專利名稱：一種手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
不對稱合成己經(jīng)成為21世紀(jì)化學(xué)的重要研究方向，為有機(jī)合成化學(xué)、生物化學(xué)、醫(yī)藥化學(xué)和農(nóng)藥化學(xué)等領(lǐng)域的一個不可或缺組成部分。通常，不對稱合成反應(yīng)是通過使用手性助劑、手性試劑和手性催化劑來實(shí)現(xiàn)的。催化不對稱合成是最理想的不對稱合成方法，它僅使用少量的手性催化劑便獲得大量的手性產(chǎn)物。
手性二環(huán)類化合物是一類很重要的化合物，是很多藥物的前體和很重要的一類合成中間體。其中，手性仲胺催化的Dids-Alder反應(yīng)是合成手性二環(huán)類化合物一類重要反應(yīng)。2000年MacMillan小組運(yùn)用催化劑(l)首次通過亞胺催化烯醛與二烯的Diels-Alder反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4243 )，合成了一類含醛基的手性二環(huán)類化合物。Barbas小組首次利用催化劑(2)通過烯胺催化烯酮與硝基烯烴的Diels -Alder反應(yīng)(Terahedron Lett., 2002, 43,3817)。 C6rdova小組首次利用催化劑(2)催化環(huán)己烯酮與硝基烯烴的Dids-Alder反應(yīng)，合成了一類含硝基的手性二環(huán)類化合物。經(jīng)過四天反應(yīng)，產(chǎn)物的收率達(dá)到61%，非對映異構(gòu)體比值為>25: 1， ee值(對映體過量值)可達(dá)到67% (Adv. Synth. Catal" 2007, 349, 2549)。水相合成除了成本廉價，環(huán)境友好等因素之外，水相反應(yīng)可以對底物的反應(yīng)活性和選擇性有著很好的促進(jìn)作用。最近，在水相中進(jìn)行的不對稱
Diels-Alder反應(yīng)研究也有報道。Ogilvie小組通過自己設(shè)計的催化劑(3)，在水相中成功催化烯醛與二烯的Diels-Alder反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)物的收率達(dá)到88%， ee值(對映體過量值)可達(dá)到94% (Org. Lett., 2005, 7, 4141)。Hayashi小組運(yùn)用催化劑(4)催化烯醛與二烯的Diels-Alder反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在水相中促進(jìn)了該反應(yīng)的進(jìn)行，對反應(yīng)的速率和光學(xué)選擇性都有著很好的促進(jìn)作用。經(jīng)過11小時反應(yīng)后產(chǎn)物的收率達(dá)到93%， ee值(對映體過量值)可達(dá)到94% (Angew. Chem. Int. Ed" 2008, 47, 6634)。
這些研究成果豐富了水相中Diels-Alder反應(yīng)的種類，為綠色合成手性二環(huán)類化合物提供了多種合成方法。但是，該領(lǐng)域的研究工作才剛剛開始，進(jìn)一步探索新的催化劑和反應(yīng)類型，合成新的手性二環(huán)類化合物，進(jìn)而研究開發(fā)其在不對稱有機(jī)合成和藥物等領(lǐng)域中的應(yīng)用，并最終獲得具有良好不對稱誘導(dǎo)作用、易于回收套用等特性的反應(yīng)體系，將是現(xiàn)代綠色化學(xué)中一個重要的新興研究領(lǐng)域。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案為
一種如式(I)所示的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，所述 的方法為以如式(II)所示的環(huán)己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯 烴衍生物為原料，在手性仲胺催化劑、質(zhì)子酸和水的存在下，于-20 4(TC溫
度下反應(yīng)3 72小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液分離處理得到如式(I)所示的手 性二環(huán)類化合物；所述的手性仲胺催化劑為如式(IV)所示的脯氨酸衍生 物；所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物和如式(II)所示的環(huán)己烯酮衍 生物的物質(zhì)的量比為1: 1 3;所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物、手 性仲胺催化劑、質(zhì)子酸、水的物質(zhì)的量比為1: 0.05 0.3: 0.05~0.3: 30 40;<formula>formula see original document page 7</formula>
式(1)、式(n)、式(III)或式(IV)中，R4、 R2、 R3各自獨(dú)立為H或C1 C20的烷基；R4為H、 C1 C20的垸基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、2-氟基苯基、 3-氟基苯基、4-氟基苯基、2-氯基苯基、3-氯基苯基、4-氯基苯基、2-溴基 苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基或噻吩基；R5 為下式之一
(II) (III) (I)
較為優(yōu)選的，式a)、式(n)、式an)或式av)中，所述r,、 r2、
R3各自獨(dú)立為氫或甲基；所述R4優(yōu)選為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲 氧基苯基、4-甲基苯基、苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、3-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或呋喃基；所述Rs優(yōu)選為下式
更為具體地，所述手性二環(huán)類化合物為(1) (1S,4S,5S，6R) 6- (2-甲氧 基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(2) (1S,4S,5S，6R) 6- (3-甲氧 基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(3) (1S,4S,5S,6R) 6- (4-甲氧 基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(4) (1S,4S，5S,6R) 6- (4-甲基 苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(5) (1S,4S,5S，6R) 6-苯基-5-硝基 二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(6) (1S,4S,5S,6R) 6- (4-氟基苯基)-5-硝基二 環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(7) (1S,4S,5S,6R) 6- (4-氯基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(8) (1S,4S,5S,6R) 6- (3-溴基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(9) (1S,4S,5S,6R) 6- (4-溴基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(10) (1S，4S,5S，6R) 6- (3-硝基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2] 辛烷-2-酮、(11) (1S,4S,5S,6R) 6- (4-三氟甲基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(12) (1S,4S，5S,6R) 6-呋喃-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、 (13) (1S,4S,5S,6R) 6-苯基-4-甲基-5-石肖基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(14) (1S,2R,3S，4R) 2-苯基-5,5-二甲基-3-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-7-酮。
所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物和如式(II)所示的環(huán)己烯酮衍 生物的物質(zhì)的量比為l: 1 3，優(yōu)選為l: 1.2。
所述的手性仲胺催化劑為脯氨酸衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為式(IV)，優(yōu)選 如式(V)所示；
本發(fā)明推薦所述的質(zhì)子酸為下列之一HC1、 HBr、 H2S04、 HBF4、 HPF6、 CH3COOH、 CF3COOH、 CF3S03H、苯甲酸、鄰氟苯甲酸、間氟苯甲酸、 對氟苯甲酸、苯乙酸、對甲基苯甲酸、鄰硝基苯甲酸、間硝基苯甲酸、對 硝基苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸、間三氟甲基苯甲酸、對三氟甲基苯甲酸、 苯磺酸、對甲基苯磺酸、對十二垸基苯磺酸、a-萘磺酸、P-萘磺酸、a-萘乙 酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸。
本發(fā)明優(yōu)選所述的質(zhì)子酸為有機(jī)質(zhì)子酸，所述的有機(jī)質(zhì)子酸優(yōu)選為下 列之一苯甲酸、對氟苯甲酸、對硝基苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸或?qū)θ?氟甲基苯甲酸；最優(yōu)選為對三氟甲基苯甲酸，結(jié)構(gòu)如式(VI)所示(VI) F3C" 。 所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物、手性仲胺催化劑、質(zhì)子酸、
水的物質(zhì)的量比為l: 0.05~0.3: 0.05 0.3: 30~40，優(yōu)選為l: 0.2: 0.2: 34。
所述反應(yīng)溫度為15 4(TC，優(yōu)選為25。C;所述反應(yīng)時間為3 72小時，優(yōu) 選為12 36小時。
本發(fā)明所述的反應(yīng)液分離處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙
酯萃取，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾除去溶劑后的剩余物，以石油醚和乙醚
的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純得到手性二環(huán)類
化合物產(chǎn)品。
較為具體的，推薦本發(fā)明所述手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方
法按照以下步驟進(jìn)行以如式(II)所示的環(huán)己烯酮衍生物和如式(III)所 示的硝基烯烴衍生物為原料，在如式(V)所示的手性仲胺催化劑、如式(VI)
所示的對三氟甲基苯甲酸和水的存在下，于25'C溫度下反應(yīng)12 36小時，反 應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾除去溶劑后 的剩余物以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析 分離提純得到手性二環(huán)類化合物產(chǎn)品；所述式(n)或式(III)中，R" R2、 R3各自獨(dú)立為氫或甲基；R4為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯 基、4-甲基苯基、苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯 基、3-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或呋喃基；所述如式(III)所示的硝基烯 烴衍生物和如式(II)所示的環(huán)己烯酮衍生物的物質(zhì)的量比為1: 1.2;所
述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物、手性仲胺催化劑、對三氟甲基苯甲
酸、水的物質(zhì)的量比為l: 0.2: 0.2: 34。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果在于本發(fā)明所述的手性二環(huán)類
10化合物具有手征性；水相綠色合成該類化合物顯現(xiàn)出良好的反應(yīng)特性，可 以應(yīng)用于有機(jī)合成、材料等領(lǐng)域。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍 并不僅限于此。
本發(fā)明的具體實(shí)施例中包括
(1S，4S，5S,6R) 6- (2-甲氧基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S,4S，5S,6R) 6- (3-甲氧基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S,4S,5S,6R) 6隱(4-甲氧基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S,4S，5S，6R) 6- (4-甲基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S,4S,5S,6R) 6-苯基-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S,4S,5S，6R) 6- (4-氟基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S,4S，5S，6R) 6- (4-氯基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R) 6- (3-溴基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S,4S,5S，6R) 6- (4-溴基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S,4S,5S,6R) 6- (3-硝基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S，4S,5S,6R) 6- (4-三氟甲基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S，4S,5S,6R) 6-呋喃-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S，4S,5S,6R) 6-苯基-4-甲基-5-硝基二環(huán)[2， 2, 2]辛烷-2-酮;
(1S,2R,3S,4R) 2-苯基-5,5-二甲基-3-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-7-酮;
實(shí)施例l: (1S,4S，5S，6R) 6- (2-甲氧基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2畫酮
25 mL試管內(nèi)加入2-甲氧基苯基硝基烯烴(0.134g， 0.75 mmol)、環(huán)己烯 酮(0.096g， 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g，0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI) (0.0285g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20 mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.124g，收率60%， Ee值為90%)，其中H NMR (500 MHz, CDC13): S=7.25-7.23(m, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 6.90陽6.88(m, 1H), 6.86-6.84(m, 1H), 4.96-4.94(m, 1H), 4.19-4.18(m, 1H), 3.7(s， 3H)， 2.87-2.85(m， 1H), 2.71-2.70(m, 1H), 2.42-2.41(m, 2H)， 2.31-2.24 (m,lH), 1.99-1.88 (m, 2H)， 1.68-1.61 (m， 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5=212.1, 156.7, 128.9(x2), 128.0, 120.8， 110.7, 90.0, 54.4, 46.1， 42.1, 41.9, 34.8, 24.0, 18.6 ppm。
實(shí)施例2: (1S,4S,5S,6R) 6- (3-甲氧基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-
酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入3-甲氧基苯基硝基烯烴(0.134g,0.75mmo1)、環(huán)己烯 酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)12 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20 mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.165g，收率80%， Ee值為96%)，其中^ NMR (500 MHz, CDC13): 5=7.24-7.2l(m, 1H), 6.80-6.78(m， 1H)， 6.67畫6.65(s, 2H)， 4.82-4.80(m, 1H), 4.13-4.11(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.97-2.95(m, 1H), 2.69畫2.68(m, 1H)， 2.50-2.48(m, 2H)， 2.24-2.18(m, 1H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.73陽1.68(m， 1H) ppm;1JC匪R (125 MHz, CDC13): S=211.7, 160.0, 142.6, 130.3, 118.8, 112.9, 112.8, 91.1, 55.2, 47.4, 44.9, 42.2, 34.3, 23.3, 18.2 ppm。
實(shí)施例3: (1S,4S，5S,6R) 6- (4-甲氧基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛垸國2-
酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入4-甲氧基苯基硝基烯烴(0.134g，0.75mmo1)、環(huán)己烯 酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI) (0.0285g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20 mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，乘l除物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.202g，收率98%， Ee值為93Q/。)，其中H NMR(500MHz, CDC13): S=7.02-7.00(d, J=10Hz, 2H), 6.84-6.82(d, J=10Hz, 2H), 4.78-4.77(d, J=5Hz, 1H), 4.08-4.07(d, J=5Hz， 1H), 3.76(s, 3H)， 2.94(s， 1H), 2.63(s， 1H), 2.52-2.44(m, 2H), 2.22-2.17(m, 1H), 1.95-l,90(m, 2H), 1.71-1.66(m, 1H) ppm; 13C醒R (125 MHz, CDC13): 5=211.9， 158.8, 133.1, 127.9(x2), U4.4(x2), 91.4: 55.2， 47.8, 44.2， 42.2， 34.2, 23.2, 18.1 ppm。
實(shí)施例4: (1S,4S,5S,6R) 6- (4-甲基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮
的制備
25 mL試管內(nèi)加入4-甲基苯基硝基烯烴(0.122g, 0.75 mmol)、環(huán)己烯 酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V )(0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL),靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，乘蜍物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.188g，收率97%， Ee值為93%)，其中力NMR(500MHz, CDC13): S=7.12-7.10(d， J=10Hz, 2H), 6.99畫6.97(d, J=10Hz, 2H), 4.81-4.79(m,
131H), 4.11-楊(m， 1H), 2.96-2.94(m, 1H), 2.65隱2.64(m, 1H), 2.53-2.44(m， 2H), 2.30(s, 3H)， 2.24-2.17(m, 1H), 1.97-1.89(m, 2H), 1.72-1.67 (m， 1H) ppm; 13C 醒R (125 MHz, CDC13): 5=211.9, 138.1, 137.4, 129.8(x2), 126.7(x2)， 91.3， 47.8， 44.7, 42.3， 34.4, 23.3, 20.9, 18.2 ppm。
實(shí)施例5: (1S，4S,5S,6R) 6-苯基-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入苯基硝基烯烴(0.112g, 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮 (0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) ((X029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.180g，收率98%， Ee值為95%)，其中& NMR(500MHz, CDC13): 5=7.33-7.24(m, 3H), 7.11-7.09(d, J=10Hz, 2H), 4.83國4.81(m, 1H), 4.16-4.15(m, 1H)， 2.98-2.96(m， 1H)， 2.69-2.68(m， 1H), 2.55-2.45(m, 2H), 2.26-2.19(m, 1H), 1.99誦1.90(m, 2H), 1.74-1.68(m， 1H) ppm; 13C畫R (125 MHz, CDC13): 5=211.8， 141.1， 129.2(><2), 127.7， 126.8(x2), 91.2, 47.6, 45.0, 42.3， 34.4, 23.4, 18.3 ppm。
實(shí)施例6: (1S，4S,5S,6R) 6-苯基-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入苯基硝基烯烴(0.112g, 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮
/
(0.096g， 1 mmol)禾tl 0.5mL水，在手性仲胺催化劑(H ) (0.029g，0.15 mmol)和苯甲酸(0.0285g，0.15 mmol)的共同催化下25"C反應(yīng)24 h，用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余 物以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純得到目標(biāo)化合物(0.165g，收率90%， Ee值為820/。)。 實(shí)施例7: (1S,4S,5S,6R) 6-苯基-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛垸-2-酮的制備 25 mL試管內(nèi)加入苯基硝基烯烴(0.112g， 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮
(0.072g,0.75mmo1)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(H ) (0.0087g,0.0375 mmol)和苯甲酸(0.0046g,0.0375 mmol)的共同催化下40。C反 應(yīng)3h，用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡萃取溶劑 后，剩余物以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層 析分離提純得到目標(biāo)化合物(0.147g，收率80%, Ee值為750/。)。
實(shí)施例8: (1S,4S,5S，6R) 6-苯基-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛垸-2-酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入苯基硝基烯烴(0.112g， 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮 (0.192g， 2 mmol)和0.4mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.0436g,0.225 mmol) 和對氟苯甲酸(0.0315g,0.225 mmol)的共同催化下-20。C反應(yīng)72 h，用乙酸乙 酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡萃取溶劑后，剩余物以石 油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純得到 目標(biāo)化合物(0.180g，收率98%， Ee值為930/0)。
實(shí)施例9: (1S，4S,5S，6R) 6-苯基-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入苯基硝基烯烴(0.112g, 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮 (0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.029g,0.15 mmol) 和對硝基苯甲酸(0.025g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)30 h，用乙酸乙 酯萃取(2x20 mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡萃取溶劑后，剩余物以石 油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純得到 目標(biāo)化合物(0.180g，收率98%， Ee值為900/0)。實(shí)施例10: (1S，4S,5S,6R) 6-苯基-5-石肖基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入苯基硝基烯烴(0.112g, 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮 (0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g，0.15 mmol) 和鄰三氟甲基苯甲酸(0.0285g，0.15 mmol)的共同催化下25°〇反應(yīng)30 h，用乙 酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡萃取溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.180g，收率98%, Ee值為89。/0)。
實(shí)施例11: (1S,4S，5S,6R) 6- (4-氟基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入4-氟苯基硝基烯烴(0.125g， 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮 (O馬g, lmmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.191g，收率97%, Ee值為95%)，其中^ NMR(500MHz, CDC13): 5=7.09-7.06(m， 2H), 7.02-6.99(m, 2H), 4.76-4.73(m, 1H), 4.14-4.12(m， 1H), 2.98-2.97(m， 1H), 2.66-2.65(m, 1H), 2.52-2.48(m， 2H), 2.24-2.18(m, 1H)， 1.98-1.93(m， 2H), 1.76隱1.70(m, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz， CDC13): S=211.7， 162.0(d, 1 Jo產(chǎn)245.8Hz)， 136.9， 128.6, 128.5， 116.2， 116.0， 91.3， 47.6， 44.3,42.3,34.3,23.3, 18.1 ppm。
實(shí)施例12: (1S,4S，5S,6R) 6- (4-氯基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛垸-2-酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入4-氯苯基硝基烯烴(0.137g， 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(Vl)(0.0285g，0.15 mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物((X207g，收率99%， Ee值為94%)，其中^NMR(500MHz， CDC13): 5=7.30-7.28(d， J=7.5Hz, 2H)， 7.05-7.04(d， J=7.5Hz, 2H), 4.73國4.72(m, 1H), 4.13-4.11(m， 1H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.66-2.65(m, IH), 2.55-2.44(m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.99-1.89(m, 2H), 1.75-1.69(m, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): S=211.5， 139.5， 133.7, 129.4(x2), 128.2(x2)， 91.0, 47.4, 44.4， 42.3， 34.3,23.2， 18.1 ppm。
實(shí)施例13: (1S,4S,5S,6R) 6- (3-溴基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛垸-2-
酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入3-溴苯基硝基烯烴(0.170g， 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮 (0.096g， 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)12 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.133g，收率55°/。， Ee值為88%)，其中if!NMR(500MHz， CDC13): 5=7.4l-7.40(m， 1H), 7.27-7.26(m, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.03-7.02(m, 1H)， 4.77-4.75(m, 1H), 4.13-4.12(m, 1H), 3.00-2.99(m， 1H)， 2.67-2.65(m, 1H), 2.52-2.50(m, 2H)， 2.21-2.18(m, 1H), 1.98-1.90(m， 2H)， 1.76-1.70(m, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5=211.2, 143.2, 130.9, 130.8, 130.2, 125.3, 123,2， 90.7, 47.3, 44.6, 42.2， 34.2, 23.2， 18.1 ppm。實(shí)施例14: (1S,4S,5S,6R) 6畫(4-溴基苯基)畫5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2國
酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入4-溴苯基硝基烯烴(0.170g, 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮 (0.096g， 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)12 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.222g,收率92%， Ee值為92%)，其中^ NMR(500MHz, CDC13): 5=7.45-7.43(d, J=10Hz, 2H), 7.00-6.98(d, J=10Hz, 2H), 4.73-4.71(m, 1H)， 4.12誦4.10(m, 1H), 2.99-2.97(m， 1H), 2.66-2.64(m, 1H), 2,55-2.43(m, 2H), 2.24-2.17(m， 1H)， 1.96-1.92(m, 2H), 1.75-1.70(m, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5=211.5, 140.0, 132.3(x2)， 128.6(x2)， 121.8, 90.9, 47.4, 44.5， 42.3， 34.3， 23.2, 18.1 ppm。
實(shí)施例15: (1S，4S，5S,6R) 6- (3-硝基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-
酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入3-硝基苯基硝基烯烴(0.146g, 0.75 mmol)、環(huán)己烯 酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V )(0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15mmol)的共同催化下25'C反應(yīng)12 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.152g，收率70%， Ee值為93%)，其中& NMR(500MHz, CDC13): S=8.51-8.50(m， 1H), 8.32-8.30(m, 1H), 7.95-7.94(m， 1H), 7.69-7.66(m, 1H)， 3.72-3.69(m， 1H), 3.64-3,63(m， IH), 2.67-2.63(m, 2H)， 2.51-2.47(m, IH)，2.36-2.3 l(m, 1H), 1.90陽1.83(m, 2H), 1.75-1.69(m, 2H) ppm; "C NMR (125 MHz， CDC13): S=211.0, 149.6, 139.9, 132.8, 130.3, 124.6, 122.0， 93.0， 41.6, 40.1, 35.7, 34.6， 21.7, 20.3 ppm。
實(shí)施例16: (1S,4S,5S,6R) 6- (4-三氟甲基苯基)-5-硝基二環(huán)[2， 2, 2]辛烷 -2-酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入4-三氟甲基苯基硝基烯烴(0.163g, 0.75 mmol)、環(huán) 己烯酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g,0.15 mmol)和對三氟甲基苯甲酸(VI) (0.0285g,0.15mmol)的共同催化下25。C反 應(yīng)12h，用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后， 剩余物以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分 離提純得到目標(biāo)化合物(0.23(^，收率98%， Ee值為90%),其中^ NMR(500MHz， CDC13): 5=7.65-7.55(m, 2H), 7.26誦7.20(m, 2H), 4.79-4.75(m, 1H), 4.23畫4.22(m, 1H), 3.03畫3.00(m, 1H), 2.72-2.68(m, 1H), 2.59-2.46(m, 2H), 2.27-2.18(m, 1H), 1.99-1.94(m, 2H), 1.77-1.75(m, 1H) ppm; 13C NMR (125 畫z, CDC13): S=211.4, 144.9, 130.5, 128.5， 127.4(x2), 126.2(x2),卯.6, 47.2, 44.7， 42.2， 34.2, 23.1， 18.1 ppm。
實(shí)施例17: (1S,4S，5S,6R) 6-呋喃-5-硝基二環(huán)[2, 2， 2]辛烷-2-酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入呋喃硝基烯烴(0.104g， 0.75 mmol)、環(huán)己烯酮 (O扁g， 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(Vl)(0.0285g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應(yīng)20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.169g，收率96%， Ee值為92%)，其中NMR(500MHz,
19CDC13): 3=7.32-7.3 l(d， J=5Hz, 1H), 6.28-6.27(m, 1H)， 6.13-6.12(d, J=5Hz， 1H), 4.94畫4.92(m， 1H), 4.28-4.26(m, 1H), 3.00-2.96(m, 1H)， 2.70-2.69(m, 1H), 2.48-2.45(m, 2H)， 2.20-2.13(m， 1H), 2.01-1.94(m, 2H), 1.70-1.63(m， 1H)ppm; 13C薩R (125固z, CDC13): 5=210.7, 152.9, 142.7, 110.4, 106.6， 87.7， 46.0, 41.8， 38.8, 34.3， 22.4， 18.4 ppm。
實(shí)施例18: (1S，4S,5S，6R) 6-苯基-4-甲基-5-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛烷-2-酮的
制備
25 mL試管內(nèi)加入苯基硝基烯烴(0.112g,0.75mmo1) 、 3-甲基環(huán)己烯酮 (0.220g, 2 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.048g，0.25 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(￥1)(0.0475§,0.2511111101)的共同催化下301:反應(yīng)20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后，剩余物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純 得到目標(biāo)化合物(0.184g，收率95%， Ee值為83%)，其中^NMR(500MHz, CDC13): 7.32-7.25(m, 3H), 7.06-7.05(d, J=5Hz, 2H), 4.69~4.68(d, J=5Hz， 1H), 3.96陽3.95(d, J=5Hz, 1H), 2.74-2.73(d, J=5Hz， 1H), 2.38-2.30(m, 2H), 2.26-2.18(m, 2H), 2.01畫1.93(m， 1H), 1.51隱1.42(m, 1H), 1.09(s， 3H) ppm; "C 醒R (125 MHz, CDC13): 5=211.9, 140.8， 129.3(x2), 127.8, 126.6(x2), 96.9, 49.5, 47.5, 46.9, 37.7, 24.8, 24.1， 23.1 ppm。
實(shí)施例19: (1S,2R，3S,4R) 2-苯基-5,5-二甲基-3-硝基二環(huán)[2， 2， 2]辛垸-7-
酮的制備
25 mL試管內(nèi)加入苯基硝基烯烴(0.112g, 0.75 mmol) 、 4， 4-二甲基環(huán) 己烯酮(0.248g, 2 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.039g,0.20 mmol)和對三氟甲基苯甲酸(VI) (0.038g,0.20 mmol)的共同催化下15。C反應(yīng)20h，用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾脫盡溶劑后， 剩余物以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分 離提純得到目標(biāo)化合物(0.196g，收率96%， Ee值為93%),其中纟H NMR(500MHz, CDC13): S=7.33-7.24(m, 3H), 7.17國7.15(d， J=10Hz， 2H)， 4.60-4.58(d, J=10Hz, 1H), 4.22-4.20(d, J=10Hz, 1H), 2.97(s, 1H), 2.88-2.84(m, 1H)， 2.61(s, 1H), 2.37-2.33(m， 1H), 2.02-1.99(m, 1H), 1.76-1.73(m, 1H)， 1.13(s, 3H), 1.12(s, 3H)ppm;13CNMR(125MHz, CDC13): 5=211.9， 141.3， 129.1(x2): 127.6(x2), 127.2, 90.1, 51.0, 44.3， 43.2, 40.9, 40.3， 30.9, 30.6, 29.5 ppm。
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，其特征在于所述的方法為以如式(II)所示的環(huán)己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯烴衍生物為原料，在手性仲胺催化劑、質(zhì)子酸和水的存在下，于-20～40℃溫度下反應(yīng)3～72小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液分離處理得到如式(I)所示的手性二環(huán)類化合物；所述的手性仲胺催化劑為如式(IV)所示的脯氨酸衍生物；所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物和如式(II)所示的環(huán)己烯酮衍生物的物質(zhì)的量比為1∶1～3；所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物、手性仲胺催化劑、質(zhì)子酸、水的物質(zhì)的量比為1∶0-05～0-3∶0-05～0-3∶30～40；式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中，R1、R2、R3各自獨(dú)立為H或C1～C20的烷基；R4為H、C1～C20的烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、2-氟基苯基、3-氟基苯基、4-氟基苯基、2-氯基苯基、3-氯基苯基、4-氯基苯基、2-溴基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基或噻吩基；R5為下式之一
2. 如權(quán)利要求1所述的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，其特征在于所述的R,、 R2、 R3各自獨(dú)立為氫或甲基。
3. 如權(quán)利要求1所述的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，其特征在于所述的R4為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、3-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或呋喃基。
4. 如權(quán)利要求1 3之一所述的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，其特征在于所述的手性仲胺催化劑如式(V)所示；<formula>formula see original document page 3</formula>
5.如權(quán)利要求l所述的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，其特征在于所述的質(zhì)子酸為下列之一HCl、HBr、H2S04、HBF4、HPF6、CH3COOH、CF3COOH、 CF3S03H、苯甲酸、鄰氟苯甲酸、間氟苯甲酸、對氟苯甲酸、苯乙酸、對甲基苯甲酸、鄰硝基苯甲酸、間硝基苯甲酸、對硝基苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸、間三氟甲基苯甲酸、對三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸、對十二烷基苯磺酸、a-萘磺酸、P-萘磺酸、a-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸。
6. 如權(quán)利要求l所述的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，其特征在于所述的質(zhì)子酸為有機(jī)質(zhì)子酸。
7. 如權(quán)利要求6所述的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，其特征在于所述的有機(jī)質(zhì)子酸為下列之一苯甲酸、對氟苯甲酸、對硝基苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸或?qū)θ谆郊姿帷?br>
8. 如權(quán)利要求l所述的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，其特征在于所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物、手性仲胺催化劑、質(zhì)子酸、水的物質(zhì)的量比為l: 0.2: 0.2: 34。
9. 如權(quán)利要求l所述的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為25'C，反應(yīng)時間為12 36小時。
10. 如權(quán)利要求l所述的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)液分離處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，靜置分層，取有機(jī)層蒸餾除去溶劑后的剩余物，以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進(jìn)行柱層析分離提純得到手性二環(huán)類化合物產(chǎn)
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式(I)所示的手性二環(huán)類化合物的綠色不對稱合成方法以如式(II)所示的環(huán)己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯烴衍生物為原料，在手性仲胺催化劑、質(zhì)子酸和水的存在下，于-20～40℃溫度下反應(yīng)3～72小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液分離處理得到如式(I)所示的手性二環(huán)類化合物；所述的手性仲胺催化劑為如式(IV)所示的脯氨酸衍生物；所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物和如式(II)所示的環(huán)己烯酮衍生物的物質(zhì)的量比為1∶1～3。本發(fā)明提供的這種手性二環(huán)類化合物是種新的手征性化合物，水相綠色合成該類化合物顯現(xiàn)出良好的反應(yīng)特性，可以應(yīng)用于有機(jī)合成、材料等領(lǐng)域。
文檔編號C07D307/46GK101525291SQ20091009751
公開日2009年9月9日 申請日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者夏愛寶, 徐振元, 羅書平, 許丹倩 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)