專利名稱：1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，尤其涉及1_(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制 備方法。心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，即 使應(yīng)用目前最先進(jìn)、完善的治療手段，仍可有50%以上的腦血管意外幸存者生活不能完全 自理！全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬人，居各種死因首位。心腦血管疾 病已成為人類死亡病因最高的頭號殺手，也是人們健康的“無聲兇煞”！心腦血管疾病具有“發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多”-“四高 一多”的特點(diǎn)，心腦血管疾病是目前第一位的死亡病因，是嚴(yán)重威脅我國人民健康的常見病 和多發(fā)病，選擇有效而安全的治療藥物是臨床醫(yī)生面臨的重要課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新的、對心腦血管疾病有治療作用的1_(肉桂酰 基)-4_哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制備方法及其藥理學(xué)接受的鹽，以及制備方法。本發(fā)明提供的1_(肉桂?；?-4_哌啶基酰胺哌嗪化合物具有如下結(jié)構(gòu)式(I) 以及藥學(xué)上可接受的鹽等。目前很多的血管擴(kuò)張劑的藥效及副作用有待改善，本發(fā)明者對血管擴(kuò)張劑進(jìn)行了 研究，得到了成果，前面所述的一般通式(I)所表示的新化合物1-(肉桂?；?-4-環(huán)戊基 酰胺哌嗪置換的藥學(xué)上可接受的鹽是對腦、末梢、冠狀血管的優(yōu)秀擴(kuò)張劑，本發(fā)明在醫(yī)學(xué)上 非常有效。本發(fā)明在制備步驟中，哌嗪的用量和肉桂酸酰氯的當(dāng)量比不少于1當(dāng)量以上，哌 嗪最好為2-3個(gè)當(dāng)量。使用的有機(jī)溶媒如水、乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙 酯等。室溫至回流反應(yīng)，最好回流。本發(fā)明前面所述的通式(I)所表示的藥學(xué)上可接受的鹽如硝酸、硫酸、溴化氫、 碘化氫、磷酸等形成的鹽或者馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸酒、石酸等有機(jī)酸形成的鹽。最 好是馬來酸鹽和富馬酸鹽。本發(fā)明前面所述的通式(I)的1-(肉桂?；?-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及制備 方法。本發(fā)明的通式(I)的制備，2-氯-N-環(huán)戊基乙酰胺與肉桂酸哌嗪物的反應(yīng)其用量
背景技術(shù)：
3不少于1當(dāng)量以上，最好是1. 01 1. 3當(dāng)量在無水溶媒中反應(yīng)。本發(fā)明使用的有機(jī)溶媒如乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。本發(fā) 明所使用的脫酸劑如三乙胺、卩比唳、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。反應(yīng)溫度為室溫至回流，最好是室溫。合成路線如下 本發(fā)明的有益效果本發(fā)明所提供的化合物(I)及其制備方法不使用有毒的有機(jī) 溶劑，所用低毒或無毒溶劑均可回收利用，也不使用其他對環(huán)境不友好的試劑。該化合物對 心腦血管疾病治療作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例子，進(jìn)一步闡明本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī) 條件，或按照制造廠商所建議的條件。實(shí)施例1肉桂酰氯的制備將9克肉桂酸和50毫升二氯甲烷混合，加入0.02毫升二甲基甲酰胺，冰浴下 0-5°C，滴加7克二氯亞砜和50毫升二氯甲烷混合物，加畢，冰浴下反應(yīng)1小時(shí)，室溫反應(yīng)6 小時(shí)，常壓下蒸餾二氯甲烷至干，得產(chǎn)物9. 5克，備用。實(shí)施例2肉桂酰哌嗪的制備將15克無水哌嗪加入到50毫升二氯甲烷中，清，冰浴，控制內(nèi)溫0_5°C，滴加由 9. 5克肉桂酰氯和50毫升二氯甲烷配成的溶液，加畢，冰浴下反應(yīng)1小時(shí)，室溫反應(yīng)12小 時(shí)，有固體物析出，冰浴降溫至0°c，加入50毫升水?dāng)嚢瑁?0分鐘后，清，分出有機(jī)層，再用水 50毫升洗有機(jī)層，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥12小時(shí)，減壓回收二氯甲烷至干，得一油狀物肉 桂酰哌嗪10. 2克，備用。實(shí)施例32-氯-N-哌啶基乙酰胺制備將哌啶17克、甲苯60毫升混合，攪拌下將氯乙酰氯18克與甲苯120毫升滴加完 畢，室溫反應(yīng)一小時(shí)，濾出固體，濾液濃縮至干，得到淺黃色油2-氯-N-哌啶基乙酰胺12. 7 克，128-131 °C /6mmHg0實(shí)施例41-(肉桂?；?-4-(哌啶乙酰基)哌嗪的制備
將2-氯-N哌啶乙酰胺12克和60毫升二氯甲烷混合，冰浴5_10度，加入三乙胺6 克，滴加肉桂酰哌嗪9克和45毫升二氯甲烷混合物，加畢，室溫反應(yīng)1小時(shí)，回流反應(yīng)6小 時(shí)，有固體物析出，冰浴降溫至0°C，加入50毫升水?dāng)嚢瑁?0分鐘后，清，分出有機(jī)層，再用水 50毫升洗有機(jī)層，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥12小時(shí)，減壓回收二氯甲烷至干，得固體物13. 5 克，乙醇-乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶，得一白色結(jié)晶1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙?；?哌嗪， 熔點(diǎn) 116-118°C。實(shí)施例5.1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙?；?哌嗪馬來酸鹽的制備1_(肉桂?；?-4_(哌啶乙?；?哌嗪5克溶于25毫升無水乙醇中，馬來酸2.0 克溶于10毫升無水乙醇中，將1-(肉桂?；?-4-(哌啶乙酰基)哌嗪溶液加到馬來酸溶液 中，室溫靜置12小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾得到無色結(jié)晶5. 5克，無水乙醇重結(jié)晶，得4. 8克白色 結(jié)晶1_(肉桂?；?-4-(哌啶乙?；?哌嗪馬來酸鹽，熔點(diǎn)109-111°C。
權(quán)利要求
一種由下式(I)表示的1 (肉桂?；? 4 哌啶基酰胺哌嗪化合物及藥學(xué)上可接受的鹽。F200910111977XC0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的1_(肉桂?；?-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物，其特征在于藥學(xué)上可 接受的鹽為其中有一種選自硝酸、硫酸、溴化氫、碘化氫、磷酸所形成的鹽或者其中有一種 選自馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸酒、石酸中的有機(jī)酸所形成的鹽。
3.—種心腦血管疾病治療的藥物，其特征在于包含有效量的權(quán)利要求1所述的化合物 作為有效成分的藥物。
4.權(quán)利要求1或2所述的1-(肉桂?；?-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物的制備方法，包括 以下步驟1)肉桂酰氯的制備，將化學(xué)計(jì)量的肉桂酸和二氯甲烷溶劑混合，加入二甲基甲酰胺，冰 浴下滴加二氯亞砜和二氯甲烷混合物，加畢，冰浴反應(yīng)后再室溫反應(yīng)，常壓下蒸餾二氯甲烷 至干，得產(chǎn)物肉桂酰氯；2)肉桂酰哌嗪的制備，將化學(xué)計(jì)量的無水哌嗪加入到二氯甲烷中， 在冰浴下滴加肉桂酰氯和二氯甲烷配成的溶液，加畢，冰浴反應(yīng)后再室溫反應(yīng)，有固體物析 出，冰浴加入水?dāng)嚢?，分出有機(jī)層，再用水洗有機(jī)層，有機(jī)層干燥后減壓回收二氯甲烷溶劑 至干，得一油狀物肉桂酰哌嗪；3) 2-氯-N-哌啶基乙酰胺制備，將哌啶、甲苯混合，攪拌下將 氯乙酰氯與甲苯滴加完畢，室溫反應(yīng)后濾出固體，濾液濃縮至干，得到淺黃色油2-氯-N-哌 啶基乙酰胺；4) 1-(肉桂?；?-4-(哌啶乙酰基)哌嗪的制備，將2-氯-N哌啶乙酰胺和二 氯甲烷混合，冰浴5-10度，加入三乙胺，滴加肉桂酰哌嗪和二氯甲烷混合物，加畢，室溫反 應(yīng)后進(jìn)行回流反應(yīng)，有固體物析出，冰浴降溫至0°C，加入水?dāng)嚢韬?，清，分出有機(jī)層，再用水 洗有機(jī)層，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，減壓回收二氯甲烷至干，得固體物，重結(jié)晶，得一白色結(jié) 晶1_(肉桂?；?-4-(哌啶乙酰基)哌嗪，熔點(diǎn)116-118°C ；5)1-(肉桂酰基)_4_(哌啶乙 ?；?哌嗪馬來酸鹽的制備，1-(肉桂酰基)_4-(哌啶乙?；?哌嗪溶于無水乙醇中，馬來 酸溶于無水乙醇中，將1-(肉桂?；?-4-(哌啶乙?；?哌嗪溶液加到馬來酸溶液中，室溫 靜置后析出結(jié)晶，過濾得到無色結(jié)晶，重結(jié)晶，得白色結(jié)晶1_(肉桂酰基)-4_(哌啶乙?；? 哌嗪馬來酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制備方法，它由下式(I)表示的化合物及藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明所提供的化合物(I)及其制備方法不使用有毒的有機(jī)溶劑，所用低毒或無毒溶劑均可回收利用，也不使用其他對環(huán)境不友好的試劑。該化合物對心腦血管疾病治療作用。
文檔編號C07D295/185GK101921247SQ20091011197
公開日2010年12月22日 申請日期2009年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者李運(yùn)曼, 謝開書, 謝開智 申請人:謝開書