專利名稱：R-莫達(dá)非尼新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種R-莫達(dá)非尼的新晶型，以及這種晶型的制備方法。
背景技術(shù)：
R-莫達(dá)非尼(R-modafinil，亦稱 Armodafinil)是莫達(dá)非尼(modafinil)的左旋 體，R-莫達(dá)非尼比S-modafinil及modafinil有更長的半衰期，作用更持久。臨床用來治療 阻塞性睡眠呼吸中止綜合征伴隨的過度睡眠、昏睡病、輪班性睡眠障礙等。FDA已經(jīng)與2007 年6月15日批準(zhǔn)了 armodafinil以商品名NUVIGIL在美國上市。R-莫達(dá)非尼和莫達(dá)非尼
有著不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如下圖所示 美國專利US4927855中給出了以下路線制備R-莫達(dá)非尼 莫達(dá)非尼酸通過甲基芐胺拆分得到R-莫達(dá)非尼酸，再通過硫酸二甲酯進(jìn)行甲酯 化，最后通入氨氣氨化即可得(US4927855 Preparation I)。但是上述專利并沒有涉及R-莫 達(dá)非尼的多晶型現(xiàn)象。美國專利US7132570給出了 I，II，III，IV，V五種R-莫達(dá)非尼的多 晶型物，該專利認(rèn)為Form I是熱力學(xué)穩(wěn)定的；同時，該專利在制備Form I時候用到了二甲 苯、四氫呋喃、1，4_ 二噁烷、而二乙醚等環(huán)境不友好的溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于此，針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好的 R-莫達(dá)非尼新晶型；本發(fā)明的另一目的是提供一種避免使用對環(huán)境不友好的溶劑制備所述R-莫達(dá)非 尼的方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的R_莫達(dá)非尼的新晶型，其特征在于，其產(chǎn)生的X-射 線衍射光譜在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰8. 30,4. 21,3. 96(A)。進(jìn)一步，其產(chǎn)生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距還包括強(qiáng)度峰12.63，6. 19， 4. 38，4. 25，3. 93,2. 23(A) 0進(jìn)一步，其產(chǎn)生的X-射線衍射光譜包含10.7，21.1和22.4度的20。再進(jìn)一步，其產(chǎn)生的X-射線衍射光譜還包含7. 0，14. 3，20. 2,20.9, 22. 6和40. 5 度的2 θ。一種R-莫達(dá)非尼新晶型的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)氨化物使用乙酸乙酯和無水乙醇組成的混合溶劑結(jié)晶得到R-莫達(dá)非尼粗品；所述氨化物采用R-莫達(dá)非尼甲酯通入氨氣并濃縮后得到；(2)將上述R-莫達(dá)非尼粗品通過無水乙醇重結(jié)晶得到R-莫達(dá)非尼晶型A。相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的R-莫達(dá)非尼晶型A具有熱力學(xué)穩(wěn)定，且流動性好，易于加工成制劑產(chǎn)品 等優(yōu)點(diǎn)，另外本發(fā)明提供的R-莫達(dá)非尼晶型A的制備方法對環(huán)境友好，還具有收率高、易于 工業(yè)化操作的特點(diǎn)。


圖1為本發(fā)明R-莫達(dá)非尼晶型A的X-衍射光譜圖。最佳實(shí)施方式如圖1所示，本發(fā)明經(jīng)過多次結(jié)晶試驗(yàn)后得到一種比US7132570中Form I更穩(wěn)定 的R-莫達(dá)非尼新晶型，在此記作晶型A。這種晶型A具有下面的X-射線衍射光譜，其中d代表晶面間距且比值(1/10)代 表相對強(qiáng)度。 R-莫達(dá)非尼晶型A的制備，包括R-莫達(dá)非尼粗品的制備和R-莫達(dá)非尼粗品的重 結(jié)晶，具體步驟包括1、R-莫達(dá)非尼粗品的制備原料及用量如表1 其中，氨化物由R-莫達(dá)非尼甲酯通入氨氣并濃縮后得到，如US4927855 PreparationI記載可得，為現(xiàn)有技術(shù)。操作步驟在盛有氨化物47. O克IL的三口反應(yīng)瓶中依次加入無水乙醇500ml和乙酸乙酯 93ml，再在水浴加熱中至回流，溶清后趁熱過濾，抽去大部分熱水，自然降溫50士5°C保溫析 晶1-2小時；再以10-15°C /h降溫至10 15°C，析晶0. 5_lh，過濾；用20ml經(jīng)冷卻的無水 乙醇浸洗，濾干得35 士 2克，收率78 士 5 %。2、R-莫達(dá)非尼晶型A的制備原料及用量如表2: 操作步驟在IL三口反應(yīng)瓶中依次加入上述方法制備的R-莫達(dá)非尼粗品35g和乙醇 400ml，水浴加熱至回流，溶清，抽去大部分熱水，自然降溫50士5°C保溫析晶1-1. 5小時；以 10-15°C /h降溫至10 15°C左右，析晶0. 5-lh，過濾，再用20ml經(jīng)冷卻的無水乙醇浸洗， 濾干得成品30士2克，收率83士5%。以下為對本發(fā)明R-莫達(dá)非尼新晶型具體的測試條件，見表3。本發(fā)明還涉及包括R-莫達(dá)非尼晶型A與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合之藥物組合物。這 些組合物可口服、經(jīng)由粘膜(例如，眼、鼻、肺、胃、腸、直腸、陰道粘膜或泌尿裝置)或非腸道 (如皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi))給藥。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物是以片劑、丸劑、顆粒劑或立即釋放或控 釋顆粒劑的形式，粉劑、膠囊劑、液體混懸液、凝膠或乳液的形式，或作為凍干產(chǎn)物，或優(yōu)選 片劑、膠囊劑、液體混懸液或凝膠的形式給藥。用于給藥的載體可包括一種或多種藥學(xué)可接 受的賦形劑，它們可確保多晶型的穩(wěn)定性(例如，多晶型物溶于油中的混懸液)。表3
權(quán)利要求
R 莫達(dá)非尼的新晶型，其特征在于，其產(chǎn)生的X 射線衍射光譜在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰8.30，4.21，F(xiàn)2009101039648C0000011.tif
2.權(quán)利要求1所述的R-莫達(dá)非尼的新晶型，其特征在于，其產(chǎn)生的X-射線衍射光譜在 下列晶面間距還包括強(qiáng)度峰12. 63，6. 19，4. 38，4. 25，3. 93，2. 23(A)。
3.權(quán)利要求1所述的R-莫達(dá)非尼的新晶型，其特征在于，其產(chǎn)生的X-射線衍射光譜包 含 10. 7，21. 1 和 22. 4 度的 2 θ。
4.權(quán)利要求1所述的R-莫達(dá)非尼的新晶型，其特征在于，其產(chǎn)生的X-射線衍射光譜還 包含 7. 0，14. 3，20. 2,20. 9, 22. 6 和 40. 5 度的 2 θ。
5.R-莫達(dá)非尼新晶型的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)氨化物使用乙酸乙酯和無水乙醇組成的混合溶劑結(jié)晶得到R-莫達(dá)非尼粗品；所述 氨化物采用R-莫達(dá)非尼甲酯通入氨氣并濃縮后得到；(2)將上述R-莫達(dá)非尼粗品通過無水乙醇重結(jié)晶得到R-莫達(dá)非尼晶型Α。
6.如權(quán)利要求5所述的R-莫達(dá)非尼新晶型的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中 氨化物乙酸乙酯無水乙醇的重量體積比為45-50 (g) 90-95 (ml) 500-550 (ml)；步 驟(2)中R-莫達(dá)非尼粗品與無水乙醇的重量體積比為32-38 (g) 400-420 (ml)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種R-莫達(dá)非尼的新晶型，其產(chǎn)生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰8.30，4.21，還包括強(qiáng)度峰12.63，6.19，4.38，4.25，3.93，和包含10.7，21.1和22.4度以及的7.0，14.3，20.2，20.9，22.6和40.5度2θ。該種R-莫達(dá)非尼新晶型的制備包括以下步驟氨化物使用乙酸乙酯和無水乙醇組成的混合溶劑結(jié)晶得到R-莫達(dá)非尼粗品；將上述R-莫達(dá)非尼粗品通過無水乙醇重結(jié)晶得到R-莫達(dá)非尼晶型A。本發(fā)明的R-莫達(dá)非尼晶型A具有熱力學(xué)穩(wěn)定，且流動性好，易于加工成制劑產(chǎn)品等優(yōu)點(diǎn)，另外本發(fā)明提供的R-莫達(dá)非尼晶型A的制備方法對環(huán)境友好，還具有收率高、易于工業(yè)化操作的特點(diǎn)。
文檔編號C07C317/44GK101898983SQ20091010396
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者姚全興, 左小勇 申請人:重慶凱林制藥有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司