專利名稱：：頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于化工制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
：孢他美酯、頭孢特侖酯、頭孢泊肟酯、頭孢卡品酯、頭孢布烯、頭孢托羅、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克羅、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢他美舒巴坦酯、頭孢呋辛舒巴坦酯、頭孢拉定舒巴坦酯、頭孢氨芐舒巴坦酯、頭孢羥氨芐舒巴坦酯、頭孢克羅舒巴坦酯均為頭孢菌素類抗生素，具有不同的臨床需求和適應(yīng)癥。公開的文獻(xiàn)報(bào)道這些抗生素的結(jié)構(gòu)和制備方法，有的還公開了各種酸式鹽如頭孢類抗生素與硫酸生成硫酸頭孢類抗生素、堿式鹽如頭孢類抗生素與氫氧化鈉生成頭孢類抗生素鈉，現(xiàn)有產(chǎn)品在溶解性、純度、生物利用度方面存在著一定的不足，制約了原料藥和制劑的質(zhì)量水平的提高。頭孢類抗生素產(chǎn)生聚合物，聚合物在動(dòng)物試驗(yàn)中能引起強(qiáng)烈的過敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用過程中也經(jīng)常產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種質(zhì)量高、穩(wěn)定性好、溶解度好、生物利用度高的的頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽。本發(fā)明所述的頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽具有式(I)結(jié)構(gòu)通式A—NH3YMCI)其中+中的A-NH2為含有-NH2的頭孢類抗生素，所述頭孢類抗生素選用頭孢他美酯、頭孢特侖酯、頭孢泊肟酯、頭孢卡品酯、頭孢布烯、頭孢托羅、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克羅、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢他美舒巴坦酯、頭孢呋辛舒巴坦酯、頭孢拉定舒巴坦酯、頭孢氨芐舒巴坦酯、頭孢羥氨芐舒巴坦酯或頭孢克羅舒巴坦酯中的一種。M為Na+(鈉離子),K+(鉀離子)，朋4+(銨離子)，Cs+(銫離子)中的一種。Y為S042—(硫酸根)，HP042—(磷酸一氫根)中的一種。所述的頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽包括頭孢他美酯酸式復(fù)鹽、頭孢特侖酯酸式復(fù)鹽、頭孢泊肟酯酸式復(fù)鹽、頭孢卡品酯酸式復(fù)鹽、頭孢布烯酸式復(fù)鹽、頭孢托羅酸式復(fù)鹽、頭孢羥氨芐酸式復(fù)鹽、頭孢拉定酸式復(fù)鹽、頭孢克羅酸式復(fù)鹽、頭孢氨芐酸式復(fù)鹽、頭孢丙烯酸式復(fù)鹽、頭孢他美舒巴坦酯酸式復(fù)鹽、頭孢呋辛舒巴坦酯酸式復(fù)鹽、頭孢拉定舒巴坦酯酸式復(fù)鹽、頭孢氨芐舒巴坦酯酸式復(fù)鹽、頭孢羥氨芐舒巴坦酯酸式復(fù)鹽、頭孢克羅舒巴坦酯酸式復(fù)鹽，結(jié)構(gòu)式分別如下-頭孢他美酯酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>頭孢特侖酯酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>頭孢泊肟酯酸式復(fù)鹽/0-ch3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>頭孢卡品酯酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>頭孢丙烯酸式復(fù)鹽HO、》0YM頭孢克羅酸式復(fù)鹽CINH3頭孢氨芐酸式復(fù)鹽YMY*M頭孢他美舒巴坦酯酸式復(fù)鹽I/、o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>頭孢呋辛舒巴坦酯酸式復(fù)鹽頭孢拉定舒巴坦酯酸式復(fù)鹽頭孢氨芐舒巴坦酯酸式復(fù)鹽頭孢羥氨芐舒巴坦酯酸式復(fù)鹽頭孢克羅舒巴坦酯酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式中Y、M如前所定義。本發(fā)明還提供了所述頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽的二種制備方法，第一種頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽的制備方法通過以下步驟實(shí)現(xiàn)頭孢類抗生素與等摩爾的H2Y在極性溶劑中混合后，制成頭孢類抗生素酸式鹽，再加入與頭孢類抗生素等摩爾的M0R化合物，反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽。反應(yīng)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A-NH2、M和Y如上所定義；R為CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H中的一種。第二種頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽的制備方法通過以下步驟實(shí)現(xiàn)將頭孢類抗生素與MHY化合物以l:1的摩爾比在極性溶劑中混合、反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽。反應(yīng)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A-NH2、M和Y如前所述，制備方法中所述的MHY選用硫酸氫銨、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銫、磷酸二氫銨、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫中的一種。制備方法中所述的極性溶劑選用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一種。制備方法中所述的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己垸、或環(huán)己烷中的一種。本發(fā)明制備方法合理，工藝簡(jiǎn)單。通過本發(fā)明方法制備的頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽純度、含量提高了1%以上，具有穩(wěn)定性好、不易產(chǎn)生聚合物的特點(diǎn)。所述的頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽生物利用度高，增加了吸收，提高了藥效。本發(fā)明所述的頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽純度及水溶液好，可制成成注射劑，增加臨床應(yīng)用范圍。具體實(shí)施例方式本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的說明。以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，這些例子僅僅是為了說明而不能理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢他美酯511.57mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢他美酯硫酸鹽549mg，頭孢他美酯酸式鹽再在丙酮混勻，力n54mg甲醇鈉反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢他美酯硫酸氫鈉復(fù)鹽514mg。實(shí)施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢特侖酯593.64mg,用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入磷酸98mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢特侖酯磷酸鹽622mg，頭孢特侖酯磷酸鹽再在丙酮混勻，力n70mg甲醇鉀反應(yīng)2.5小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢特侖酯磷酸二氫鉀復(fù)鹽594mg。實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢泊肟酯427.46mg，用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢泊肟酯硫酸鹽473mg，頭孢泊肟酯硫酸鹽再在丙酮混勻，加77mg醋酸銨反應(yīng)l小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的DMSO，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢泊肟酯硫酸氫銨復(fù)鹽4卯mg。實(shí)施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢卡品酯567.64mg，用50ml無水DMSO溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢卡品酯磷酸鹽599mg，頭孢卡品酯磷酸鹽再在乙醇中混勻，加164mg甲醇銫反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的環(huán)己垸，析出固體、過濾，用環(huán)己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢卡品酯磷酸二氫銫復(fù)鹽657mg。實(shí)施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>lOOml反應(yīng)瓶中，加入頭孢布烯410.42mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢布烯硫酸鹽457mg，頭孢布烯酸式鹽再在丙酮混勻，加68mg乙醇鈉反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢布烯硫酸氫鈉復(fù)鹽431mg。實(shí)施例6HP042-K+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢托羅712.65mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢托羅磷酸鹽729mg，頭孢托羅磷酸鹽再在丙酮混勻，加98mg丙醇鉀反應(yīng)2.5小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢托羅磷酸二氫鉀復(fù)鹽690mg。實(shí)施例7100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢羥氨芐363.39mg，用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入硫酸98mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢羥氨芐硫酸鹽415mg，頭孢羥氨節(jié)硫酸鹽再在丙酮混勻，加92mg丙酸銨反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的正已烷，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢羥氨芐硫酸氫銨復(fù)鹽429mg。實(shí)施例817<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢拉定349.4m^點(diǎn)50ml無水DMSO溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢拉定磷酸鹽403mg，頭孢拉定磷酸鹽再在乙醇中混勻，加192mg異丙醇銫，反應(yīng)完畢，減壓濃縮，加入適量的環(huán)己垸，析出固體、過濾，用環(huán)己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢拉定磷酸二氫銫復(fù)鹽480mg。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢克羅367.8mg，用50ml無水丙酮解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢克羅硫酸鹽419mg，頭孢克羅酸式鹽再在丙酮混勻，加94mg特丁醇鈉，反應(yīng)完畢，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克羅硫酸氫鈉復(fù)鹽397mg。實(shí)施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢氨芐347.39mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢氨芐磷酸鹽400mg，頭孢氨芐磷酸鹽再在丙酮混勻，加入95mg醋酸鐘，反應(yīng)完畢，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢氨芐磷酸二氫鉀復(fù)鹽395mg。實(shí)施例11100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢丙烯389.43mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢丙烯硫酸鹽439mg，頭孢丙烯硫酸鹽再在丙酮混勻，加和入217mg丁酸銫，反應(yīng)畢，減壓濃縮，加入適量的正已烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢丙烯硫酸氫銫復(fù)鹽513mg。實(shí)施例12100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢他美舒巴坦酯642.68mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸98mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢他美舒巴坦酯硫酸鹽666mg，頭孢他美舒巴坦酯硫酸鹽再在丙酮混勻，加和入54mg甲醇鈉，反應(yīng)畢，減壓濃縮，加入適量的正已烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢他美舒巴坦酯硫酸氫鈉復(fù)鹽686mg。實(shí)施例13100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢呋辛舒巴坦酯669.64mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢呋辛舒巴坦酯硫酸鹽691mg，頭孢呋辛舒巴坦酯硫酸鹽再在丙酮混勻，加和入70mg甲醇鉀，反應(yīng)畢，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢呋辛舒巴坦酯硫酸氫鉀復(fù)鹽724mg。實(shí)施例14100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢拉定舒巴坦酯594.66mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢拉定舒巴坦酯硫酸鹽623mg，頭孢拉定舒巴坦酯硫酸鹽再在丙酮混勻，加和入77mg醋酸銨，反應(yīng)畢，減壓濃縮，加入適量的正已垸，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢拉定舒巴坦酯磷酸氫銨復(fù)鹽638mg。實(shí)施例15100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢氨芐舒巴坦酯592.64mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢氨芐舒巴坦酯硫酸鹽622mg，頭孢氨芐舒巴坦酯硫酸鹽再在丙酮混勻，加和入164mg甲醇銫，反應(yīng)畢，減壓濃縮，加入適量的正已垸，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢氨芐舒巴坦酯磷酸氫銫復(fù)鹽738mg。100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢羥氨芐舒巴坦酯608.64mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢羥氨芐舒巴坦酯硫酸鹽636mg，頭孢羥氨芐舒巴坦酯硫酸鹽再在丙酮混勻，加和入54mg甲醇鈉，反應(yīng)畢，減壓濃縮，加入適量的正已烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢羥氨芐舒巴坦酯硫酸氫鈉復(fù)鹽655mg。實(shí)施例17100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢克羅舒巴坦酯613.06mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到頭孢克羅舒巴坦酯硫酸鹽640mg，頭孢克羅舒巴坦酯硫酸鹽再在丙酮混勻，加和入95mg醋酸鉀，反應(yīng)畢，減壓濃縮，加入適量的正已烷，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、干燥,得到白色固體頭孢克羅舒巴坦酯硫酸氫鉀復(fù)鹽673mg。實(shí)施例18100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢他美酯511.57mg,用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢他美酯硫，等鈉復(fù)鹽568mg。實(shí)施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢他美酯511.57mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸氫鉀136mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢他美酯硫酸氫鉀復(fù)鹽583mg。實(shí)施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢特侖酯593.64mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸氫銨115mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢特侖酯硫酸氫銨復(fù)鹽638mg。實(shí)施例22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢泊肟酯427.46mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢泊肟酯硫酸氫鈉復(fù)鹽493mg。實(shí)施例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢泊肟酯427.46mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸氫銫230mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢泊肟酯硫酸氫銫復(fù)鹽592mg。實(shí)施例24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢卡品酯567.64mg,用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢卡品酯硫酸氫鈉復(fù)鹽688mg。實(shí)施例25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢布烯410.42mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢布烯硫酸氫鈉復(fù)鹽477mg。實(shí)施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢托羅712.65mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢托羅硫酸氫鈉復(fù)鹽749mg。實(shí)施例27SO/.Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢羥氨芐363.39mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢羥氨芐硫酸氫鈉復(fù)鹽435mg。實(shí)施例28HO、》0HO人》00《>*WCH3O"V~N,、ZS042.Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢拉定349.4mg,用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢拉定硫酸氫鈉復(fù)鹽422mg。實(shí)施例29HO、』HO人》0S042—Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢克羅367.8mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克羅硫酸氫鈉復(fù)鹽439mg。實(shí)施例30HO、乂0HO、》0SO,Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢氨芐347.39mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢氨芐硫酸氫鈉復(fù)鹽421mg。實(shí)施例31SO/Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢丙烯389.43mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢丙烯硫酸氫鈉復(fù)鹽458mg。實(shí)施例32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢他美舒巴坦酯642.68mg,用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢他美舒巴坦酯硫酸氫鈉復(fù)鹽686mg。實(shí)施例33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢呋辛舒巴坦酯669.64mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢呋辛舒巴坦酯硫酸氫鈉復(fù)鹽711mg。實(shí)施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢拉定舒巴坦酯594.66mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢拉定舒巴坦酯硫酸氫鈉復(fù)鹽643mg。實(shí)施例35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢氨芐舒巴坦酯592.64mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢氨芐舒巴坦酯硫酸氫鈉復(fù)鹽641mg。100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢羥氨芐舒巴坦酯608.64mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢羥氨芐舒巴坦酯硫酸氫鈉復(fù)鹽656mg。100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢克羅舒巴坦酯613.06mg,用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克羅舒巴坦酯硫酸氫鈉復(fù)鹽660mg。100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢他美酯511.57mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢他美酯磷酸二氫鈉復(fù)鹽568mg。實(shí)施例39,?！狢H3.,。-CH3s丫N0,n、NH2'CH3'HP042、K+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢他美酯511.57mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸二氫鉀136mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢他美酯磷酸二氫鉀復(fù)鹽583mg。實(shí)施例40,0—CH3NH2H3C,CH3、CH3'HP042-Na+CH3Y-V'HP042NH4々100ml反應(yīng)瓶中，力lf入頭孢特侖酯593.64mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸:氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢特侖酯磷酸二氫鈉復(fù)鹽642mg。實(shí)施例41.,0_CH3,0-CH3NHS丫M0o<iO、,300o*S<CH3100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢特侖酯593.64mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸:氫銨115mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢特侖酯磷酸二氫銨復(fù)鹽638mg。實(shí)施例420*^00CH:H3C人0人^人'、0一CH30,00CH3丄義丄HP04Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢泊肟酯427.46mg,用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸:氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢泊肟酯磷酸二氫鈉復(fù)鹽493mg。實(shí)施例43,0_CH30,、0och3丄義丄h3c^^o^^o"ch30,00ch3丄義丄h3c00*^^hHPOd2、Cs+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢泊肟酯427.46mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸二氫銫230mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢泊肟酯磷酸二氫銫復(fù)鹽592mg。實(shí)施例44CH3H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>T0TTNH3^人。03O、00JHjC,oCCH3'HPO/、Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢卡品酯567.64mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸:氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢卡品酯磷酸二氫鈉復(fù)鹽619mg。實(shí)施例45-CH3H$一0^"N^l^O^NHjNH2o人o00H3CCH3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>HP042、K+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢卡品酯567.64mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸:氫鉀136mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢卡品酯磷酸二氫鉀復(fù)鹽633mg。實(shí)施例46乂OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢布烯410.42mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸:氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢布烯磷酸二氫鈉復(fù)鹽477mg。實(shí)施例47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢布烯410.42mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸:氫銨115mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢布烯磷酸二氫銨復(fù)鹽473mg。實(shí)施例48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢托羅712.65mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸:氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢托羅磷酸二氫鈉復(fù)鹽749mg。實(shí)施例49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢托羅712.65mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸:氫銫230mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢托羅磷酸二氫銫復(fù)鹽848mg。實(shí)施例50i'HP042、Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢羥氨芐363,39mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸:氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢羥氨芐磷酸二氫鈉復(fù)鹽435mg。實(shí)施例51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢羥氨節(jié)363.39mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸二氫鉀136mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢羥氨芐磷酸二氫鉀復(fù)鹽449mg。實(shí)施例52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢拉定349.4mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢拉定磷酸二氫鈉復(fù)鹽422mg。實(shí)施例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢拉定349.4mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸:氫銨115mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢拉定磷酸二氫鉀復(fù)鹽418mg。實(shí)施例54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢克羅367.8mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸:氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克羅磷酸二氫鈉復(fù)鹽488mg。實(shí)施例55HP042、Cs+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢克羅367.8mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸:氫銫230mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克羅磷酸二氫鉀復(fù)鹽538mg。實(shí)施例56HO、》00《^WC"3HO、乂OHP042、Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢氨芐347.39mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸:氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢氨芐磷酸二氫鈉復(fù)鹽421mg。實(shí)施例57100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢氨芐347.39mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸:氫鉀136mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢氨芐磷酸二氫鉀復(fù)鹽435mg。實(shí)施例58HO、》0HO"OHPO-Na十100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢丙烯389.43mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢丙烯磷酸二氫鈉復(fù)鹽458mg。實(shí)施例59HPO-NH4+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢丙烯389.43mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸:氫銨115mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢丙烯磷酸二氫鉀復(fù)鹽454mg。實(shí)施例60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢他美舒巴坦酯642.68mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢他美舒巴坦酯磷酸二氫鈉復(fù)鹽686mg。實(shí)施例61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢呋辛舒巴坦酯669.64mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢呋辛舒巴坦酯磷酸二氫鈉復(fù)鹽711mg。實(shí)施例62<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢拉定舒巴坦酯594.66mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢拉定舒巴坦酯磷酸二氫鈉復(fù)鹽643mg。實(shí)施例63HPO、Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢氨芐舒巴坦酯592.64mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢氨芐舒巴坦酯磷酸二氫鈉復(fù)鹽641mg。實(shí)施例64100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢羥氨芐舒巴坦酯608.64mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢羥氨芐舒巴坦酯磷酸二氫鈉復(fù)鹽656mg。實(shí)施例65HP042'Na+100ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢克羅舒巴坦酯613.06mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克羅舒巴坦酯磷酸二氫鈉復(fù)鹽660mg。實(shí)施例66本發(fā)明所述化合物頭孢他美酯硫酸氫鈉、頭孢特侖酯硫酸氫鈉、頭孢泊肟酯硫酸氫鈉、本發(fā)明所述化合物純度大有提高，總雜質(zhì)都在0.8%以下。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例67本發(fā)明所述化合物用在RH92c/。、溫度60'C放置一周進(jìn)行考察試驗(yàn)，與頭孢羥氨節(jié)對(duì)比，聚合物含量見表2。本發(fā)明所述化合物制備過程中可除去聚合物，并在在破壞試驗(yàn)中也不易產(chǎn)生聚合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例68本發(fā)明所述化合物頭孢他美酯硫酸氫鈉、頭孢特侖酯硫酸氫鈉、頭孢泊肟酯硫酸氫鈉、頭孢卡品酯硫酸氫鈉、頭孢布烯硫酸氫鈉、頭孢托羅硫酸氫鈉、頭孢羥氨芐硫酸氫鈉、頭孢拉定硫酸氫鈉、頭孢克羅硫酸氫鈉、頭孢氨芐硫酸氫鈉、頭孢丙烯硫酸氫鈉分別以對(duì)應(yīng)的頭孢菌素為對(duì)照，大鼠灌胃給藥，測(cè)定血藥濃度，進(jìn)行動(dòng)物生物利用度吸收試驗(yàn)。結(jié)果如表3。本發(fā)明所述化合物生物利用度大有提高。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>權(quán)利要求1.一種頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽，具有以下結(jié)構(gòu)通式其中[A-NH3]+中的A-NH2為含有-NH2的頭孢類抗生素，所述頭孢類抗生素選用頭孢他美酯、頭孢特侖酯、頭孢泊肟酯、頭孢卡品酯、頭孢布烯、頭孢托羅、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克羅、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢他美舒巴坦酯、頭孢呋辛舒巴坦酯、頭孢拉定舒巴坦酯、頭孢氨芐舒巴坦酯、頭孢羥氨芐舒巴坦酯或頭孢克羅舒巴坦酯中的一種；M為Na+(鈉離子)，K+(鉀離子)，NH4+(銨離子)，Cs+(銫離子)中的一種；Y為S042-(硫酸根)，HPO42-(磷酸一氫根)中的一種。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽，其特征在于，所述的頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽包括頭孢他美酯酸式復(fù)鹽、頭孢特侖酯酸式復(fù)鹽、頭孢泊肟酯酸式復(fù)鹽、頭孢卡品酯酸式復(fù)鹽、頭孢布烯酸式復(fù)鹽、頭孢托羅酸式復(fù)鹽、頭孢羥氨芐酸式復(fù)鹽、頭孢拉定酸式復(fù)鹽、頭孢克羅酸式復(fù)鹽、頭孢氨芐酸式復(fù)鹽、頭孢丙烯酸式復(fù)鹽、頭孢他美舒巴坦酯酸式復(fù)鹽、頭孢呋辛舒巴坦酯酸式復(fù)鹽、頭孢拉定舒巴坦酯酸式復(fù)鹽、頭孢氨芐舒巴坦酯酸式復(fù)鹽、頭孢羥氨芐舒巴坦酯酸式復(fù)鹽、頭孢克羅舒巴坦酯酸式復(fù)鹽，結(jié)構(gòu)式分別為頭孢他美酯酸式復(fù)鹽頭孢特侖酯酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>頭孢泊肟酯酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>頭孢卡品酯酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>頭孢布烯酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>頭孢托羅酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>頭孢羥氨芐酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>頭孢拉定酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>頭孢丙烯酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>頭孢克羅酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>頭孢氨芐酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>頭孢氨芐舒巴坦酯酸式復(fù)鹽頭孢羥氨芐舒巴坦酯酸式復(fù)鹽頭孢克羅舒巴坦酯酸式復(fù)鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中Y、M如權(quán)利要求l所述。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實(shí)現(xiàn)將頭孢類抗生素與等摩爾的H2Y化合物在極性溶劑中混合后，制成頭孢類抗生素酸式鹽，再加入與頭孢類抗生素等摩爾的M0R化合物，反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽；反應(yīng)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A-NH2、M和Y如權(quán)利要求1所定義；R為CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或H中的一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實(shí)現(xiàn)將頭孢類抗生素與MHY化合物以l:1的摩爾比在極性溶劑中混合、反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽；反應(yīng)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A-NH2、M和Y如權(quán)利要求1所述，所述的MHY化合物選用硫酸氫銨、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銫、磷酸二氫銨、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鐘或磷酸二氫銫中的一種。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述的極性溶劑選用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一種；所述的弱極性溶劑選用乙醚、石油醚、正己烷、或環(huán)己烷中的一種。全文摘要本發(fā)明提供頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽及制備方法。通過將頭孢類抗生素與酸在極性溶劑中混合后，制成頭孢類抗生素酸式鹽，再加入鹽反應(yīng)，濃縮后加弱極性溶劑析晶，過濾，干燥，即得頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽。本發(fā)明方法制備的頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽具有純度高、穩(wěn)定性好、不易產(chǎn)生聚合物的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)還具有溶解度大、生物利用度高，增加了吸收，提高了藥效等特點(diǎn)。本發(fā)明制備方法合理，工藝簡(jiǎn)單，水溶液好，可制成成注射劑，增加臨床應(yīng)用范圍；本發(fā)明提供頭孢類抗生素酸式復(fù)鹽結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)。文檔編號(hào)C07D501/00GK101633665SQ20091010128公開日2010年1月27日申請(qǐng)日期2009年7月27日優(yōu)先權(quán)日2009年7月27日發(fā)明者張馮敏,清揭,漆又毛申請(qǐng)人:杭州奧默醫(yī)藥技術(shù)有限公司