專利名稱：芳基四唑糖基衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基四唑糖基衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：
四唑衍生物由于具有許多重要的生物活性而被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域。在醫(yī)藥方面，具有活躍中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能、消炎、抗過濾性病原、抗菌、心血管緊縮、抗過敏、血小板阻聚、抗?jié)兊裙π?；而在農(nóng)藥方面含有四唑環(huán)的氨基硫脲類化合物是良好的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性劑，所有這些性質(zhì)主要是因?yàn)樗倪蜻@個(gè)特殊官能團(tuán)的存在。噁二唑類雜環(huán)具有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥，農(nóng)業(yè)等方面有廣泛的用途。某些取代的噁二唑衍生物，還是極好的熒光劑和閃爍劑。1，3，4-噁二唑類雜環(huán)化合物具有良好的抗菌，抗病毒活性。噻二唑類雜環(huán)化合物可消炎、驅(qū)蟲、除草、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)、防止水稻白葉枯病、柑桔潰瘍病、番茄青枯病等。1，3，4-噻二唑類化合物具有殺蟲滅菌，除草，調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)以及藥物活性等多種功效。
糖是重要的生命物質(zhì)，它以各種形式參與生命過程，具有信息傳遞，能量轉(zhuǎn)移及物質(zhì)輸送的功能；在生物體中又以糖綴合物形式對(duì)生命過程中的識(shí)別反應(yīng)和免疫反應(yīng)起作用。將糖基引入目標(biāo)分子中，有望改善目標(biāo)分子的生物活性。一直以來，人們對(duì)四唑和噻二唑、噁二唑化合物的研究給予了很大的關(guān)注，但是對(duì)將四唑雜環(huán)引入噻二唑、噁二唑類化合物中的合成報(bào)道較少，特別是將四唑和糖環(huán)引入到同一分子中的合成，更為罕見。
本發(fā)明用獨(dú)特的合成方法，將四唑環(huán)和各種糖基片斷引入噁二唑，噻二唑雜環(huán)中，合成了一系列芳基四唑糖基衍生物，所用試劑普通易得，反應(yīng)條件溫和，實(shí)驗(yàn)步驟簡(jiǎn)捷。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種芳基四唑糖基衍生物及其制備方法和用途，該化合物以S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼和糖基異硫氰酸酯為原料，合成中間體N-糖基-2-[S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲，然后在醋酸汞和乙醇或乙酸酐和磷酸體系中關(guān)環(huán)，分別生成含乙酰基的2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I或2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II，然后在甲醇鈉甲醇溶液中脫去乙?；?，分別生成不含乙酰基的2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I或2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II，該方法所用試劑普通易得，反應(yīng)條件溫和，實(shí)驗(yàn)步驟簡(jiǎn)捷。合成的芳基四唑的糖基衍生物對(duì)PTP1B有很好的抑制作用，對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌等微生物也具有較好的抑制作用。
本發(fā)明所述的一種芳基四唑糖基衍生物，以S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼和糖基異硫氰酸酯為原料，合成中間體N-糖基-2-[S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲，然后在醋酸汞和乙醇或乙酸酐和磷酸體系中關(guān)環(huán)，分別生成含乙?；?-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I或2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II，然后在甲醇鈉甲醇溶液中脫去乙?；?，分別生成不含乙酰基的2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I或2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II，其化合物結(jié)構(gòu)式為
其中Ar為芳基，gly為糖基。
所述的衍生物中Ar芳基為苯基、對(duì)甲氧苯基、對(duì)甲苯基、鄰甲苯基、對(duì)氯苯基、鄰氯苯基、對(duì)溴苯基、鄰溴苯基或鄰甲氧苯基；gly糖基為D-木糖、L-阿拉伯糖、D-核糖、D-半乳糖、D-甘露糖或L-鼠李糖以及用乙酰基保護(hù)的D-木糖、L-阿拉伯糖、D-核糖、D-半乳糖、D-甘露糖或L-鼠李糖。
所述的芳基四唑糖基衍生物的制備方法，按下述步驟進(jìn)行 a、將S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼和糖基異硫氰酸酯加入到溶劑苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿； b、將步驟a糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得中間體N-糖基-2-[S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲； c、將N-糖基-2-[S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲加入到無水乙醇中，加熱至完全溶解，再加入醋酸汞攪拌下回流3～4h，加入乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，即可得到含乙酰基的2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I； 或?qū)-糖基-2-[S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲加入到乙酸酐和磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化洗脫，即可得到含乙?；?-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II； 或?qū)⒉襟Ec分別得到的化合物2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I和2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II分別在甲醇鈉甲醇溶液中脫去乙?；?，即可得到不含乙?；?-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I或2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II。
步驟c所述磷酸濃度為85％。
步驟c所述柱層析純化洗脫中的洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1。
所述化合物作為制備蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制劑的用途。
所述化合物作為制備金黃色葡萄球菌和大腸桿菌微生物的抑制劑的用途。
本發(fā)明所述的芳基四唑糖基衍生物及其制備方法和用途，是將四唑環(huán)和各種糖基片斷引入噁二唑，噻二唑雜環(huán)中，合成了一系列芳基四唑糖基衍生物，反應(yīng)式如下(以木糖衍生物的合成為例)
本發(fā)明所述的芳基四唑糖基衍生物及其制備方法和用途，具有用獨(dú)特的合成方法，合成了一系列新的芳基四唑糖基衍生物，所用試劑普通易得，反應(yīng)條件溫和，實(shí)驗(yàn)步驟簡(jiǎn)捷，合成的芳基四唑的糖基衍生物對(duì)PTP1B有很好的抑制作用，對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌等微生物也具有較好的抑制作用等特點(diǎn)。

具體實(shí)施例方式 依據(jù)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明，但本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例 實(shí)施例1(含乙?；鵌和II) 將S-(1-苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼1.25g和2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖基異硫氰酸酯1.58g加入到20mL苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿； 將糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得到中間體化合物N-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖基)-2-[S-(1-苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲； 將N-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖基)-2-[S-(1-苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.28g加入到20mL無水乙醇中，加熱至完全溶解，然后加入醋酸汞0.19g，攪拌下回流3～4h，加入20mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，即可得到含乙?；?-(1-苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑(I)； 或?qū)-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖基)-2-[S-(1-苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.28g加入到10mL乙酸酐和0.5mL 85％磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入40mL乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化洗脫，洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1，即可得到產(chǎn)物2-(1-苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖)氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例2(含乙?；鵌和II) 將S-(1-對(duì)甲氧苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼1.4g和2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基異硫氰酸酯1.95g加入到20mL苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿； 將糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得到中間體化合物N-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基)-2-[S-(1對(duì)甲氧苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲； 將N-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基)-2-[S-(1-對(duì)甲氧苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.33g加入到20mL無水乙醇中，加熱至完全溶解，然后加入醋酸汞(0.19g)，攪拌下回流3～4h，加入20mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，即可得到含乙?；?-(1-對(duì)甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基)氨基-1，3，4-噁二唑(I)； 或?qū)-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基)-2-[S-(1-對(duì)甲氧苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.33g加入到10mL乙酸酐和0.5mL 85％磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入40mL乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化洗脫，洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1，即可得到含乙?；?-(1-對(duì)甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基)氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例3(含乙?；鵌和II) 將S-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼1.40g和3，4，6-三-O-乙?；?α-D-甘露糖基異硫氰酸酯1.66g加入到20mL苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿； 將糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得到中間體化合物N-(3，4，6-三--O-乙?；?α-D-甘露糖基)-2-[S-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲； 將N-(3，4，6-三--O-乙酰基-α-D-甘露糖基)-2-[S-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.33g加入到20mL無水乙醇中，加熱至完全溶解，然后加入醋酸汞0.19g，攪拌下回流3～4h，加入20mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，即可得到含乙酰基的2-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(3，4，6-三--O-乙?；?α-D-甘露糖氨基)-1，3，4-噁二唑(I)； 或?qū)-(3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-甘露糖基)-2-[S-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.33g加入到10mL乙酸酐和0.5mL 85％磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入40mL乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化洗脫，洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1，即可得到產(chǎn)物2-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(3，4，6-三--O-乙?；?α-D-甘露糖氨基)-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例4(含乙?；鵌和II) 將S-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼1.32g和2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖基異硫氰酸酯1.58g加入到20mL苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿； 將糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得到中間體化合物N-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖基)-2-[S-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲； 將將N-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖基)-2-[S-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.29g加入到20mL無水乙醇中，加熱至完全溶解，然后加入醋酸汞0.19g，攪拌下回流3～4h，加入20mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，即可得到含乙酰基的2-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑(I)； 或?qū)-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖基)-2-[S-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.29g加入到10mL乙酸酐和0.5mL 85％磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入40mL乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化洗脫，洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1，即可得到含乙?；?-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例5(含乙?；鵌和II) 將S-(1-鄰甲氧苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼1.4g和2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基異硫氰酸酯1.95g加入到20mL苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿； 將糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得到中間體化合物N-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基)-2-[S-(1鄰甲氧苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲； 將N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖基)-2-[S-(1-鄰甲氧苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.33g加入到20mL無水乙醇中，加熱至完全溶解，然后加入醋酸汞(0.19g)，攪拌下回流3～4h，加入20mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，即可得到含乙?；?-(1-鄰甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖基)氨基-1，3，4-噁二唑(I)； 或?qū)-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基)-2-[S-(1-鄰甲氧苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.33g加入到10mL乙酸酐和0.5mL 85％磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入40mL乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化洗脫，洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1，即可得到含乙?；?-(1-鄰甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖基)氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例6(含乙?；鵌和II) 將S-(1-鄰氯苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼(1.42g)和2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基異硫氰酸酯(1.60g)加入到20mL苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿； 將糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得到中間體化合物N-(2，3，4-三-O-乙?；?α-L-阿拉伯吡喃糖基)-2-[S-(1-鄰氯苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲； 將N-(2，3，4-三-O-乙?；?α-L-阿拉伯吡喃糖基)-2-[S-(1-鄰氯苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲(0.30g)加入到20mL無水乙醇中，加熱至完全溶解，然后加入醋酸汞(0.19g)，攪拌下回流3～4h，加入20mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，可得到含乙?；?-(1-鄰氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基)氨基-1，3，4-噁二唑(I)； 或?qū)-(2，3，4-三-O-乙?；?α-L-阿拉伯吡喃糖基)-2-[S-(1-鄰氯苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲(0.30g)加入到10mL乙酸酐和0.5mL 85％磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入40mL乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化洗脫，洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1，即可得到含乙酰基的2-(1-鄰氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基)氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例7(含乙酰基I和II) 將S-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼1.42g和2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖基異硫氰酸酯1.58g加入到20mL苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿； 將糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得到中間體化合物N-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖基)-2-[S-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲； 將N-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖基)-2-[S-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.30g加入到20mL無水乙醇中，加熱至完全溶解，然后加入醋酸汞0.19g，攪拌下回流3～4h，加入20mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，即可得到含乙?；?-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑(I)； 或?qū)-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖基)-2-[S-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.30g加入到10mL乙酸酐和0.5mL 85％磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入40mL乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化洗脫，洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1，即可得到產(chǎn)物2-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖)氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例8(含乙?；鵌和II) 將S-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼1.64g和2，3，4-三-O-乙?；?β-D-核糖基異硫氰酸酯1.58g加入到20mL苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿； 將糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得到中間體化合物N-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-核糖基)-2-[S-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲； 將N-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-核糖基)-2-[S-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.33g加入到20mL無水乙醇中，加熱至完全溶解，然后加入醋酸汞0.19g，攪拌下回流3～4h，加入20mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，即可得到含乙?；?-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-核糖氨基)-1，3，4-噁二唑(I)。2-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-核糖氨基)-1，3，4-噻二唑(II)； 或?qū)-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-核糖基)-2-[S-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.33g加入到10mL乙酸酐和0.5mL 85％磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入40mL乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化洗脫，洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1，即可得到含乙?；?-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-核糖氨基)-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例9(含乙?；鵌和II) 將S-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼1.64g和3，4-二-O-乙酰基-β-D-鼠李糖基異硫氰酸酯1.36g加入到20mL苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿； 將糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得到中間體化合物N-(3，4-二-O-乙酰基-β-D-鼠李糖基)-2-[S-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲； 將N-(3，4-二-O-乙?；?β-D-鼠李糖基)-2-[S-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.30g加入到20mL無水乙醇中，加熱至完全溶解，然后加入醋酸汞0.19g，攪拌下回流3～4h，加入20mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，即可得到含乙酰基的2-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(3，4-二-O-乙?；?β-D-鼠李糖基氨基)-1，3，4-噁二唑(I)； 或?qū)-(3，4-二-O-乙?；?β-D-鼠李糖基)-2-[S-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲0.30g加入到10mL乙酸酐和0.5mL 85％磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入40mL乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化洗脫，洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1，即可得到含乙?；?-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(3，4-二-O-乙?；?β-D-鼠李糖基)-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例10(不含乙?；鵌和II) 將實(shí)施例1分別制備的2-(1-苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑(I)26mg和2-(1-苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖)氨基-1，3，4-噻二唑(II)27mg分別溶于5mL CH3OH中，加入0.1mL的0.1M NaOCH3溶液，在室溫下攪拌0.5h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全，CHCl3∶CH3OH＝5∶1(體積比)，減壓餾盡溶劑，用CHCl3∶CH3OH＝3∶1(體積比)柱層析，即可得到不含乙?；?-(1-苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-木吡喃糖氨基-1，3，4-噁二唑(I)和2-(1-苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-木吡喃糖氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例11(不含乙酰基I和II) 將實(shí)施例2分別制備的2-(1-對(duì)甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖基)氨基-1，3，4-噁二唑(I)32mg和2-(1-對(duì)甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖基)氨基-1，3，4-噻二唑(II)33mg分別溶于5mL CH3OH中，加入0.1mL的0.1M NaOCH3溶液，在室溫下攪拌0.5h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全，CHCl3∶CH3OH＝5∶1(體積比)，減壓餾盡溶劑，用CHCl3∶CH3OH＝3∶1(體積比)柱層析，即可得到不含乙?；?-(1-對(duì)甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-半乳吡喃糖基氨基-1，3，4-噁二唑(I)和2-(1-對(duì)甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-半乳吡喃糖基氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例12(不含乙?；鵌和II) 將實(shí)施例3分別制備的2-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(3，4，6-三--O-乙酰基-α-D-甘露糖氨基)-1，3，4-噁二唑(I)31mg和2-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(3，4，6-三--O-乙?；?α-D-甘露糖氨基)-1，3，4-噻二唑(II)32mg分別溶于5mL CH3OH中，加入0.1mL的0.1M NaOCH3溶液，在室溫下攪拌0.5h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全，CHCl3∶CH3OH＝5∶1(體積比)，減壓餾盡溶劑，用CHCl3∶CH3OH＝3∶1(體積比)柱層析，即可得到不含乙?；?-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5--α-D-甘露糖氨基-1，3，4-噁二唑(I)和2-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-α-D-甘露糖氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例13(不含乙?；鵌和II) 將實(shí)施例4分別制備的2-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑(I)27mg和2-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噻二唑(II)28mg分別溶于5mL CH3OH中，加入0.1mL的0.1M NaOCH3溶液，在室溫下攪拌0.5h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全，CHCl3∶CH3OH＝5∶1(體積比)，減壓餾盡溶劑，用CHCl3∶CH3OH＝3∶1(體積比)柱層析，即可得到不含乙?；?-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-木吡喃糖氨基-1，3，4-噁二唑(I)和2-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-木吡喃糖氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例14(不含乙酰基I和II) 將實(shí)施例5分別制備的2-(1-鄰甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基)氨基-1，3，4-噁二唑(I)32mg和2-(1-鄰甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖基)氨基-1，3，4-噻二唑(II)33mg分別溶于5mL CH3OH中，加入0.1mL的0.1M NaOCH3溶液，在室溫下攪拌0.5h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全，CHCl3∶CH3OH＝5∶1(體積比)，減壓餾盡溶劑，用CHCl3∶CH3OH＝3∶1(體積比)柱層析，即可得到不含乙酰基的2-(1-鄰甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-半乳吡喃糖基氨基-1，3，4-噁二唑(I)和2-(1-鄰甲氧苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-半乳吡喃糖基氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例15(不含乙酰基I和II) 將實(shí)施例6分別制備的2-(1-鄰氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?α-L-阿拉伯吡喃糖基)氨基-1，3，4-噁二唑(I)28mg和2-(1-鄰氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?α-L-阿拉伯吡喃糖基)氨基-1，3，4-噻二唑(II)29mg分別溶于5mL CH3OH中，加入0.1mL的0.1M NaOCH3溶液，在室溫下攪拌0.5h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全，CHCl3∶CH3OH＝5∶1(體積比)，減壓餾盡溶劑，用CHCl3∶CH3OH＝3∶1(體積比)柱層析，即可得到不含乙?；?-(1-鄰氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-α-L-阿拉伯吡喃糖基氨基-1，3，4-噁二唑(I)和2-(1-鄰氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-α-L-阿拉伯吡喃糖基氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例16(不含乙?；鵌和II) 將實(shí)施例7分別制備的2-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑(I)28mg和2-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖)氨基-1，3，4-噻二唑(II)29mg分別溶于5mL CH3OH中，加入0.1mL的0.1M NaOCH3溶液，在室溫下攪拌0.5h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全，CHCl3∶CH3OH＝5∶1(體積比)，減壓餾盡溶劑，用CHCl3∶CH3OH＝3∶1(體積比)柱層析，即可得到不含乙?；?-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-木吡喃糖氨基-1，3，4-噁二唑(I)和2-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-木吡喃糖氨基-1，3，4-噻二唑(II) 實(shí)施例17(不含乙酰基I和II) 將實(shí)施例8分別制備的2-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-核糖氨基)-1，3，4-噁二唑(I)31mg和2-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-核糖氨基)-1，3，4-噻二唑(II)32mg分別溶于5mL CH3OH中，加入0.1mL的0.1M NaOCH3溶液，在室溫下攪拌0.5h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全，CHCl3∶CH3OH＝5∶1(體積比)，減壓餾盡溶劑，用CHCl3∶CH3OH＝3∶1(體積比)柱層析，即可得到不含乙酰基的2-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-核糖氨基-1，3，4-噁二唑(I)和2-(1-對(duì)溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-核糖氨基-1，3，4-噻二唑(II)。
實(shí)施例18(不含乙?；鵌和II) 將實(shí)施例9分別制備的2-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(3，4-二-O-乙?；?β-D-鼠李糖基氨基)-1，3，4-噁二唑(I)28mg和2-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(3，4-二-O-乙酰基-β-D-鼠李糖基)-1，3，4-噻二唑(II)29mg分別溶于5mL CH3OH中，加入0.1mL的0.1M NaOCH3溶液，在室溫下攪拌0.5h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全，CHCl3∶CH3OH＝5∶1(體積比)，減壓餾盡溶劑，用CHCl3∶CH3OH＝3∶1(體積比)柱層析，即可得到不含乙酰基的2-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-β-D-鼠李糖基氨基-1，3，4-噁二唑(I)和2-(1-鄰溴苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-D-鼠李糖基-1，3，4-噻二唑(II)。
本發(fā)明所述化合物作為制備蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制劑的用途的生物活性測(cè)定 材料 磷酸對(duì)硝基苯酯(PNPP)為Sigma產(chǎn)品，羥乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)為Merck產(chǎn)品，其余試劑為國(guó)產(chǎn)分析純。His-PTP1B1-321為本實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建的E.coli BL21(DE3)(含pET30a-PTP1B1-321)表達(dá)純化所得；酶標(biāo)儀(SpectraMax M5，美國(guó))；NaVO3作為陽性對(duì)照物。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)活性抑制實(shí)驗(yàn) 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)活性測(cè)定反應(yīng)體系5mM PNPP，0.09μM his-PTP1B1-321，緩沖液(包括20mM HEPES，150mM NaCl，and 1mM EDTA(pH 7.0))，總體積為100μL，按不同劑量加入石榴皮提取物，室溫孵育10min，再加入PNPP，在30℃孵育30min后，用3M NaOH終止反應(yīng)，在405nm處測(cè)定吸收值，以不含酶溶液體系為空白，抑制率＝(OD405空白-OD405樣品)/OD405空白×100％(OD吸收值)，應(yīng)用Origin軟件計(jì)算IC50(半數(shù)抑制濃度)值。
本發(fā)明所述化合物作為制備金黃色葡萄球菌和大腸桿菌微生物的抑制劑的用途的抗菌活性分析(瓊脂平板孔擴(kuò)散法)。
菌種 金黃色葡萄球菌ATCC6538，大腸桿菌ATCC11229。
培養(yǎng)基 LB(培養(yǎng)基) 酵母浸出粉10g、蛋白胨20g、蒸餾水1000mL混合后，加熱至完全溶解，調(diào)pH至7.2±0.2，溫度115℃，壓力蒸汽滅菌30min備用；(注意如果要做固體培養(yǎng)基需加入15g瓊脂)。
沙堡瓊脂培養(yǎng)基 葡萄糖40g、蛋白胨10g、瓊脂20g、蒸餾水1000mL混合后，加熱至完全溶解，調(diào)pH至5.6±0.2，溫度115℃，壓力蒸汽滅菌30min備用； 其中金黃色葡萄球菌和大腸桿菌以氨芐青霉素(進(jìn)口)為陽性對(duì)照物。
方法 (1)將所用菌接種到LB液體培養(yǎng)基中，37℃培養(yǎng)至OD600值為0.6-0.8，取400μL菌懸液與100mL固體培養(yǎng)基(含1.5％瓊脂)在55℃混勻，進(jìn)行鋪板，待凝固后于4℃保存?zhèn)溆谩?br> (2)使用時(shí)，在平皿中打直徑為2mm的若干小孔，并在孔中分別滴入20μL待測(cè)組份，于37℃培養(yǎng)18-24h，測(cè)量抑菌圈大?。? (3)結(jié)果判定±-+抑菌圈直徑＜4mm；+抑菌圈直徑為4-5mm；++抑菌圈直徑為5-7mm；+++抑菌圈直徑為7-9mm；++++抑菌圈直徑≥10mm。
使用上述測(cè)定方法，測(cè)得本發(fā)明的含芳基四唑糖基衍生物的活性如表1所示 表1對(duì)PTP1B的抑制作用及對(duì)微生物的作用
1*2-(1-苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑。
2*2-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑。
3*2-(1-鄰甲苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙?；?β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑。
4*2-(1-對(duì)甲苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑。
5*2-(1-苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑。
6*2-(1-對(duì)氯苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑。
7*2-(1-鄰甲苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(β-D-木吡喃糖氨基)-1，3，4-噁二唑。
8*2-(1-苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(β-D-木吡喃糖)氨基-1，3，4-噻二唑。
9*2-(1-鄰甲苯基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-(β-D-木吡喃糖)氨基-1，3，4-噻二唑。
其中氨芐青霉素對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌的MIC(平均抑制濃度)和MLC(最小致死濃度)如表2所示(對(duì)照) 表2氨芐青霉素對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌的MIC和MLC

權(quán)利要求
1.一種芳基四唑糖基衍生物，其特征在于以S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼和糖基異硫氰酸酯為原料，合成中間體N-糖基-2-[S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲，然后在醋酸汞和乙醇或乙酸酐和磷酸體系中關(guān)環(huán)，分別生成含乙?；?-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I或2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II，然后在甲醇鈉甲醇溶液中脫去乙?；?，分別生成不含乙?；?-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I或2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II，其化合物結(jié)構(gòu)式為
其中Ar為芳基，gly為糖基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于Ar芳基為苯基、對(duì)甲氧苯基、對(duì)甲苯基、鄰甲苯基、對(duì)氯苯基、鄰氯苯基、對(duì)溴苯基、鄰溴苯基或鄰甲氧苯基；gly糖基為D-木糖、L-阿拉伯糖、D-核糖、D-半乳糖、D-甘露糖或L-鼠李糖以及用乙酰基保護(hù)的D-木糖、L-阿拉伯糖、D-核糖、D-半乳糖、D-甘露糖或L-鼠李糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基四唑糖基衍生物的制備方法，其特征在于按下述步驟進(jìn)行
a、將S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼和糖基異硫氰酸酯加入到溶劑苯中，攪拌回流3～5h，冷卻，抽濾，濾液減壓餾盡得糖漿；
b、將步驟a糖漿用乙醇析晶，重結(jié)晶，得中間體N-糖基-2-[S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲；
c、將N-糖基-2-[S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲加入到無水乙醇中，加熱至完全溶解，再加入醋酸汞攪拌回流3～4h，加入乙酸乙酯，過濾，濾液減壓餾盡，所得糖漿用乙醇析晶，即可得到含乙?；?-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I；
或?qū)-糖基-2-[S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰氨基]硫脲加入到乙酸酐和磷酸的混合溶液中，室溫下攪拌24h，加入乙酸乙酯，所得溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，濾液減壓餾盡，所得糖漿用柱層析純化，即可得到含乙?；?-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II；
或?qū)⒉襟Ec分別得到的化合物2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I和2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II分別在甲醇鈉甲醇溶液中脫去乙?；?，即可得到不含乙酰基的2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I或2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，其特征在于步驟c所述磷酸濃度為85％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，其特征在于步驟c所述柱層析純化洗脫中的洗脫劑為體積比氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物作為制備蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制劑的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物作為制備金黃色葡萄球菌和大腸桿菌微生物的抑制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種芳基四唑糖基衍生物及其制備方法和用途，該化合物以S-(1-芳基-1H-四唑-5-基)巰乙酰肼和糖基異硫氰酸酯為原料，合成中間體，在醋酸汞和乙醇或乙酸酐和磷酸體系中關(guān)環(huán)，分別生成含乙酰基的2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I或2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II，然后在甲醇鈉和甲醇溶液中脫去乙?；謩e生成不含乙?；?-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑I或2-(1-芳基-1H-四唑-5-硫亞甲基)-5-糖氨基-1，3，4-噻二唑II。該芳基四唑的糖基衍生物對(duì)PTP1B有很好的抑制作用，對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌等微生物也具有較好的抑制作用。
文檔編號(hào)C07H17/00GK101723995SQ200910113508
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月4日
發(fā)明者賀耀武, 曹玲華, 竇君, 阿吉艾克拜爾·艾薩 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所