專利名稱：一種d,l-正纈氨酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，特別是提供了一種用正戊酸合成 D,L-正纈氨酸的合成方法。
背景技術(shù)：
D，L-正纈氨酸作為非天然氨基酸，在藥物合成中有很重要作用，尤其是單 一旋光性的正纈氨酸。L-正纈氨酸，是合成藥物培多普利的關(guān)鍵中間體；D-正 纈氨酸，可以作為D-源定向合成一些具有D-的大環(huán)內(nèi)酯如Pamamycin-607及生 物堿(R)-瓢蟲素內(nèi)酯(Epilachnene)。手性正纈氨酸可以通過拆分外消旋的D,L-正 纈氨酸獲得，也可以通過直接合成獲得，相關(guān)的報(bào)道較少。日本專利JP7553587 采用發(fā)酵法制取，產(chǎn)量約為3.79g/L，遠(yuǎn)低于一般發(fā)酵生產(chǎn)氨基酸的產(chǎn)量，難以 滿足工業(yè)化的生產(chǎn)需要。中國專利CN1651400，公開了以正丁醛和丙酮氰醇為 原料合成L-正纈氨酸的技術(shù)，該方法采用了劇毒的丙酮氰醇作為反應(yīng)原料，且 丙酮氰醇不易得，價(jià)格偏高，有其局限性。中國專利CN101007772對其進(jìn)行了 一定改進(jìn)，采用氰化鈉替代丙酮氰醇為反應(yīng)原料，降低了原料成本，但存在同 樣缺點(diǎn)是氰化鈉也是劇毒的化工原料，同時(shí)反應(yīng)步驟多，總收率不高。陳新志 在中國專利CN1962613中，公開了以正戊酸為起始原料酰氯化、溴化、氨化、 拆分、重結(jié)晶、水解合成L-正纈氨酸的技術(shù)，同時(shí)在中國專利CN101007774中 公開了相同工藝路線合成D-正纈氨酸的技術(shù)，上述兩專利避免了使用劇毒原料， 降低了生產(chǎn)成本，但仍然存在反應(yīng)步驟多，總收率不高等問題。
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種環(huán)境友好，工藝簡單， 反應(yīng)歩驟少，收率高，成本低，生產(chǎn)周期短的D,L-正纈氨酸合成方法。所得D，L-正纈氨酸可進(jìn)一步經(jīng)化學(xué)拆分或酶法拆分得手性正纈氨酸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)境友好，工藝簡單，.反應(yīng)步驟少，收率高，成 本低，生產(chǎn)周期短的D,L-正纈氨酸合成方法。
一種D,L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為原料，包括下述步驟 l)溴代將正戊酸與液溴反應(yīng)，反應(yīng)溫度2(TC 100。C，反應(yīng)時(shí)間l 10h，液 溴與正戊酸的物質(zhì)的量比為1:1 2:1，將所得的反應(yīng)液脫去剩余未反應(yīng)的溴后， 再進(jìn)行減壓蒸餾，收集132°C 136°C/25mmHg的餾分，得無色至淺黃色透明液體，即為or溟代正戊酸，收率在90%以上；
2) 氨解將所得的(X-溴代正戊酸在氮?dú)獗Ｗo(hù)、冰浴冷卻下先用濃氨水中和，
再以氨水或氨氣作氨化試劑、六次甲基四胺作催化劑，4(TC 9(TC下氨解 0.5h 12h，將所得懸浮物進(jìn)行過濾，濾餅用甲醇洗滌、干燥，得D,L-正纈氨酸。 濾液含有部分溶解的D,L-正纈氨酸，進(jìn)行下一步離子交換分離回收；
3) 離子交換分離回收將氨解步驟中所得濾液流經(jīng)裝有陽離子交換樹脂的柱 子，終點(diǎn)判斷采用茚三酮檢測過柱物至陽性(顯紫色)，表明離子交換樹脂對氨基 酸吸附飽和，再用稀氨水將樹脂上的料洗脫，依次經(jīng)過脫色、脫水、甲醇或乙 醇洗滌、干燥得D,L-正纈氨酸。合并上述(2)、 (3)兩步驟中所得D,L-正纈氨酸， 氨解收率在95%以上。進(jìn)行離子交換回收正纈氨酸后的料液，經(jīng)蒸發(fā)濃縮回收 溴化銨。
本發(fā)明的合成方法，其合成路線如下
/ Br
CH3CH2CH2CH2COOH -^-^ CH3CH2CH2CHCOOH
溴化
NH3 I -^-^ CH3CH2CH2CHCOOH
氨解
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于工藝簡單，不含劇毒原料，原料來源豐富，合成步驟 少，兩步即可得到產(chǎn)品，總收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。所得D，L-正纈氨酸可進(jìn)
一步經(jīng)化學(xué)拆分或酶法拆分得手性正纈氨酸。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述 實(shí)施例1
D,L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制
成
(l)溴代，a-溴代正戊酸的制備
在裝有攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、氯化鈣干燥管、氣體吸收裝置 和溫度計(jì)的燒瓶中，加入正戊酸(20.4g， 0.2mol)，和事先干燥過的紅磷0. 62g (0. 02mol)(在105'C干燥2h)，再向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸干燥過的液溴(33.6,0.21mol)，加入lmL后，室溫下攪拌至溴的顏色褪去，液體呈淡黃色，HBr氣體用 堿液吸收。此后，室溫下繼續(xù)攪拌滴加溴素，滴加速度控制在溴的顏色能迅速褪 去為宜，滴加完后，升溫到8(TC左右，再反應(yīng)3h，至反應(yīng)液呈現(xiàn)淡黃色。停止加 熱攪拌，靜置冷卻，用氮?dú)獯党鼿Br和少量的溴素后，收集132°C~136°C/25mmHg 餾分，得無色透明液體34.5g，即為a-溴代正戊酸，收率為95.3%。 (2)氨解，D,L-正纈氨酸的制備
將上步所得的or溴代正戊酸(34.5,0.19mol)加入裝有氮?dú)獗Ｗo(hù)、回流冷凝管 和溫度計(jì)的燒瓶中，冰浴冷卻下用25% 28%的濃氨水中和至pH=7，再加入六 亞甲基四胺(2.8g,0.02mo1)，升溫至50。C，開始滴加濃氨水(31.7ml, 0.475mol)， 滴加時(shí)間控制在lh內(nèi)，滴加完后，升溫到8(TC左右，再反應(yīng)2h，至懸浮物不 再增加為止。將所得懸浮物進(jìn)行過濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌、干燥，得D,L-正纈氨酸16.7g。濾液含有部分溶解的D,L-正纈氨酸，進(jìn)行下一步離子交換分離 回收。
(3)離子交換，分離回收D，L-正纈氨酸
將氨解步驟中所得濾液流經(jīng)裝有陽離子交換樹脂的柱子，離子交換終點(diǎn)判斷 采用茚三酮檢測過柱物至陽性(顯紫色)，表明離子交換樹脂對氨基酸吸附飽和， 再用5%的氨水將樹脂上的料洗脫，收集洗出液，至茚三酮檢測陰性時(shí)停止收集。 將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水，再經(jīng)甲醇淋洗，干燥后即得D，L-正纈氨酸 4.5g。經(jīng)過離子交換回收氨基酸后的料液，經(jīng)蒸發(fā)濃縮可回收粗溴化銨。
合并上述(2)、 (3)兩步驟中所得D,L-正纈氨酸共21.2g，氨解收率為95.2%。 上述兩步反應(yīng)的總收率為90.5%。
實(shí)施例2
D，L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制
成
(l)溴代，(X-溴代正戊酸的制備
在裝有攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、氯化鈣干燥管、氣體吸收裝置
和溫度計(jì)的燒瓶中，加入正戊酸(40.8g， 0.4mol)，和事先干燥過的紅磷1.24g(0. 04mol)(在105"C干燥2h)，再向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸干燥過的液溴(95.6g, 0.6mol)，加入lmL后，室溫下攪拌至溴的顏色褪去，液體呈淡黃色，溴化氫氣體 用堿液吸收。此后，室溫下繼續(xù)攪拌滴加溴素，滴加速度控制在溴的顏色能迅速褪去為宜，滴加完后，升溫到7(TC左右，再反應(yīng)3h。停止加熱攪拌，靜置過夜， 蒸除過量的溴素，收集132。C 136。C/36kPa(25mmHg)餾分，得淡黃色透明液體 70.1g，即為a-溴代正戊酸，收率為96.8%。 (2)氨解，D，L-正纈氨酸的制備
取上步所得的a-溴代正戊酸(36.2, 0.2mol)加入裝有氮?dú)獗Ｗo(hù)、回流冷凝管 和溫度計(jì)的燒瓶中，冰浴冷卻下用25%~28%的濃氨水中和至pH=7，再加入六 亞甲基四胺(2.8g，0.02mo1)，升溫至50。C，開始滴加濃氨水(26.7ml， 0.4mol)，滴 加時(shí)間控制在lh內(nèi)，滴加完后，升溫到7(TC左右，繼續(xù)通氨氣反應(yīng)2h，至懸 浮物不再增加為止。將所得懸浮物進(jìn)行過濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌、干燥， 得D,L-正纈氨酸18.3g。濾液含有部分溶解的D,L-正纈氨酸，進(jìn)行下一步離子交 換分離回收。
(3)離子交換，分離回收D,L-正纈氨酸
將氨解步驟中所得濾液流經(jīng)裝有陽離子交換樹脂的柱子，離子交換終點(diǎn)判斷 采用茚三酮檢測過柱物至陽性(顯紫色)，表明離子交換樹脂對氨基酸吸附飽和， 再用5%的氨水將樹脂上的料洗脫，收集洗出液，至茚三酮檢測陰性時(shí)停止收集。 將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水，再經(jīng)甲醇淋洗，干燥后即得D,L-正纈氨酸 4.1g。經(jīng)過離子交換回收氨基酸后的料液，經(jīng)蒸發(fā)濃縮可回收粗溴化銨。
合并上述(2)、 (3)兩步驟中所得D,L-正纈氨酸共22.4g，氨解收率為95.6%。
實(shí)施例3
D,L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制
成
(1) 溴代，a-溴代正戊酸的制備
在裝有攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、氯化鈣千燥管、氣體吸收裝置 和溫度計(jì)的燒瓶中，加入正戊酸(40.8g， 0.4mol)，和lmL三溴化磷，升溫至80°C， 再向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸干燥過的液溴(76.7g，0.48mo1)，滴加時(shí)間控制 在3h內(nèi)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h。停止加熱攪拌，靜置，蒸除過量的溴素，收集 132'C 136"C/36kPa(25mmHg)餾分，得淡黃色透明液體68.0g，即為ct-溴代正戊 酸，收率為94.0%。
(2) 氨解，D,L-正纈氨酸的制備-
將上步所得的a-溴代正戊酸(36.2g,0.2mol)加入裝有氮?dú)獗Ｗo(hù)、回流冷凝管和溫度計(jì)的燒瓶中，冰浴冷卻下用25% 28%的濃氨水中和至pH=7，再加入六 亞甲基四胺(5.6g,0.04mo1)， 一邊通氨氣， 一邊緩慢升溫至80。C左右反應(yīng)，通氨 氣至懸浮物不再增加為止。將所得懸浮物進(jìn)行過濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌、 千燥，得D,L-正纈氨酸18.7g。濾液含有部分溶解的D,L-正纈氨酸，進(jìn)行下一步 離子交換分離回收。
(3)離子交換，分離回收D,L-正纈氨酸
將氨解步驟中所得濾液流經(jīng)裝有陽離子交換樹脂的柱子，離子交換終點(diǎn)判斷 采用茚三酮檢測過柱物至陽性(顯紫色)，表明離子交換樹脂對氨基酸吸附飽和， 再用5%的氨水將樹脂上的料洗脫，收集洗出液，至茚三酮檢測陰性時(shí)停止收集。 將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水，再經(jīng)甲醇淋洗，干燥后即得D,L-正纈氨酸 4.0g。經(jīng)過離子交換回收氨基酸后的料液，經(jīng)蒸發(fā)濃縮可回收粗溴化銨。
合并上述(2)、 (3)兩步驟中所得D，L-正纈氨酸共22.7g，氨解收率為97.0%。 上述兩步反應(yīng)的總收率為91.2%。
以上所述僅為本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施方式
，應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員來說，還可以作出許多變型和改進(jìn)，例如改變氨水的濃度，改變醇 的種類，改變溴代催化劑的用量，催化劑六亞甲基四胺的用量，改變氨解催化 劑六亞甲基四胺的用量，所有的變型或改進(jìn)均應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
8
權(quán)利要求
1. 一種D，L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于以正戊酸為主要起始原料，依次包括下述步驟l)溴代將正戊酸與液溴進(jìn)行催化溴代，反應(yīng)溫度20℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間1～10h，液溴與正戊酸的物質(zhì)的量比為1∶1～2∶1，將所得的反應(yīng)液脫去剩余未反應(yīng)的溴后，再進(jìn)行減壓蒸餾，收集132℃～136℃/25mmHg的餾分。得無色至淺黃色透明液體，即為α-溴代正戊酸；2)氨解將所得的α-溴代正戊酸在氮?dú)獗Ｗo(hù)、冰浴冷卻下先用濃氨水中和，加入氨解催化劑和氨化試劑于40℃～90℃下氨解0.5h～12h，將所得懸浮物進(jìn)行過濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌、干燥，得D，L-正纈氨酸。濾液含有部分溶解的D，L-正纈氨酸，進(jìn)行下一步離子交換分離回收；3)離子交換分離回收將氨解步驟中所得濾液與陽離子交換樹脂進(jìn)行離子交換，終點(diǎn)判斷采用茚三酮檢測過柱物至陽性(顯紫色)，表明離子交換樹脂對氨基酸吸附飽和，再用稀氨水將樹脂上的料洗脫，依次經(jīng)過脫色、脫水、甲醇或乙醇洗滌、干燥得D，L-正纈氨酸。合并上述2)、3)兩步驟中所得D，L-正纈氨酸，氨解收率在95％以上。所得D，L-正纈氨酸可進(jìn)一步經(jīng)化學(xué)拆分或酶法拆分得手性正纈氨酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述D,L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述歩驟 l)即溴代反應(yīng)中，所用催化劑為紅磷、三溴化磷、三氯化磷中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述D,L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述歩驟1) 即溴代反應(yīng)中，所用催化劑最佳催化劑為紅磷。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述D,L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟2) 即氨解反應(yīng)屮，所用氨化試劑為氨水或氨氣屮的一種或兩種同時(shí)使用，氨解催 化劑為六亞甲基四胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述D，L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述歩驟 2)即氨解反應(yīng)中，所用氨化試劑為氨水，氨水與ct-溴代正戊酸的物質(zhì)的量為 2:1 5:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述D,L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟 2)即氨解反應(yīng)中，所用氨化試劑為氨氣，通氨反應(yīng)至懸浮物不再增加為反應(yīng)終點(diǎn)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述D,L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟2) 即氨解反應(yīng)中，所用氨解催化劑為六亞甲基四胺，六亞甲基四胺與a-溴代正戊 酸的物質(zhì)的量為0.01:1 0.5:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述D,L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟3) 即離子交換分離回收中，陽離子交換樹脂可以使強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂也可以 是弱酸性陽離子交換樹脂。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述D,L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述歩驟 3)即離子交換分離回收中，氨解濾液流經(jīng)裝有陽離子交換樹脂的柱子，茚三酮檢 測過柱物為陽性后，用5%~10%的氨水將料洗脫，洗脫液依次經(jīng)過脫色、脫水、 甲醇或乙醇洗滌、干燥，回收正纈氨酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述D,L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述歩 驟3)即離子交換分離回收中，進(jìn)行離子交換回收正纈氨酸后的料液，經(jīng)蒸發(fā)濃 縮回收溴化銨。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種D，L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次包括下述步驟1)溴代正戊酸與液溴反應(yīng)，得α-溴代正戊酸；2)氨解將所得的α-溴代正戊酸在氮?dú)獗Ｗo(hù)、冰浴冷卻下先用濃氨水中和，再以氨水或氨氣作氨解試劑、六次甲基四胺作催化劑，40℃～90℃下氨解0.5h～12h，將所得懸浮物進(jìn)行過濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌、干燥得D，L-正纈氨酸；3)離子交換分離回收將氨解步驟中所得濾液與陽離子交換樹脂進(jìn)行離子交換，用稀氨水將樹脂上的料洗脫，依次經(jīng)過脫色、脫水、甲醇或乙醇洗滌、干燥得D，L-正纈氨酸。合并上述2)、3)兩步驟中所得D，L-正纈氨酸，氨解收率在95％以上。采用本發(fā)明的合成法生產(chǎn)D，L-正纈氨酸，具有工藝簡單，反應(yīng)步驟少，收率高，成本低，生產(chǎn)周期短等優(yōu)點(diǎn)。所得D，L-正纈氨酸可進(jìn)一步經(jīng)化學(xué)拆分或酶法拆分得手性正纈氨酸。
文檔編號C07C229/00GK101508654SQ20091009711
公開日2009年8月19日 申請日期2009年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月18日
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