專利名稱：一種4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
3-羥基異噁唑類衍生物是一類極為重要的雜環(huán)化合物，廣泛存在 于具有生物活性的天然產(chǎn)物中，文獻(xiàn)報(bào)道該類衍生物可作為(S)-谷氨 酸受體的配體、GABAa受體拮抗剤、GABA吸收抑制劑、除草劑、 殺菌劑、殺蟲(chóng)劑等，其中有些已被開(kāi)發(fā)成除草劑、殺菌劑、殺蟲(chóng)劑等 農(nóng)用化學(xué)品，因此受到化學(xué)家和藥物學(xué)家的廣泛關(guān)注。
在本發(fā)明作出之前，尚未有4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合 成技術(shù)報(bào)道。與此相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)是關(guān)于3-羥基異噁唑類衍生物的制 備方法，主要是以卩-酮酯(《/ Org. 1986, 57, 4037; / MM C/7e附.
2001, ", 1051 )或(3-取代烯基酯(《/ i/eteraqyc/. C72em., 1982, W, 1535; JP2002069062A; DE2251910A1)為原料，與羥胺進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)制得， 但該方法易生成副產(chǎn)物5-異噁唑酮類衍生物，反應(yīng)選擇性較差，產(chǎn)品 分離提純困難。
.眾所周知，Baylis-Hillman反應(yīng)是一類非常重要的形成碳碳鍵的反 應(yīng)，它具有原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)性好的特點(diǎn)。 Baylis-Hillman反應(yīng)的產(chǎn)物又稱為Baylis-Hillman加成物，具有結(jié)構(gòu)緊 湊的多個(gè)官能團(tuán)，這些官能團(tuán)可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，比如與鹵化試劑反應(yīng)， 可轉(zhuǎn)化為具有較高立體選擇性的Baylis-Hillman加成物的卣化物，再 與其它有機(jī)分子反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)大量、快速地合成具有結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性且具有潛在生物活性的化合物，為新藥研發(fā)提供豐富多彩的化 合物庫(kù)，因而倍受藥物研發(fā)工作者的廣泛關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供 一 條反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、
反應(yīng)收率高、立體選擇性高、具有推廣應(yīng)用前景的4，5-二氫-3-羥基異 噁唑類衍生物的制備方法。 .
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種如式I所示的4，5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法， 所述的方法包括如下步驟
(1 )將如式:1所示的Baylis-Hillman加成物的卣化物、如式III 所示的N-羥基鄰苯二曱酰亞胺、堿催化劑混合于有機(jī)溶劑A中， 5~60 。C的反應(yīng)溫度下反應(yīng)5 min~6 h后，倒入水水中，析出固體，過(guò) 濾，濾餅即為如式IV所示的加成產(chǎn)物；
(2 )步驟(1)得到的如式IV所示的加成產(chǎn)物與30 85wt。/o水合 肼混合于有機(jī)溶劑B中，25 100 。C的反應(yīng)溫度下反應(yīng)20 min 5 h后， 反應(yīng)液分離處理得到如式I所示的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物； 所述的Baylis-Hillman加成物的卣化物、N-羥基鄰苯二曱酰亞胺、堿 催化劑、水合肼中純N2H4*H20的物質(zhì)的量之比為1.0 : 1.0 4.0 : 0.5 4.0 : 1.0~9.0,所述的堿催化劑為無(wú)機(jī)石咸或有機(jī)胺類化合物；
<formula>formula see original document page 5</formula>
式I、式II或式IV中，R1為C6~C1()的芳基、C6~C1()的取代芳基 或C廣Cs的雜環(huán)芳基；！^為C廣C6的烷基；式II中X為氯、溴或碘。具體的反應(yīng)方程式如下:
<formula>formula see original document page 6</formula>
堿催化劑，有機(jī)溶劑A
<formula>formula see original document page 6</formula>
(1 )<formula>formula see original document page 6</formula>
(2)
式I、式II或式IV中，W優(yōu)選為2-呋喃基、3-p比咬基、2-噻吩基、 2-噻唑基、苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氟-6-氯苯基、4-甲苯基、3-曱氧基苯基、3-硝基苯基或3,4-二曱苯基; W優(yōu)選為曱基或乙基。
所述的堿催化劑為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)胺類化合物，優(yōu)選為下列之一 三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺、吡啶、哌啶、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；最優(yōu) 選為三乙胺或碳酸鉀。
所述的水合肼中純N2H4*H20的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30~85wt%,優(yōu)選為 50wt%。
所述的Baylis-Hillman加成物的鹵化物、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、 堿催化劑、'水合肼中純N2H4.H20的物質(zhì)的量之比為1.0 : 1.0 4.0 : 0.5 4.0 : 1.0~9.0，優(yōu)選為1.0 : 1.0~1.3 : 1.0~1.5 : 2.0~4.0。
所述的有機(jī)溶劑A和有機(jī)溶劑B各自獨(dú)立為下列一種或任意幾種 按任意比例的組合曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇， 叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、二氯曱烷、三氯曱烷、1,2-二氯乙烷、苯、曱苯、氯苯、N,N-二曱基 甲酰胺。較為優(yōu)選的，有機(jī)溶劑A為丙酮或二氯曱烷；有機(jī)溶劑B為 乙醇或曱醇。
所述的有機(jī)溶劑A的質(zhì)量用量為Baylis-Hillman加成物的鹵化物 質(zhì)量的0.5-20倍，優(yōu)選為2 10倍；所述的有機(jī)溶劑B的質(zhì)量用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的0.5~20倍，優(yōu)選為2 8倍。
.所述的步驟(1)的反應(yīng)溫度為5~60 。C，.優(yōu)選為15 35 。C;反應(yīng) 時(shí)間為5min 6h , 4尤選為10 60min。
所述步驟(2)的反應(yīng)溫度為25~100 。C,優(yōu)選為60 90 。C;反應(yīng) 時(shí)間為20 min 5 h ,優(yōu)選為30~60 min。
所述的步驟(2)中，反應(yīng)液分離處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng) 液降至室溫，用濃鹽酸調(diào)pH值為2 3,過(guò)濾，濾液減壓蒸餾回收溶 劑，殘余物用石油醚、甲醇以體積比4: l混合的溶液進(jìn)行重結(jié)晶，即 得如式I所示的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物。
較為具體的，推薦所述的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成 方法按照以下步驟進(jìn)4亍(1)如式II所示的Baylis-Hillman加成物的 卣化物、N-羥基鄰苯二曱酰亞胺、堿催化劑混合于有機(jī)溶劑A中， 15 35 。C下反應(yīng)10~60 min后，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，過(guò)濾， 濾餅即為如式IV所示的加成產(chǎn)物；(2)步驟(1 )得到的如式IV所 示的加成產(chǎn)物與50wt。/。的水合肼混合于有機(jī)溶劑B中，60 90 。C下反 應(yīng)30 60min后，反應(yīng)液降至室溫，用濃鹽酸調(diào)pH值為2 3,過(guò)濾， 濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘余物用石油醚、曱醇以體積比4: 1混合的 溶液進(jìn)行重結(jié)晶，即得如式I所示的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物； 所述的Baylis-Hillman加成物的卣化物、N-羥基鄰苯二曱酰亞胺、堿 催化劑、水合肼中純N2H4*H20的物質(zhì)的量之比為1.0 : 1.0 1.3 :1.0~1.5 : 2.0 4.0;所述堿催化劑為三乙胺或石友酸鉀；所述有機(jī)溶劑A 為丙酮或二氯甲烷，有機(jī)溶劑B為乙醇或曱醇；所述有機(jī)溶劑A的質(zhì) 量用量為Baylis-Hillman加成物的鹵化物質(zhì)量的2 10倍；有機(jī)溶劑B 的質(zhì)量用量為為Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的2~8倍。
本發(fā)明有益效果主要體現(xiàn)在1 )從Baylis-Hillman加成物的鹵化 物出發(fā)，高選擇性地合成4位取代的4,5-二氬-3-羥基異噁唑類衍生物， 為新藥研發(fā)提供豐富多彩的化合物庫(kù)；2)具有原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條 件溫和、操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)收率高等優(yōu)點(diǎn)。因而本發(fā)明具有較大的 實(shí)施價(jià)值和潛在社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù) 范圍并不限于此
實(shí)施例1 4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的鹵化物N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2lVH20為1.0 : 1.0 : 1.0 : 4.0， Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)-2-溴曱基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲 酯；堿催化劑為三乙胺；有機(jī)溶劑A為丙酮，其用量為Baylis-Hillman 加成物的卣化物質(zhì)量的5倍；有機(jī)溶劑B為乙醇，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的5倍，具體步驟為
(1 )在250 mL三口燒瓶中加入(Z)-2-溴曱基J-(3-氯苯基)丙烯酸 曱酯(11.58g, 40mmo1)、 N-羥基鄰苯二曱酰亞胺(6.52 g, 40mmo1)、 三乙胺(4.04 g, 40 mmol)和丙酮57.9 g,積4成攪拌下于35 。C (t) 反應(yīng)10min (T!)后，將混合物傾入50g冰水中，析出大量固體，過(guò) 濾、濾餅即為中間體(IV);(2 )在250 mL的三口燒瓶中加入上步產(chǎn)物(IV)、 50%水合肼16.00
g ( 160.0 mmol )、乙醇57.9 g,才幾才成攪拌下于78 °C (t2)反應(yīng)45 min
(T2),反應(yīng)液降至室溫，用濃鹽酸調(diào)pH二2 3,過(guò)濾，濾液減壓蒸
餾回收溶劑，殘余物用石油醚、甲醇以體積比4: 1混合的;容液進(jìn)行重
結(jié)晶得6.61 g4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑，類白色固體，
熔點(diǎn)為167.3~168.5 °C，收率為80.5 %， HPLC純度為98.7%。 'H畫(huà)R
(400 MHz,.DMSO畫(huà)A ): S = 11.87 (br s, 1H, OH)， 7.50-7.42 (m， 2H, ArH), 7.33 (d, / = 7.6 Hz 1H, ArH), 6.91 (s, 1H, ArH), 5.34 (d, / = 3.6 Hz, 2H，
CH2)。
實(shí)施例2 4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的鹵化物N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2H4'H20為1,0 : 1.0 : 1.0 : 4.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)J-氯曱基-:3-0氯苯基)丙烯 酸曱酯；堿催化劑為吡啶；有機(jī)溶劑A為二氯曱烷，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的0.5倍；有機(jī)溶劑B為曱苯，其 用量為Baylis-Hillman加成物的鹵化物質(zhì)量的8倍。實(shí)際招:料量為 (Z)-2-氯甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸曱酯(9.8g, 40mmol)、 N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺(6.52g, 40 mmol )、吡啶(3.16g, 40 mmol )、 二氯甲烷4.9g、 30 %水合肼26.67 g (160.0 mmol )、甲苯78.4g。步驟(l)的反應(yīng)溫度 =.35 °C,反應(yīng)時(shí)間1\= 25 min;步驟(2)的反應(yīng)溫度t2= 85 °C,反應(yīng)時(shí) 間T2= 65 min。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(3-氯苯亞甲基)-4,5-二氫-3.羥基異 噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為167.4 168.6 °C,收率為75.1%， HPLC純 度為98.6 %。
9實(shí)施例3 4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的卣化物N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2H4'H20為1.0 : 1.0 : 1.0 : 4.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)々-溴曱基J-O氯苯基)丙烯 酸曱酯；堿催化劑為氫氧化鉀；有機(jī)溶劑A為曱醇，其用量為 Baylis-Hillman加成物的鹵化物質(zhì)量的2倍；有枳J容劑B為乙醇、二 氯曱烷以體積比1:1混合的溶液，其用量為Baylis-Hillman加成物的卣 化物質(zhì)量的20倍。實(shí)際投料量為(Z)-2-溴曱基-3-(3-氯苯基)丙烯酸曱 酯(11.58g, 40mmol)、 N-鞋基鄰苯二曱酰亞胺(6.52 g, 40 mmol )、 氫氧化鉀(2.24g, 40 mmol )、曱醇23.2g、 85 %水合肼9.41 g ( 160.0 mmol)、乙醇隱二氯甲烷(v/v=l/l ) 231.6 g。 t! = 35 。C, T! = 40 min; t2 = 40 °C,T2=3h。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異 噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為167.6-168.5 °C,收率為74.4%, HPLC純 度為98.8 %。
實(shí)施例4 4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
才殳料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的鹵化物N-羥基鄰苯二 甲酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2H4*H20為1.0 : 2,5 : 1.0 : 4.0， 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)J-溴曱基-S-0氯苯基)丙烯 酸曱酯；堿催化劑為三乙胺；有機(jī)溶劑A為丙酮，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的5倍；有機(jī)溶劑B為異丙醇， 其用量為Baylis-Hillman加成物的面化物質(zhì)量的5倍。實(shí)際4更料量為 (Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸曱酯(11.58g， 40mmol)、 N-羥基鄰苯 二曱酰亞胺(16.3 g, 100 mmol)、三乙胺(4.04g, 40醒ol )、丙酮 57.9 g、 40 %水合肼20.00 g( 160.0 mmol )、異丙醇57.9 g。 ^ = 35 °C， T\
10=10 min; t2 = 80 °C, T2 = 60 min。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(3-氯苯亞曱基)-4，5-二氫-3-羥基異 噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為167.3 168.7 °C,收率為69.5%, HPLC純 度為98.2 %。
實(shí)施例5 4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的卣化物N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2H4'H20為1.0 : 1.1 : 1.2 : 3.0， 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)-^碘曱基-3-(3-氯苯基)丙烯 酸曱酯；堿催化劑為碳酸鉀；有機(jī)溶劑A為丙酮，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的5倍；有機(jī)溶劑B為乙醇，其 用量為Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的8倍。實(shí)際投料量為 (Z)-2-碘曱基-3-(3-氯苯基)丙烯酸曱酯(n,46g， 40mmol)、 N-輕基鄰苯 二曱酰亞胺(7.17g， 44mmol)、,友酸鉀(6.62g， 48mmol)、丙酮67.3 g、60。/。水合肼10.00 g( 120 mmol)、乙醇107.7 g^-35 。C,T^ 10 min; t2=78 °C,T2=45 min。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異 噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為167.4 168.3 °C,收率為82.6%， HPLC純 度為98.9 %。
實(shí)施例6 .4-(3-氯苯亞曱基)-4，5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
才更料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的鹵化物N-羥基鄰苯二 甲酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2H4'H20為1.0 : 1.0 : 1.0 : 1.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)-厶氯曱基J-O氯苯基)丙烯 酸曱酯；堿催化劑為三乙胺；有機(jī)溶劑A為丙酮，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的2倍；有機(jī)溶劑B為乙醇，其用量為Baylis-Hillman加成物的鹵化物質(zhì)量的6倍。實(shí)際賴:料量為 (Z)-2-氯甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(9.8g， 40mmol)、 N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺(6.52g, 40mmol)、三乙胺(4.04g, 40mmol)、丙酮19.6 g、 70 %水合肼2.86 g( 40.0 mmol )、乙醇58.8 g。 tf 35 °C, T！ = 10 min; t2=78 °C,T2=70 min。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異 噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為167.5 168.5 °C,收率為60.4%， HPLC純 度為98.6 %。
實(shí)施例7 4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
才更料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的卣化物N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺堿催化劑水合腓中純N2H4'H20為1.0 : 1.0 : 1.0 : 5.0, 其中Baylis-Hillman加成物的囟化物為(Z)J-溴曱基-;3-(3-氯苯基)丙烯 酸曱酯；堿催化劑為三乙胺；有機(jī)溶劑A為丙酮，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的0.5倍；有機(jī)溶劑B為乙醇，其 用量為Baylis-Hillman加成物的鹵化物質(zhì)量的0.5倍。實(shí)際投料量為 (Z)-2-溴曱基-3-(3-氯苯基)丙烯酸曱酯(11.58g, 40mmo1)、 N-羥基鄰苯 二曱酰亞胺(6.52g, 40mmo1)、三乙胺(4.04g, 40mmo1)、丙酮5.79 g、 50 %水合肼20.00 g ( 200.0 mmol )、乙醇5.79 g。 " = 35 。C， T=15 min; t2 =78 °C, T2 = 55 min。
其它同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(3-氯苯亞曱基)-4，5-二氫-3-羥基異噁 唑，類白色固體，熔點(diǎn)為167.3 168.5 。C,收率為80.1%, HPLC純度 為98.6 %。
實(shí)施例8 4-(3-氯苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的鹵化物N-羥基鄰苯二
12曱酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2H4'H20為1.0 : 1.3 : 4.0 : 3.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯 酸乙酯；堿催化劑為三正丙胺；有機(jī)溶劑A為二氯曱烷，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的IO倍；有機(jī)溶劑B為曱苯，其 用量為Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的2倍。實(shí)際招:料量為 (Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯(12.14g, 40mmol)、 N-羥基鄰苯 二曱酰亞胺(8.48g, 52mmo1)、三正丙胺(22.88 g, 160mmo1)、 二 氯曱烷121.4 g、 50 %水合肼12.00 g (120.0 mmol )、甲苯24.28 g。 15 。C， T「 60 min; t2=卯°C, T2= 30 min。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(3-氯苯亞曱基)-4，5-二氫-3-羥基異 噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為167.3 168.5 。C,收率為77.3%, HPLC純 度為98.5 %。
實(shí)施例9 4-(2-氯-6-氟苯亞甲基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的鹵化物N-羥基鄰苯二 甲酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2H,H20為1.0 : 1.0 : 1.5 : 9.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)-2-溴曱基-3-(2-氯-6-氟苯基) 丙烯酸甲酯；堿催化劑為碳酸氬鈉；有機(jī)溶劑A為四氫呋喃，其用量 為Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的20倍；有機(jī)溶劑B為乙醇， 其用量為Baylis-Hillman加成物的鹵化物質(zhì)量的0.5倍。實(shí)際才殳料量為 (Z)-2-溴曱基-3-(2-氯-6-氟苯基)丙烯酸曱酉旨(12.3 g, 40mmo1)、 N-羥基 鄰苯二曱酰亞胺(6.52g, 40mmo1)、碳酸氫鈉(5.04g， 60mmo1)、 四氫呋喃246g、 50 %水合肼36.00 g ( 360.0 mmol )、乙醇6.15g。 tf 20 。C, 1\ = 65 min; t2 = 78 °C, T2 =50 min。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(2-氯-6-氟苯亞甲基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為173.4 174.2 °C,收率為74.4 %,HPLC純度99.1 %。 ^NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): S = 12.04 (br s, 1H， OH), 7.51-7.43 (m, 2H, ArH), 7.36-7.31 (m, 1H ArH), 6.91 (s, IH, ArH), 4.96 (d, /= 3.6 Hz， 2H, CH2)。
實(shí)施例10 4-(3-硝基苯亞曱基)-4，5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的鹵化物N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2H,H20為1.0 : 4.0 : 4.0 : 3.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)-2-溴曱基-3-(3-硝基苯基)丙 烯酸曱酯；堿催化劑為三正丁胺；有機(jī)溶劑A為乙醇，其用量為 Baylis-Hillman加成物的鹵化物質(zhì)量的8倍；有機(jī)溶劑B為N,N-二曱 基甲酰胺，其用量為Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的6倍。實(shí) 際投料量為(Z)-2-溴曱基-3-(3-硝基苯基)丙烯酸曱酯(12.0 g， 40 mmol)、 N-羥基鄰苯二曱酰亞胺(26.08 g, 160mmol)、三正丁胺(29.6g ， 160 mmol )、乙醇96 g、 50 %水合肼12.00 g ( 120.0 mmol )、 N,N-二甲基 曱酰胺72g。 h = 40 °C， T=8 min; t2= 100 °C, T2= 20 min。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(3-硝基苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基 異噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為245.0~245.6 °C,收率為79.9%， HPLC 純度98.5 %。 ！H麗R (400 MHz, DMSO-4 ): 5 = 11.97 (br s, IH, OH), 8.22 (s, IH, ArH), 8.19 (s, IH, ArH)， 7.81 (d, J = 8.0 Hz, IH, ArH), 7.74 (t， 《/ = 8.0 Hz, IH, ArH), 7.06 (s, IH, ArH), 5.41 (d， 《/ = 3.6 Hz, 2H, CH2)。
實(shí)施例11 4-(4-氟苯亞甲基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的鹵化物N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2H4*H20為1.0 : 1.0 : 0.5 : 1.0, 其中Baylis-Hillman加成物的鹵化物為(Z)J-溴曱基J-(各氟苯基)丙烯
14酸曱酯；堿催化劑為碳酸鉀；有機(jī)溶劑A為丙酮，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的2倍；有機(jī)溶劑B為二氯曱烷 和曱醇以體積比4: 1混合的;容液，其用量為Baylis-Hillman加成物的 卣化物質(zhì)量的10倍。實(shí)際投料量為(Z)-2-溴曱基-3-(4-氟苯基)丙烯酸 曱酯(10.92g, 40mmo1)、 N-羥基鄰苯二曱酰亞胺(6.52 g, 40 mmol )、 碳酸鉀(2.76 g, 20 mmol)、丙酮21.84 g、 50 %水合肼4.00 g (40.0 mmol)、 二氯曱烷-曱醇混合溶液(v/v=4/l ) 109.2 g。 t！ = 30 °C, T！ = 25 m!n;t2=40 °C,T2=3.5h。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為的4-(4-氟苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基 異噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為169.8 170.4 °C,收率為63.1 %, HPLC 純度98.7 %。 lH畫(huà)R (400 MHz, DMSO-4 ): 5 = 11.85 (br s, 1H, OH), 7.47-7.36 (m, 2H, ArH), 7.32-7.15 (m, 2H, ArH), 6.95 (s, 1H， ArH)， 5.30 (d, J =3.2 Hz, 2H, CH2)。
實(shí)施例12 4-(呋喃-2-亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備 投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的卣化物N-羥基鄰苯二曱酰 亞胺堿催化劑水合肼中純N2H4'H20為1.0 : 1.1 : 1.3 : 2.0,其中 Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)-:2-碘曱基-^0呋喃基)丙烯酸曱 面旨；堿催化劑為碳酸氫鉀；有機(jī)溶劑A為甲醇，其用量為Baylis-Hillman 加成物的卣化物質(zhì)量的2倍；有機(jī)溶劑B為正丁醇，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的5倍。實(shí)際投料量為(Z)-2-石典甲 基-3-(2-呋喃基)丙烯酸曱酯(11.68g, 40mmol)、 N-羥基鄰苯二曱酰亞 胺(7.17 g, 44 mmol )、碳酸氬鉀(5.2g, 52 mmol )、曱醇23.36 g、 50%水合肼8.00 g ( 80.0 mmol )、正丁醇58.4 g。 t產(chǎn)10°C, T產(chǎn)2.5 h; t2= 25°C,T2=5h。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(呋喃-2-亞甲基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為164.7~165.5 °C,收率為70.9%, HPLC 純度98.9 %。 NMR (400 MHz, DMS0-4 ): S = 11.77 (br s, 1H, OH), 7.86 (s 1H, ArH)， 6.79 (t, / = 3.2 Hz, 1H, ArH), 6.74 (d, / = 2.8 Hz, 1H， ArH), 6.65 (dd,力=2.0 Hz, ^ = 3.2 Hz, 1H, ArH), 5.24 (d， J = 3.2 Hz,
2H, CH2)。
實(shí)施例13 4-(3,4-二甲苯亞曱基)-4,5-二氬-3-羥基異噁唑的制備
投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的鹵化物N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2HrH20為1.0 : 1.5 : 1.2 : 4.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)-2-溴曱基-3-(3,4-二曱苯基) 丙烯酸甲酯；堿催化劑為哌啶；有機(jī)溶劑A為丙酮，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的15倍；有機(jī)溶劑B為曱醇，其 用量為Baylis-Hillman加成物的閨化物質(zhì)量的3倍。實(shí)際投料量為 (Z)-2-溴曱基-3-(3,4-二甲苯基)丙烯酸曱酯(11.32g, 40mmo1)、 N-羥基 鄰苯二曱酰亞胺(9.78g, 60mmo1)、 口底咬(4.08g， 48 mmol )、丙酮 169.8 g、 50%水合肼16.00 g( 160.0 mmol)、曱醇33.96 g。 ^ = 25 。C,T! =40 min;t2=35 °C,T2=4h。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-(3，4-二甲苯亞曱基)-4,5-二氫-3-羥 基異噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為170.9 172.0 °C,收率為79.9%, HPLC 純度98,8 %。 & NMR (400 MHz, DMSO-4 ): 5 = 11.71 (br s， 1H, OH), 7.22 (d,= 7.6 Hz 1H, ArH), 7.15 (s， 1H, ArH), 7.09 (d, J = 7.6 Hz 1H, ArH)， 6.87 (s， 1H, ArH)， 5.28 (d, / = 3.2 Hz, 2H, CH2), 2.25 (s, 6H, 2xCH3)。
實(shí)施例14 4-(噻吩-2-亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基異噁唑的制備
投料物質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的鹵化物N-羥基鄰苯二
16曱酰亞胺石威催化劑水合肼中純N2H4'H20為1.0 : 1.5 : 3.0 : 8.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)-t溴曱基-3-0噻吩基)丙烯 酸曱酯；堿催化劑為氫氧化鈉；有機(jī)溶劑A為甲醇，其用量為 Baylis-Hillman加成物的鹵化物質(zhì)量的2倍；有機(jī)溶劑B為乙醇，其 用量為Baylis-Hillman加成物的鹵化物質(zhì)量的10倍。實(shí)際投料量為 (Z)-2-溴曱基-3-(2-噻吩基)丙烯酸甲酯(10.44g, 40mmo1)、 N-羥基鄰苯 二曱酰亞胺(9.78g, 60mmo1)、氫氧化鈉(4.8g, 120 mmol )、曱醇 20.88g、 50 %水合肼32.00 g ( 320.0 mmol )、乙醇104.4g。 t=60 °C, T\ 畫(huà)5 min; t2 =60 °C, T2 = 60 min。
其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為4-C塞吩-2-亞曱基)-4,5-二氫-3-羥基 異噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為178.4 179.3 °C,收率為86.7%, HPLC 純度98.9 %。 & NMR (400 MHz, ): 5 = 11.80 (br s, 1H, OH),
7.81 (d, J = 4.4 Hz 1H, A鄰，7.36 (s, 1H, ArH), 7.23-7.20 (m, 2H, ArH), 5.18 = 2 Hz, 2H, CH2)。
實(shí)施例15 4-(3-曱氧苯亞曱基)-4,5-二氬-3-羥基異噁唑的制備
才殳^H勿質(zhì)的量比Baylis-Hillman加成物的卣化物N-羥基鄰苯二 曱酰亞胺堿催化劑水合肼中純N2H4*H20為1.0 : 1.0 : 1.1 : 6.0，其 中Baylis-Hillman加成物的卣化物為(Z)J-溴曱基-^0甲氧苯基)丙烯 酸曱酯；堿催化劑為三乙胺；有機(jī)溶劑A為丙酮，其用量為 Baylis-Hillman加成物的卣化物質(zhì)量的5倍；有機(jī)溶劑B為乙醇，其 用量為Baylis-Hillman加成物的鹵化物質(zhì)量的2倍。實(shí)際投料量為 (Z)-2-溴曱基-3-(3-曱氧苯基)丙烯酸曱酯(11.4g, 40mmol)、 N-羥基鄰 苯二甲酰亞胺(6.52 g， 40mmol)、三乙胺(4.44g, 44 mmol )、丙酮 57 g、 50%水合肼24.00 g ( 240.0 mmol )、乙醇22.8 g。 ^ = 5 °C, I\ = 6 h; t2=65 °C,T2=55min。其它操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品為的4-(3-曱氧苯亞曱基)-4，5-二氫-3-羥基異噁唑，類白色固體，熔點(diǎn)為150.6 151.8 °C,收率為75.6%， HPLC純度98.4 %。H畫(huà)R (400 MHz, DMSO-d6 ): S = 11.79 (br s, 1H, OH), 7.37 (t， J= 8 Hz, 1H, ArH)， 6.97-6.92 (m, 4H， ArH), 5.33 (cl, J= 3.2 Hz， 2H, CH2), 3.80 (s, 1H， OCH3)。
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的4，5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟(1)將如式II所示的Baylis-Hillman加成物的鹵化物、如式III所示的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、堿催化劑混合于有機(jī)溶劑A中，5～60℃下反應(yīng)5min～6h后，倒入冰水中，析出固體，過(guò)濾，濾餅即為如式IV所示的加成產(chǎn)物；(2)步驟(1)得到的如式IV所示的加成產(chǎn)物與30～85wt％水合肼混合于有機(jī)溶劑B中，25～100℃下反應(yīng)20min～5h后，反應(yīng)液分離處理得到如式I所示的4，5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物；所述的Baylis-Hillman加成物的鹵化物、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、堿催化劑、水合肼中純N2H4·H2O的物質(zhì)的量之比為1.0∶1.0～4.0∶0.5～4.0∶1.0～9.0，所述的堿催化劑為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)胺類化合物；式I、式II或式IV中，R1為C6～C10的芳基、C6～C10的取代芳基或C3～C8的雜環(huán)芳基；R2為C1～C6的烷基；式II中X為氯、溴或碘。
2. 如權(quán)利要求1所述的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，其特 征在于所述的式I、式II或式IV中，W為2-呋喃基、3-吡啶基、2-噻吩基、2-噻唑基、苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氟-6-氯苯基、 4-曱苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基或3，4-二曱苯基；W為曱基或乙基。
3. 如權(quán)利要求1所述的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，其特 征在于所述的堿催化劑為下列之一三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、 三異丁胺、吡咬、哌咬、氬氧化鈉、氬氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氬鈉或 碳酸氫鉀。
4. 如權(quán)利要求3所述的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，其特 征在于所述的減/f崔化劑為三乙胺或碳酸鉀。
5. 如權(quán)利要求1所述的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，其特 征在于所述的有機(jī)溶劑A或有機(jī)溶劑B各自獨(dú)立為下列一種或任意幾種按任意 比例的混合曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、 一又丁醇、丙酮、 乙酸乙酯、乙醚、乙腈、四氳呋喃、2-曱基四氬呋喃、二氯曱烷、三氯曱烷、1,2-二氯乙烷、苯、曱苯、氯苯或N，N-二曱基甲酰胺。
6. 如權(quán)利要求1所述的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，其特 征在于所述的有機(jī)溶劑A的質(zhì)量用量為Baylis-Hillman加成物的卣化物的質(zhì)量的 0.5 20倍；所述的有機(jī)溶劑B的質(zhì)量用量為Baylis-Hillman加成物的卣化物的質(zhì) 量的0.5 20倍。
7. 如權(quán)利要求5所述的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，其特 征在于所述的有機(jī)溶劑A為丙酮或二氯曱烷；有機(jī)溶劑B為乙醇或曱醇。
8. 如權(quán)利要求1所述的4,5-二氬-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，其特 征在于所述的Baylis-Hillman加成物的卣化物、N-羥基鄰苯二曱酰亞胺、堿催化 劑、水合肼中純N2H4'H20的物質(zhì)的量之比為1.0 : 1.0 1.3 : 1.0 1.5 : 2.0 4.0;所 述的水合肼中純N2H4.H20的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50wt%。
9. 如權(quán)利要求1所述的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，其特 征在于所述的步驟(1 )的反應(yīng)溫度為15 35 。C，反應(yīng)時(shí)間為10min 60min;步 驟(2 )的反應(yīng)溫度為60 90 °C ，反應(yīng)時(shí)間為30 min~60 min。
10. 如權(quán)利要求l所述的4,5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，其特 征在于所述的步驟(2)中反應(yīng)液分離處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液降至室 溫，用濃鹽酸調(diào)pH值為2 3，過(guò)濾，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘余物用石油醚、 曱醇以體積比4: 1混合的溶液進(jìn)行重結(jié)晶，即得如式I所示的4,5-二氫-3-羥基 異噁唑類衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4，5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物的合成方法，所述方法為Baylis-Hillman加成物的鹵化物與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在堿催化下發(fā)生加成反應(yīng)，然后經(jīng)水合肼肼解、分子內(nèi)環(huán)合制得4，5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物。本發(fā)明有益效果主要體現(xiàn)在1)高選擇性地合成4位取代的4，5-二氫-3-羥基異噁唑類衍生物，為新藥研發(fā)提供豐富多彩的化合物庫(kù)；2)具有原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)收率高等優(yōu)點(diǎn)。因而本發(fā)明具有較大的實(shí)施價(jià)值和潛在社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07D261/12GK101624381SQ20091010151
公開(kāi)日2010年1月13日 申請(qǐng)日期2009年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月6日
發(fā)明者劉永亮, 蘇為科, 鐘為慧 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)