17N03+Na): 318.1101; found: 318.1095.。 實(shí)施例5
把2-疊氮-3- G，-硝基苯)基丙烯酸乙酯(10毫摩爾)和鄰-三甲硅基苯酚 三氟甲磺酸酯(15毫摩爾)溶解在10毫升甲苯和乙腈(體積比1: 1)的混合
溶劑中，在30分鐘內(nèi)將上述溶液滴加到含有氟化銫(15毫摩爾)和三苯基膦(IO 毫摩爾)的IO毫升甲苯和乙腈(體積比1: 1)的混合溶劑中，滴加溫度為60 °C，始終保持反應(yīng)釜處于干燥的空氣氛圍中，滴完后繼續(xù)6(TC保溫反應(yīng)8小時(shí)， 反應(yīng)完畢，冷卻過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮液通過(guò)柱層析純化可以72%產(chǎn)率獲
得黃色的2-甲酸乙酯基-3- (3，-硝基苯)基吲哚；產(chǎn)物物性數(shù)據(jù)為m.p. 149-150。C;IR (KBr): 3398, 1714， 1431, 1349, 1160, 1038， 737 cm"; NMR (500顧z, CDC13): 5 9.37 (s， 1 H), 8.47-8.46 (m， 1 H), 8.25-8.23 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.63-7.57 (m， 2 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.41-7.38 (m， 1 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz， CDC13): S 161.9, 148.2, 137.0， 135.9， 135.7, 128.9， 127.6, 126.4, 126.0, 123.5， 122.3， 121.8， 121.4， 121.1, 112.3， 61.6， 29.9， 14.2 ppm; MS (ESI): m/z ([M-H]-) 309; HRMS: m/z calcd for (CnH14N204-H): 309.0881; found: 309.0872.。
權(quán)利要求
1. 2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的制備方法，其特征在于把2-疊氮-3-芳基丙烯酸酯和鄰-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯按摩爾當(dāng)量比例1∶1.2～1.8溶解在有機(jī)溶劑中，在30分鐘內(nèi)將上述溶液滴加到含有氟化銫和三苯基膦的有機(jī)溶劑中，三苯基膦和2-疊氮-3-芳基丙烯酸酯的摩爾當(dāng)量比例為1∶1，氟化銫和鄰-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯的摩爾當(dāng)量比例為1∶1，滴加溫度為40～80℃，滴完后繼續(xù)保溫反應(yīng)3～8小時(shí)，反應(yīng)完畢，冷卻過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮液通過(guò)柱層析純化，得2位含有酯基的3-芳基取代吲哚；反應(yīng)式為其中R1＝H、烷基、鹵素、硝基、甲氧基或乙氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1～4；R2＝甲基或乙基。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的2位含有酯基的3-芳基取代噴哚的制備方法，其 特征在于所述的反應(yīng)有機(jī)溶劑為甲苯和乙腈的混合溶劑，甲苯和乙腈的體積比 為0.5 2: 1。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的制備方法。它是把2-疊氮-3-芳基丙烯酸酯和鄰-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯溶解在有機(jī)溶劑中，在30分鐘內(nèi)將上述溶液滴加到含有氟化銫和三苯基膦的有機(jī)溶劑中，滴加溫度為40～80℃；滴完后繼續(xù)保溫反應(yīng)3～8小時(shí)，反應(yīng)完畢，減壓濃縮，隨后通過(guò)柱層析純化，獲得高產(chǎn)率的2位含有酯基的3-芳基取代吲哚。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，工藝簡(jiǎn)單，操作便捷。
文檔編號(hào)C07D209/00GK101503387SQ20091009659
公開(kāi)日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2009年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月10日
發(fā)明者林旭鋒, 燈 洪, 王彥廣, 偉 陸, 陳正波 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)