專利名稱：苦參堿磺酸鈉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法，特別涉及苦參義成-黃酸鈉及其制備方法。
背景技術(shù)：
苦參為豆科植物苦參So; /zoraWavasceraAit.的干燥根；味苦，性寒；歸心、 肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)；具有清熱燥濕、殺蟲、利尿的功效；用于熱痢、便血、 黃疽尿閉、赤白帶下、陰腫陰癢、濕疹、濕瘡、皮膚瘙癢、疥癬麻風(fēng)等。現(xiàn)代 研究發(fā)現(xiàn)，苦參主要含生物堿和黃酮類化合物，其中生物堿以苦參堿和氧化苦 參堿為主，另含有微量槐果堿、槐胺堿和槐定堿等；苦參生物堿有抗腫瘤、抗 心律失常、抗菌、利尿、平喘、免疫抑制等多種藥理活性，但其水溶性差，且 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定毒副作用，大劑量應(yīng)用可引起中樞神經(jīng)抑制，嚴(yán)重者可 因呼吸麻痹而死亡。文獻(xiàn)^1道的苦參生物堿對(duì)小鼠的半數(shù)致死量(LD5Q)分別 為苦參總堿灌服1.18士1.0g/kg，苦參總堿腹腔注射546.6±65.43mg/kg，氧化苦 參堿靜脈注射144.2±22.8mg/kg，苦參堿肌肉注射74.15±6.14mg/kg。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種苦參堿衍生物，與苦參翻目比， 其水溶性顯著增加，毒性大大降低。
為達(dá)到此目的，本發(fā)明提供了一種苦參堿衍生物即苦參堿磺酸鈉，具有以 下結(jié)構(gòu)式<image>image see original document page 4</image>本發(fā)明的目的之二在于提供所述苦參堿衍生物的制備方法。 為達(dá)到此目的，本發(fā)明提供了所述苦參堿磺酸鈉的兩種制備方法。
第一種制備方法是將槐果堿與磺化劑在溶劑中、溫度25 80。C條件下減壓回 流反應(yīng)，制得苦參堿磺酸鈉；化學(xué)反應(yīng)式如下
進(jìn)一步，所述多黃化劑選自亞硫酸氫鈉、二氧化辟u與氫氧化鈉的混合物以及 三氧化硫與氬氧化鈉的混合物中的任一種；
進(jìn)一步，所述溶劑選自水、乙醇、曱醇、乙腈、丙酮、二甲基亞砜和吡啶 中的一種或多種；
進(jìn)一步，所述槐果堿與磺化劑的摩爾比為1 : 1~3。
第二種制備方法是將13-氯-苦參堿或13-溴-苦參堿與磺化劑在溶劑中、溫度 25 80。C條件下減壓回流反應(yīng)，制得苦參堿-13-磺酸，再使其與成鹽劑反應(yīng)成鈉 鹽，即得苦參威晴酸鈉；化學(xué)反應(yīng)式如下
(X=CI， Br)
進(jìn)一步，所述磺化劑選自濃硫酸、發(fā)煙硫酸、三氧化硫、氯磺酸、二氧化
硫與氯氣的混合物以及二氧化硫與氧的混合物中的任一種；
進(jìn)一步，所述溶劑選自水、乙醇、曱醇、乙腈、丙酮、二曱基亞砜和吡啶 中的一種或多種；
進(jìn)一步，所述成鹽劑選自氬氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氬鈉中的任一種； 進(jìn)一步，所述13-氯-苦參堿或13-溴-苦參堿與磺化劑的摩爾比為1 : 1~3。 本發(fā)明的有益效果在于與苦參堿相比，苦參石M酸鈉的水溶性顯著增加，毒性大大降低，且制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，成本低，產(chǎn)率高，適合工業(yè) 化生產(chǎn)，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。
本發(fā)明為重慶市科技計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)CSTC， 2008AA1001)。
具體實(shí)施例方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí) 施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實(shí)施例l-5采用第一種制備方法，實(shí)施例6 10釆用第二 種制備方法。
實(shí)施例1、苦參堿磺酸鈉的制備
稱取槐果堿10g，加水70mL使溶解，升溫至80。C，在攪拌條件下按槐果堿 與磺化劑的摩爾比為l : 1緩慢加入磺化劑亞硫酸氬鈉，控溫80。C減壓回流反應(yīng)， 用薄層色譜(TLC)法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，12小時(shí)后反應(yīng)完畢，用氯仿萃取未反應(yīng) 完的槐果堿，棄去氯仿萃取液，收集水層，過濾，濾液減壓濃縮至干，殘余物 用乙醇重結(jié)晶，干燥，即得苦參4^t酸鈉，收率85.6%。
實(shí)施例2、苦參堿磺酸鈉的制備
稱^u^果堿10g，加水70mL使溶解，升溫至60。C,在攪拌條件下按槐果堿 與磺化劑的摩爾比為1 : 2緩慢加入磺化劑亞硫酸氬鈉，控溫60。C減壓回流反應(yīng)， 用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，12小時(shí)后反應(yīng)完畢，用氯仿萃取未反應(yīng)完的槐果堿， 棄去氯仿萃取液，收集水層，過濾，濾液減壓濃縮至干，殘余物用乙醇與乙酸 乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，干燥，即得苦參堿磺酸鈉，收率84%。
實(shí)施例3、苦參堿磺酸鈉的制備
稱取槐果堿10g，加水70mL使溶解，升溫至40。C，在攪拌條件下按槐果堿 與磺化劑的摩爾比為l : 3緩慢加入磺化劑亞硫酸氫鈉，控溫40。C減壓回流反應(yīng)， 用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，12小時(shí)后反應(yīng)完畢，用乙酸乙酯萃取未反應(yīng)完的槐果 堿，棄去乙酸乙酯萃取液，收集水層，過濾，濾液減壓濃縮至干，殘余物用乙 醇與丙酮的混合溶劑重結(jié)晶，干燥，即得苦參堿磺酸鈉，收率84.7%。實(shí)施例4、苦參堿磺酸鈉的制備
稱取槐果堿10g，加乙醇30mL使溶解，在溫度25。C、攪拌條件下按槐果堿 與磺化劑的摩爾比為1 : 2緩'f曼加入磺化劑二氧化硫與氫氧化鈉的混合物，控溫 25。C減壓回流反應(yīng)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，24小時(shí)后反應(yīng)完畢，減壓濃縮至 干，殘余物加水使溶解，過濾，濾液用氯仿萃取未反應(yīng)完的槐果堿，棄去氯仿 萃取液，收集水層，減壓濃縮至干，殘余物用丙酮重結(jié)晶，干燥，即得苦參堿 磺酸鈉，收率82.8%。
實(shí)施例5、苦參堿磺酸鈉的制備
稱取槐果堿10g,加甲醇40mL使溶解，升溫至60。C,在攪拌條件下按槐果 堿與磺化劑的摩爾比為1 : 3緩慢加入磺化劑三氧化硫與氫氧化鈉的混合物，控 溫60。C減壓回流反應(yīng)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，12小時(shí)后反應(yīng)完畢，減壓濃縮 至干，殘余物加水使溶解，過濾，濾液用二氯曱烷萃取未反應(yīng)完的槐果堿，棄 去二氯曱烷萃取液，收集水層，減壓濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，干 燥，即得苦參M酸鈉，收率84.3%。
實(shí)施例6、苦參威璜酸鈉的制備
稱取13-氯-苦參堿10g,加水70mL使溶解，升溫至80。C，在攪拌條件下按 13-氯-苦參堿與磺化劑的摩爾比為1 : l緩慢加入磺化劑濃錄u酸，控溫60。C減壓 回流反應(yīng)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，12小時(shí)后反應(yīng)完畢，加入氫氧化鈉1.41g, 攪拌反應(yīng)30分鐘，用氯仿萃取未反應(yīng)完的13-氯-苦參堿，棄去氯仿萃取液，收 集水層，過濾，濾液減壓濃縮至干，殘余物用乙醇重結(jié)晶，干燥，即得苦參石成 磺酸鈉，收率56%。
實(shí)施例7、苦參堿磺酸鈉的制備
稱取13-氯-苦參堿10g，加水70mL使溶解，升溫至60。C,在攪拌條件下按 13-氯-苦參堿與磺化劑的摩爾比為1 : 2緩慢加入磺化劑濃硫酸，控溫60。C減壓 回流反應(yīng)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，12小時(shí)后反應(yīng)完畢，加入碳酸鈉7.47g， 攪拌反應(yīng)30分鐘，用氯仿萃取未反應(yīng)完的13-氯-苦參堿，棄去氯仿萃取液，收
7集水層，過濾，濾液減壓濃縮至干，殘余物用乙醇與乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)
晶，干燥，即得苦參堿磺酸鈉，收率60%。 實(shí)施例8、苦參^Mt酸鈉的制備
稱取13-氯-苦參堿10g，加水70mL使溶解，升溫至40。C，在攪拌條件下按 13-氯-苦參堿與磺化劑的摩爾比為1 : 3緩慢加入磺化劑濃硫酸，控溫60。C減壓 回流反應(yīng)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，12小時(shí)后反應(yīng)完畢，加入碳酸氫鈉2.56g, 攪拌反應(yīng)30分鐘，用乙酸乙酯萃取未反應(yīng)完的13-氯-苦參堿，棄去乙酸乙酯萃 取液，收集水層，過濾，濾液減壓濃縮至干，殘余物用乙醇與丙酮的混合溶劑 重結(jié)晶，干燥，即得苦參^酸鈉，收率50%。
實(shí)施例9、苦參堿磺酸鈉的制備
稱取13-溴-苦參堿10g，加乙醇30mL使溶解，在溫度25。C、攪拌條件下按 13-溴-苦參堿與磺化劑的摩爾比為1 : 2緩慢加入磺化劑三氧化硫，控溫25。C減 壓回流反應(yīng)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，24小時(shí)后反應(yīng)完畢，加入碳酸鈉7.47g， 攪拌反應(yīng)30分鐘，減壓濃縮至干，殘余物加水使溶解，過濾，濾液用氯仿萃取 未反應(yīng)完的13-溴-苦參堿，棄去氯仿萃取液，收集水層，減壓濃縮至干，殘余物 用丙酮重結(jié)晶，干燥，即得苦參M酸鈉，收率54%。
實(shí)施例10、苦參威璜酸鈉的制備
稱取13-溴-苦參堿10g，加曱醇40mL使溶解，升溫至60。C,在攪拌條件下 按13-溴-苦參堿與磺化劑的摩爾比為1 : 3緩慢加入磺化劑氯磺酸，控溫60。C減 壓回流反應(yīng)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，12小時(shí)后反應(yīng)完畢，加入碳酸氫鈉2.56g， 攪拌反應(yīng)30分鐘，減壓濃縮至干，殘余物加水使溶解，過濾，濾液用二氯曱烷 萃取未反應(yīng)完的13-溴-苦參堿，棄去二氯曱烷萃取液，收集水層，減壓濃縮至干， 殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥，即得苦參威璜酸鈉，收率59%。
本發(fā)明的苦參4^!黃酸鈉為白色顆粒狀晶體，熔點(diǎn)298.3 299.3°C;極易溶于 水，溶于曱醇和乙醇，微溶于丙酮和乙酸乙酯，不溶于乙腈和氯仿；IR (KBr) cm":2929， 2763， 1622, 1442, 1046; 'H畫NMR(DMSO, TMS) Sppm: 4.06 (1H, dd，《/=12Hz: 4Hz)， 3.94 3.99 (1H, m)， 3.43 (2H， s)， 2.90 (1H， t, /=12Hz), 2.74-2.76 (2H， m), 2.50 (1H， S)， 2.27~2.43 (2H， m), 2.04 (1H, J-12Hz), 1.77 1.86 (3H, m)， 1.29-1.55 (9H, m); 13C-NMR(DMSO, TMS) Sppm: 166.788 (C-15), 63.49 (C-6), 56.441 (C-2, C-10): 51.151 (C-ll), 49.098 (C-13), 41.884 (C-7), 40.055 (C-17), 35.395 (C-5), 33.935 (C-14)， 27.240 (C-12), 26.135 (C-4), 25.567 (C國8), 20.575 (C-3), 19.912 (C-9); ESI誦MS: m/z=350.07。
下面對(duì)本發(fā)明的苦參堿磺酸鈉的急性毒性研究進(jìn)行詳細(xì)的描述。 急性毒性實(shí)驗(yàn)例1
方法將苦參4 酸鈉用蒸餾水溶解制成不同濃度的溶液；取體重18 22g 的昆明小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只(雌雄各半)，根據(jù)預(yù)試結(jié)果設(shè)定 給藥劑量為10、 8、 6、 4、 2g/kg,給藥容積為0.4mL/20g，灌胃給藥，給藥后連 續(xù)觀察14天，觀察內(nèi)容包括動(dòng)物體重、外觀、食;欲、呼吸、大小便、腺體分 泌、行為活動(dòng)、死亡時(shí)間、瀕死前反應(yīng)等；飼養(yǎng)室溫度為20~26°C，濕度為 40% 70%。
結(jié)果各組小鼠均未出現(xiàn)明顯中毒癥狀，無死亡，表明本發(fā)明的苦參堿-黃 酸鈉毒性低，安全。 急性毒性實(shí)驗(yàn)例2
方法將苦參堿磺酸鈉用生理鹽水溶解制成不同濃度的溶液；取體重18 22g 的昆明小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只(雌雄各半)，根據(jù)預(yù)試結(jié)果設(shè)定 給藥劑量為5、 4、 3、 2、 lg/kg，給藥容積為0.4mL/20g，尾靜脈注射給藥，給 藥后連續(xù)觀察14天，觀察內(nèi)容包括動(dòng)物體重、外觀、食欲、呼吸、大小便、 腺體分泌、行為活動(dòng)、死亡時(shí)間、瀕死前反應(yīng)等；銅養(yǎng)室溫度為20~26°C，濕度 為40%~70o/o。
結(jié)果各組小鼠均無死亡，低劑量組未出現(xiàn)明顯中毒癥狀，高劑量組出現(xiàn) 呼吸急促、驚厥、扭體、精神萎靡、食量減退等中毒癥狀，表明本發(fā)明的苦參威璜酸鈉毒性低，安全。
最后說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管 通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其4故出各種各樣的改變，而不偏離所 附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1、苦參堿磺酸鈉，具有以下結(jié)構(gòu)式
2、 權(quán)利要求1所述的苦參威璜酸鈉的制備方法，其特征在于將槐果堿與 磺化劑在溶劑中、溫度25 80。C條件下減壓回流反應(yīng)，制得苦參堿磺酸鈉。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的苦參4 酸鈉的制備方法，其特征在于所述磺 化劑選自亞硫酸氫鈉、二氧化硫與氫氧化鈉的混合物以及三氧化硫與氫氧化鈉 的混合物中的任一種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的苦參堿磺酸鈉的制備方法，其特征在于所述溶 劑選自水、乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二曱基亞砜和吡啶中的一種或多種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的苦參堿磺酸鈉的制備方法，其特征在于所述槐 果堿與磺化劑的摩爾比為l : 1~3。
6、 權(quán)利要求1所述的苦參^酸鈉的制備方法，其特征在于將13-氯-苦 參堿或13-溴-苦參堿與磺化劑在溶劑中、溫度25 80。C條件下減壓回流反應(yīng)，制 得苦參堿-13-磺酸，再使其與成鹽劑反應(yīng)成鈉鹽，即得苦參4^t酸鈉。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的苦參4^t酸鈉的制備方法，其特征在于所述磺 化劑選自濃硫酸、發(fā)煙硫酸、三氧化硫、氯磺酸、二氧化硫與氯氣的混合物以 及二氧化疏與氧的混合物中的任一種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的苦參堿磺酸鈉的制備方法，其特征在于所述溶 劑選自水、乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二曱基亞砜和吡啶中的一種或多種。
9、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的苦參名M酸鈉的制備方法，其特征在于所述成 鹽劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉中的任一種。
10、根據(jù)權(quán)利要求6所述的苦參堿磺酸鈉的制備方法，其特征在于所述13-氯-苦參堿或13-溴-苦參堿與磺化劑的摩爾比為1 : 1~3。
全文摘要
本發(fā)明公開了苦參堿磺酸鈉及其制備方法，苦參堿磺酸鈉的結(jié)構(gòu)式如下，其制備方法有兩種，一種是將槐果堿與磺化劑在溶劑中、溫度25～80℃條件下回流反應(yīng)，制得苦參堿磺酸鈉；另一種是將13-氯-苦參堿或13-溴-苦參堿與磺化劑在溶劑中、溫度25～80℃條件下回流反應(yīng)，制得苦參堿-13-磺酸，再使其與成鹽劑反應(yīng)成鈉鹽，即得苦參堿磺酸鈉；與苦參堿相比，苦參堿磺酸鈉的水溶性顯著增加，毒性大大降低，且制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，成本低，產(chǎn)率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07D471/22GK101585838SQ20091010409
公開日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2009年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月15日
發(fā)明者何小燕, 劉青旺, 華 左, 廖丹丹, 李逐波, 楊俊峰, 霄 田, 趙晨光, 莉 鄧, 敏 陳 申請(qǐng)人:西南大學(xué)