專利名稱：曲美他嗪及其鹽酸鹽的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種采用鎳類催化劑制備抗心絞痛藥曲美他嗉化學(xué)
名稱為1-(2， 3， 4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪(式l)及其鹽酸鹽的生產(chǎn)方法。
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背景技術(shù)：
曲美他嗪是1961年開始已有文獻(xiàn)報(bào)道<FrM805; 1961. 10. 16)， 到1991年才由法國施維雅(Souvie)公司研發(fā)成功的一種冠狀動(dòng)脈血 管擴(kuò)張劑(EP 453365; US 5142053)，它可促進(jìn)心肌代謝及心肌能量 的產(chǎn)生，同時(shí)能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡，也能 增加對(duì)強(qiáng)心苷的耐受性。具有對(duì)抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素 的作用，能降低血管阻力，增加冠脈及循環(huán)血流量。特別是曲美他嗪 可增加心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)?zāi)土?，延緩運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心肌缺血，但不 引起血流動(dòng)力學(xué)的變化?？上拗瓶焖傺獕翰▌?dòng)并不引起心率顯著變 化，顯著減少心絞痛發(fā)作頻率。
已報(bào)道制備曲美他嗪的方法有以下一些
1.以2， 3， 4-三甲氧基芐基氯與2-哌嗪酮反應(yīng)生成4- (2， 3， 4-三 甲氧基芐基)-2-哌嗪酮，然后用LiAlH4還原為2， 3， 4-三甲氧基芐基 哌嗪(即曲美他嗪)(FR 2493316)<image>image see original document page 5</image>2.以1， 2， 3-三甲氧基苯為起始原料，經(jīng)2， 3， 4-三甲氧基芐基氯 中間體與哌嗪反應(yīng)制備(王文浩，張欣，徐萍，中國藥物化學(xué)雜志， 2003， 13， 219—221)<image>image see original document page 5</image>3.通過2， 3， 4-三甲氧基芐基氯與N-甲?；哙旱目s合制備(US 3262852; GB 929252)<image>image see original document page 5</image>4.通過用2,3,4-三甲氧基苯甲醛與哌嗪作原料的LiAlH4或 NaBH4的胺化還原反應(yīng)制備(CN 1715275)<image>image see original document page 5</image>5.通過用2，3，4-三甲氧基苯甲醛與哌嗪作原料的LiAlIi或 NaBH4的胺化還原反應(yīng)制備(US 5142053; RU 2234501; EP 453365)
前四種方法產(chǎn)物收率都很低，生產(chǎn)成本較高，而且第四種方法還 要使用危險(xiǎn)性較大的LiAlIi和NaB仏還原劑，而目前常采用的第五條 路線大多又使用貴金屬催化劑，均存在一些缺陷。本申請(qǐng)的主要目的 是發(fā)展一條更加完善、切實(shí)可行的生產(chǎn)曲美他嗪新方法。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述問題，本發(fā)明的主要目的是提供一種曲美他 嗪的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明釆取的技術(shù)方案如下， 一種曲美他嗪的生產(chǎn)方法，采用 2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，包括以下步驟向壓力釜中加 入溶劑，溶劑選自苯、甲苯、二甲氧基乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁 基醚、乙醇、異丙醇等任意一種或幾種；再加入2，3，4-三甲氧基苯 甲醛、無水哌嗪和鎳型催化劑，鎳型催化劑采用的是鎳/硅藻土、鎳/ 氧化鋁、硼化鎳/硅膠、雷尼鎳、甲酸鎳等任意一種，2,3,4-三甲氧 基苯甲醛與無水哌嗪摩爾比為1:1 1:3，催化劑添加量是2， 3， 4-三 甲氧基苯甲醛和無水哌嗪總量的3 10% (重量)，通入氫氣前先用 氮?dú)獯祾?，氫壓維持在0. 7 2. 0 MPa，反應(yīng)所需溫度50 95 。C，反 應(yīng)時(shí)間為4 10小時(shí)，反應(yīng)至不再吸收氫，冷卻、卸壓、過濾，向?yàn)V液中加水，用鹽酸把pH值調(diào)到3 4，分出有機(jī)相，回收溶劑，水相 用氯代烴，如二氯甲垸、氯仿、二氯乙烷等萃洗，再用氫氧化鈉溶液 中和到pH42，水相再用芳烴(苯、甲苯)萃取，蒸去芳烴萃取液中 的芳烴，即得曲美他嗪，收率82 90%。
本發(fā)明的次要目的是提供一種曲美他嗪鹽酸鹽、化學(xué)名稱為 1-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪二鹽酸鹽(式2)的生產(chǎn)方法，將上述 制得的曲美他嗪在低級(jí)醇或醚溶劑中的溶液，所述的溶劑可以是甲 醇、乙醇、異丙醇、乙醚、二甲氧基乙醚、四氫呋喃的任意一種或兩 種，加入到盛有低級(jí)醇類或醚類溶劑和濃鹽酸的溶液中，攪拌反應(yīng) 0.5 3小時(shí)，蒸除部分溶劑，降溫至0 。C，過濾，濾餅用醇類溶劑 洗滌、干燥，得曲美他嗪鹽酸鹽，收率78 92%。
發(fā)明的有益效果
首先，本發(fā)明采用了先進(jìn)的催化還原胺化法工藝，在鎳型催化 劑和氫存在下進(jìn)行胺化還原反應(yīng)，制得曲美他嗪后，接著轉(zhuǎn)化為它的 鹽酸鹽，采用本發(fā)明的生產(chǎn)方法，可使目的產(chǎn)物收率提高約40-50%;
其次，本發(fā)明使用了價(jià)格低廉的鎳催化劑，而產(chǎn)物收率與使用貴金 屬鈀催化劑相近，從而降低了生產(chǎn)成本；
同時(shí)，本發(fā)明避免了艦危險(xiǎn)性較大的還原劑LiAlft和NaBHo增強(qiáng) 了操作過程的安她
以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，但是本發(fā)明并不局 限于以下實(shí)例。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，有必要在此指出 的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，不能理解為對(duì)本發(fā) 明保護(hù)范圍的P艮制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì) 本發(fā)明做出一些非本質(zhì)的,和調(diào)整。
實(shí)施例1
向高壓釜中，投196克(1.0摩爾)2， 3， 4—三甲氧基苯甲醛,215 克(2.5摩爾)無水哌嗪，1500毫升二甲氧基乙醚和25克5%鎳/硅 藻土催化劑，用氮?dú)獯祾呦到y(tǒng)后，充氫氣至1.5MPa，升溫至75 85 °C，攪拌反應(yīng)6 8小時(shí)至反應(yīng)物不再吸收氫，冷卻、卸壓，過濾反 應(yīng)混合物，向?yàn)V液中加500毫升水，用濃度6M的鹽酸把pH值調(diào)到3 4，分出有機(jī)相，水相用各150毫升的二氯乙烷洗3次，水相再用460 克5(^氫氧化鈉溶液中和到pIKl2后，用各120毫升苯萃取3次，合 并苯萃取相，蒸去苯，得曲美他嗪239克( 90%)。
實(shí)施例2
向高壓釜中，投98克(0.5摩爾)2， 3， 4-三甲氧基苯甲醛，86 克(1. 0摩爾)無水哌嗪，500毫升二異丙基醚和15克8%鎳/氧化鋁 催化劑，用氮?dú)獯祾呦到y(tǒng)后，充氫氣至1.8MPa,升溫至85 95。C， 攪拌反應(yīng)8小時(shí)至反應(yīng)物不再吸收氫，冷卻、卸壓，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行過濾， 向?yàn)V液中加250毫升水，用濃度6M的鹽酸把pH值調(diào)到3 4，分出 有機(jī)相，水相用各100毫升的二氯乙烷洗3次，再用220克50%氫氧 化鈉溶液中和到PH=12，水相再用各80毫升甲苯萃取3次，合并甲 苯萃取相，蒸去甲苯，得曲美他嗪108克(81%)。實(shí)施例3
向三口瓶中加入400毫升乙醇，65毫升35%的濃鹽酸，在攪拌下, 把實(shí)施例1所得的133克曲美他嗪(0. 5摩爾)在280毫升乙醇中的 溶液滴加到上述鹽酸溶液中，加完后，再攪拌1小時(shí)，常壓下蒸除部 分溶劑，餾出物達(dá)260克后，反應(yīng)體系降溫至0。C，過濾，濾餅用乙 醇洗滌、干燥，得155.6克曲美他嗪二鹽酸鹽，收率92%。
權(quán)利要求
1、一種曲美他嗪的生產(chǎn)方法，其特征在于，采用2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，包括以下步驟向壓力釜中加入溶劑，摩爾比為1∶1～1∶3的2，3，4-三甲氧基苯甲醛與無水哌嗪，占2，3，4-三甲氧基苯甲醛和無水哌嗪質(zhì)量百分比3～10％的鎳型催化劑，通入氫氣前先用氮?dú)獯祾撸瑲鋲壕S持在0.7～2.0MPa，反應(yīng)溫度50～95℃，反應(yīng)時(shí)間為4～10小時(shí)，反應(yīng)至不再吸收氫，冷卻、卸壓、過濾，向?yàn)V液中加水，將pH值調(diào)到3～4，分出有機(jī)相，回收溶劑，水相用氯代烴萃洗，將pH值調(diào)到12，水相再用芳烴萃取，蒸去芳烴萃取液中的芳烴，即得曲美他嗪。
2、 如權(quán)利要求l所述的一種曲美他嗪的生產(chǎn)方法，其特征在于 溶劑選自苯、甲苯、二甲氧塞乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、乙 醇、異丙醇等任意一種或幾種。
3、 如權(quán)利要求1所述的一種曲美他嗪的生產(chǎn)方法，其特征在于 鎳型催化劑選自鎳/硅藻土、鎳/氧化鋁、硼化鎳/硅膠、雷尼鎳、甲 酸鎳等任意一種。
4、 如權(quán)利要求1所述的一種曲美他嗪的生產(chǎn)方法，其特征在于 氯代烴選自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等任意一種。
5、 如權(quán)利要求l所述的一種曲美他嗪的生產(chǎn)方法，其特征在于:芳烴選自苯、甲苯的一種。
6、 一種曲美他嗪鹽酸鹽的生產(chǎn)方法，其特征在于；將制得的曲美他嗪在低級(jí)醇或醚溶劑中的溶液，加入到盛有低級(jí)醇類或醚類溶劑和濃鹽酸的溶液中，攪拌反應(yīng)0.5 3小時(shí)，蒸除部分溶劑，降溫至 0 °c，過濾，濾餅用醇類溶劑洗滌、干燥，得曲美他嗪鹽酸鹽。
7、 如權(quán)利要求6所述的一種曲美他嗪鹽酸鹽的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、二甲氧基乙 醚、四氫呋喃的任意一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種曲美他嗪及其鹽酸鹽的生產(chǎn)方法，屬于化工合成技術(shù)領(lǐng)域，其特征在于，采用2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，包括以下步驟向壓力釜中加入溶劑，摩爾比為1∶1～1∶3的2，3，4-三甲氧基苯甲醛與無水哌嗪，占2，3，4-三甲氧基苯甲醛和無水哌嗪質(zhì)量百分比3～10％的鎳型催化劑，通入氫氣前先用氮?dú)獯祾?，氫壓維持在0.7～2.0MPa，反應(yīng)溫度50～95℃，反應(yīng)時(shí)間為4～10小時(shí)，將pH值調(diào)到3～4，分出有機(jī)相，回收溶劑，水相用氯代烴萃洗，將pH值調(diào)到12，水相再用芳烴萃取，蒸去芳烴萃取液中的芳烴，即得曲美他嗪。本發(fā)明具有生產(chǎn)成本低、收率高、環(huán)保性好的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D295/096GK101575321SQ200910099518
公開日2009年11月11日 申請(qǐng)日期2009年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月18日
發(fā)明者姚獻(xiàn)東, 孫旭東, 曾敏峰, 沈永淼, 肖慧泉, 齊陳澤 申請(qǐng)人:紹興文理學(xué)院