專利名稱：1,1’-聯(lián)-2-萘酚的拆分劑以及拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及l(fā)，l'-聯(lián)-2-萘酚的兩個光學(xué)活性對映體的制備方法。
技術(shù)背景聯(lián)萘酚是典型的手性化合物(如以下結(jié)構(gòu)表示)，具有很強的面不對稱性，可用于制備 高效率的手性催化劑、手性誘導(dǎo)劑等，在有機不對稱合成中扮演著十分重要的角色，廣泛應(yīng) 用于手性醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域。(S)-(-)-U'-聯(lián)-2-萘酚 (R)-(+H，l'-聯(lián)-2-萘酚由于外消旋聯(lián)萘酚合成的原料來源豐富、工藝簡單、產(chǎn)品純度高、價格便宜，化學(xué)拆分 仍然是目前批量生產(chǎn)聯(lián)萘酚單一對映體的主要方法。聯(lián)萘酚的化學(xué)拆分方法很多，由于聯(lián)萘酚的酚羥基具有弱酸性，能形成氫鍵，與有機堿 可以形成絡(luò)合物，因此利用手性堿來拆分外消旋聯(lián)萘酚是最直接、最簡單的拆分方法。檢索到公開文獻上相關(guān)報道有題名1， 1' 一聯(lián)一2—萘酚的拆分作者張紅[1]黃計軍[2]鄧并[3]機構(gòu)[1] 山西大學(xué)化學(xué)系，刊名山西大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版).1999,22(4).-366-370。報道了用 氯化一N—卞基辛可寧定做拆分劑，成功地拆分了外消旋l， l'一聯(lián)一2—萘酚，獲得了高產(chǎn) 率和高對映過剩(e.e.)值的光學(xué)活性的l， l'一聯(lián)一2—萘酚。題名1， 1' 一聯(lián)一2—萘酚拆分工藝研究作者尹潔；商海霞等機構(gòu)華東理 工大學(xué)化學(xué)與制藥學(xué)院，刊名精細化工中間體.2004,34(5),19-20文摘研究了用手 性苯乙胺和硼酸拆分消旋聯(lián)萘酚，當(dāng)消旋聯(lián)萘酚與手性苯乙胺之比為l: 1.5 (mol)、拆分時 間為12h,可以得到收率為44%、光學(xué)收率高于99%的手性聯(lián)萘酚。3、 中國專利，申請?zhí)?3103325.X報道"高對映體純(R)-(+)-和(S)-(-)-1,1-聯(lián)-2-萘酚制備新方法"公開(公告)號CN1097728申請(專利權(quán))人武漢大學(xué)，描述了高對映體 純手性試劑(R) —— ( + ) —1, l'—聯(lián)一2—萘酚和(S) — ( —) 一l， l'一聯(lián)一2—萘酚的制備新方法(±) —i， r一聯(lián)一2—萘酚的硼化學(xué)拆分法。該方法是將(±) —1， r一 聯(lián)一2—萘酚、硼化合物、光活性胺在適宜介質(zhì)中反應(yīng)得到i, r 一聯(lián)—2—萘酚硼酸胺衍生 物的兩個非對映異構(gòu)體，而后分別經(jīng)酸化、水解、精制處理，兩個對映體的光學(xué)純度不低于9 9 % e e 。該制備方法具有操作簡單、處理方便、制備周期短、成本低廉、光學(xué)純度高、 不需使用特殊試劑和設(shè)備、容易進行規(guī)模制備等特點，具有很強的實用性和顯著的經(jīng)濟效益。4、 中國專利，申請?zhí)?2111829.9申請日2002.05.24名稱外消旋的聯(lián)二酚的 光學(xué)拆分方法，公開(公告)號CN1385409,申請(專利權(quán))人中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所，摘要:本發(fā)明涉及外消旋的聯(lián)二酚包括i， r一聯(lián)二苯酚、i， r一聯(lián)二萘酚及其衍生物 的光學(xué)拆分方法，系以光學(xué)純的拆分試劑5選擇性地與外消旋i， i'一聯(lián)二苯酚、i， r一聯(lián)二萘酚及其衍生物中的一種對映體結(jié)合形成分子晶體析出，經(jīng)有機溶劑處理后釋放出產(chǎn)物， 再經(jīng)后處理就得到光學(xué)活性的l， 1，—聯(lián)二苯酚、1， 1，一聯(lián)二萘酚及其衍生物。母液用有機溶劑處理得到另外一種構(gòu)型的光學(xué)活性的i， r一聯(lián)二苯酚、i， r—聯(lián)二萘酚及其衍生物，該方法操作簡單，效率高，重復(fù)性好、方法經(jīng)濟而且手性源易得，拆分試劑容易制備，價格 便宜，易回收，實現(xiàn)了對外消旋體的高效率光學(xué)拆分，適用于大量制備。5、 中國專利，申請?zhí)?00510019088.2申請日2005.07.14名稱 一種制備對映純 (R)-或(S)-l，l'-聯(lián)-2-萘酚的方法，公開(公告)號CN1733673申請(專利權(quán))人武漢大 學(xué)，摘要一種制備對映純(R)-或(S)-l, 1'-聯(lián)-2-萘酚的方法，外消旋的或非消旋的l， 1' -聯(lián)-2-萘酚和手性包合劑以1.0:0.5 3.0的摩爾比在有機極性溶劑中混合、加熱溶解后冷 卻，析出包合物結(jié)晶；包合物結(jié)晶分解得到(S)-1， T -聯(lián)-2-萘酚；分出包合物結(jié)晶后的母 液蒸發(fā)、殘余物經(jīng)結(jié)晶提純得到(R)-1， 1' _聯(lián)-2-萘酚；所用的手性包合劑為氯化(1S， 2S)-1， 3-二羥基-1-(對硝基苯基)-2-(N-芐基-N， N-二甲基)丙銨鹽。本發(fā)明的特點是幾乎可以實 現(xiàn)外消旋l, 1'-聯(lián)-2-萘酚的定量化手性分離，具有工藝簡單，預(yù)期產(chǎn)物對映體純度和收 率高，手性包合劑價廉易得、可回收再用，制備周期短，成本低廉的顯著特點。6、 中國專利，申請?zhí)?3127433.1申請日2003.08.06名稱 一種手性聯(lián)萘二酚的 制備方法，公開(公告)號CN1580022申請(專利權(quán))人中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所發(fā)明(設(shè)計)人萬伯順:李志安:梁謝淼;吳凡摘要 一種手性聯(lián)萘二酚的制備方法，用 L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯做拆分劑，生成非對映體衍生物，通過重結(jié)晶的方法分開，衍生物分別在水-醇或酮條件下，用強堿(NaOH, KOH)水解，蒸走有機溶劑，石油醚萃取，中和水層， 乙醚萃取，干燥，脫溶劑，得到相應(yīng)的手性聯(lián)二萘酚。7、中國專利，申請?zhí)?00410012746.0申請日2004.02.20名稱100Wee的(R) _ 或(S) -1， 1'-聯(lián)-2-萘酚的制備方法公開(公告)號CN1560006申請(專利權(quán))人武漢大學(xué)地址湖北省武漢市武昌珞珈山發(fā)明(設(shè)計)人單自興:熊英，摘要本發(fā)明涉及一種由較低對映體純度的非消旋l， 1'-聯(lián)-2-萘酚制備100Mee的(R)-或(S)-1， 1'-聯(lián)-2-萘 酚的方法。將非消旋(R)-或(S)-1， 1'-聯(lián)-2-萘酚和(S)-脯氨酸酐在適宜溶劑中混合、加熱 溶解后冷卻，濾出生成的白色結(jié)晶，溶液濃縮，給出100Wee的(R)-或(S)-1， 1'-聯(lián)-2-萘 酚結(jié)晶，收率高于90%。這種方法的特點是可以實現(xiàn)非消旋l， 1' _聯(lián)-2-萘酚樣品中那種過 量對映體與外消旋體的定量化分離，工藝簡單，廣泛適用于光活性l， 1'-聯(lián)-2-萘酚生產(chǎn)中 那種過量對映體的富集。此外，報道成功用于拆分外消旋聯(lián)萘酚的手性堿還有天然生物堿辛可寧定、奎寧等， 合成光學(xué)活性胺1,2-二苯基乙二胺、1,2-環(huán)己二胺、o-甲基卞胺、a-苯乙胺等。但這些拆 分劑存在或來源貧乏、價格昂貴，或化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，或回收率低、純化困難，或拆分效率 低的缺陷，導(dǎo)致聯(lián)萘鼢拆分成本居高不下。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種外消旋聯(lián)萘酚的拆分劑以及采用該拆分劑低成本、高產(chǎn)率地拆 分外消旋聯(lián)萘酚的新方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明所述的拆分外消旋聯(lián)萘酚(i，r -聯(lián)-2-萘酚)選用具有光學(xué)活性的拆分劑(+) 一脫氫樅胺。所述的光學(xué)活性胺是如下結(jié)構(gòu)式所示的(+)—脫氫樅胺。(+)—脫氫樅胺上述的(+) —脫氫揪JK是一種的光學(xué)活性化合物，也是一種天然化合物深加工產(chǎn)品， 可從天然松香的再加工產(chǎn)品岐化松香胺中提取，或由松香加工提取的脫氫揪酸合成，資源豐 富，容易獲得，價格低廉，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。本發(fā)明所述的拆分外消旋聯(lián)萘酚的方法如下
將外消旋聯(lián)萘酚和光學(xué)活性的拆分劑(+ ) —脫氫樅胺置于溶劑中，反應(yīng)生成兩對非對 映體異構(gòu)體鹽，外消旋聯(lián)萘酚和光學(xué)活性的拆分劑的摩爾比例是1: 0. 5 3,反應(yīng)溫度為25~ 153°C，反應(yīng)時間為0.5 12小時，然后進行分離，再經(jīng)拆解、純化獲得光學(xué)活性的聯(lián)萘酚 對映體。
所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯的其中一種或上述溶劑中的兩種溶劑 混合物。兩種溶劑的混合體積比例是10% 90%。
以上所述的拆解是將分拆過程所得到的S-(或R-)聯(lián)萘酚脫氫樅胺鹽進行分離，分離過 程是用酸堿處理。
使用堿處理，可將S-(或R-)聯(lián)萘酚與拆分劑(+ ) —脫氫樅胺分離。適用的堿有堿 金屬或堿土金屬的氫氧化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽、氨或強有機堿，優(yōu)選 是堿金屬氫氧化物和氨，最好是氫氧化鉀和氫氧化鈉。分離后的拆分劑用甲苯等溶劑萃取， 很容易回收，可重新用于外消旋聯(lián)萘酚的拆分而不影響拆分效果。
使用酸處理S-(或R-)聯(lián)萘酚的堿溶液，很容易從溶液中分離獲得目標(biāo)產(chǎn)物S-(或R-)聯(lián) 萘酚。適用的酸是無機酸，最好是硫酸和鹽酸。
以上所述的拆分外消旋聯(lián)萘酚的方法可以進一步采用以下的優(yōu)選工藝
(1) 每克分子外消旋聯(lián)萘酚，所需的(+ )脫氫樅胺的量是1.0 2.0克分子。
(2) 反應(yīng)溫度可以選定體系的回流溫度。
(3) 反應(yīng)時間可以是1 6小時。
(4) 反應(yīng)用的兩種溶劑的混合體積比例是10% 30%。
(5) 進行拆分的溫度可在一20'C到所用溶劑的沸點之間選擇，但以低于被結(jié)晶的對映 體的結(jié)晶溫度為好。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明使用(+ ) —脫氫樅胺對外消旋聯(lián)萘酚進行拆分，其突出的實 質(zhì)性特點和顯著的進步是
1、本方法基于外消旋聯(lián)萘酚中的酚羥基具有類似弱酸性質(zhì)，而(+ ) —脫氫樅胺具有 弱堿性質(zhì)，使二者通過分子識別選擇性地形成兩種穩(wěn)定的、性質(zhì)差異的非對應(yīng)映異構(gòu)體鹽， 實現(xiàn)了 ( + ) —脫氫樅胺對外消旋聯(lián)萘酚的拆分，而(+ ) —脫氫樅胺以前從未被用于消旋 聯(lián)萘酚的拆分。2、 所用拆分劑(+ ) —脫氫樅胺為天然松香的衍生物，是岐化松香胺的主要成分，可 直接從岐化松香胺中提取，或由松香加工提取的脫氫樅酸合成。因(+ ) —脫氫樅胺來源于 天然松香，是一種可再生的資源，所以本方法所用拆分劑，與消旋聯(lián)萘酚過去所用的的拆分 劑相比，資源更豐富，更容易獲得，而且價格低廉。
3、 拆分劑損耗小，只需要0.5 3克分子的(+ ) —脫氫樅胺即可拆分1克分子的消旋 聯(lián)萘酚，而且(+ ) —脫氫樅胺容易回收，回收率高，可重復(fù)使用且不影響拆分效果。
4、 拆分效率高，拆分所得聯(lián)萘酚單一對映體收率可達89%,光學(xué)純度ee值可達99W 以上。
5、 本發(fā)明的拆分方法簡單，工藝流程短，反應(yīng)條件容易控制。
6、 拆分規(guī)?？纱罂尚?，且不影響產(chǎn)物光學(xué)純度和收率。
具體實施例方式
下面的實施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明。 實施例l
2.85克(O.Ol克分子)光學(xué)活性的拆分劑(+ ) —脫氫樅胺和2.86克(0.01克分子) 的消旋l，l'-聯(lián)-2-萘酚溶于30毫升80% (V鴨/V水)的甲醇水溶液中，加熱回流6小時，冷 卻至一15'C，析出白色晶體S-(-)-聯(lián)萘酚脫氫樅胺鹽。過濾，母液含R-(+)-聯(lián)萘酚脫氫樅胺鹽， 收集備用。濾餅用30毫升5%氫氧化鉀水溶液處理，淡黃色的拆分劑(+ )—脫氫樅胺被析 出，用30毫升甲苯萃取(+ ) —脫氫揪胺，收集甲苯有機層備用，水層用5%硫酸中和至中 性，使白色晶體S-(-)-聯(lián)萘酚析出，過濾，用蒸餾水洗滌，烘干晶體，用少量甲苯重結(jié)晶， 得S-(-)-聯(lián)萘酚1.19克(收率83%)，熔點207。C 210。C， [a]D2°=—35,1° (C=1,THF), 光學(xué)純度(ee值)98.9%。 實施例2
將實例1所得的含R-(+)-聯(lián)萘酚脫氫樅胺鹽母液蒸餾濃縮，回收甲醇溶劑。蒸餾殘留物 用30毫升5%氨氧化鉀水溶液處理，淡黃色的拆分劑(+ ) —脫氫樅胺被析出，用30毫升 甲苯萃取(+ ) —脫氫樅胺，收集甲苯有機層備用，水層用5%硫酸中和至中性，使白色晶 體R-(-)-聯(lián)萘酚析出，過濾，用蒸餾水洗滌，烘干晶體，用少量甲苯重結(jié)晶，得R-(+)-聯(lián)萘酚 1.02克(收率71%)，熔點208'C 210t:, [a〗j(luò)^+35. 2。 (Ol，THF ),光學(xué)純度(ee值): 99.2%。實施例3
5.70克(0.02克分子)光學(xué)活性的拆分劑(+ ) —脫氫樅胺和2.86克(0.01克分子) 的消旋l，l'-聯(lián)-2-萘酚溶于40亳升的異丙醇中，加熱回流l小時，加入6毫升水，冷卻至 一10'C，析出白色晶體S-(-)-聯(lián)萘酚脫氫樅胺鹽。過濾，母液含R-(+)-聯(lián)萘酚脫氫樅胺鹽，收 集備用。濾餅用30毫升5%氫氧化鈉水溶液處理，淡黃色的拆分劑(+ ) —脫氫樅胺被析出， 用30毫升甲苯萃取(+ ) —脫氫樅胺，收集甲苯有機層備用，水層用5%鹽酸中和至中性， 使白色晶體S-(-)-聯(lián)萘酚析出，過濾，用蒸餾水洗滌，烘干晶體，用少量甲苯重結(jié)晶，得S-(-)-聯(lián)萘酚1.27克(收率89%)， [a]D2°=+35.2° (Ol,THF )，光學(xué)純度(ee值)99.2%。 實施例4
將實例3所得的含R-(+)-聯(lián)萘酚脫氫樅胺鹽母液蒸餾濃縮，回收異丙醇溶劑。蒸餾殘留 物用30毫升5%氫氧化鈉水溶液處理，淡黃色的拆分劑(+ ) —脫氫樅胺被析出，用30毫 升甲苯萃取(+ )—脫氫樅胺，收集甲苯有機層備用，水層用5%鹽酸中和至中性，使白色 晶體R-(-)-聯(lián)萘酚析出，過濾，用蒸餾水洗滌，烘干晶體，用少量甲苯重結(jié)晶，得R-(+)^聯(lián)萘 酚1.12克(收率78%)， [a]D2°=—35. 3° (CM, THF ),光學(xué)純度(ee值):99.4%。 實施例5
合并實例1 4收集得到的甲苯有機層，用蒸餾水洗滌三次，分離水層后的(+ ) —脫 氫樅胺甲苯溶液用無水硫酸鎂干燥，過濾、蒸發(fā)至干，得黃色(+ ) —脫氫樅胺7.79克， 回收率91.1%,回收得到(+ ) —脫氫樅胺可重新用于外消旋聯(lián)萘酚的拆分而不影響拆分效 果。
權(quán)利要求
1、一種外消旋1，1′-聯(lián)-2-萘酚的拆分劑，其特征在于該拆分劑是具有光學(xué)活性的，如下結(jié)構(gòu)式所示的拆分劑(+)-脫氫樅胺
2、 如權(quán)利要求1所述的拆分劑，其特征在于(+ ) —脫氫樅胺從天然松香的再加工產(chǎn) 品岐化松香胺中提取，或由松香加工提取的脫氫樅酸合成。
3、 一種外消旋i,r -聯(lián)-2*萘酚的拆分方法，其特征在于將外消旋聯(lián)萘酚和光學(xué)活性 的拆分劑(+ ) —脫氫樅胺置于溶劑中，反應(yīng)生成兩對非對映體異構(gòu)體鹽，外消旋聯(lián)萘酚和 光學(xué)活性的拆分劑的摩爾比例是1: 0.5 3，反應(yīng)溫度為25 153'C，反應(yīng)時間為0.5 12 小時，然后進行分離，再經(jīng)拆解、純化獲得光學(xué)活性的聯(lián)萘酚對映體。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的外消旋1，1'-聯(lián)-2-萘酚的拆分方法，所述的溶劑為水、甲醇、 乙醇、異丙醇、苯、甲苯、二氯甲垸、氯仿、乙醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、 丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯的其中一種或上述溶劑中的兩種溶劑混合物，兩種溶劑的混合體 積比例是10%~90%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的外消旋1,1'-聯(lián)-2-萘酚的拆分方法，其特征在于所述 的拆解是將分拆過程所得到的S-(或R-)聯(lián)萘酚脫氫樅胺鹽進行分離，分離過程是用酸堿處 理，所述的堿有堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽、 氨或強有機堿；使用酸是無機酸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的外消旋1，V -聯(lián)-2-萘酚的拆分方法，其特征在于進行 拆分的溫度在一20t:到所用溶劑的沸點之間選擇。
全文摘要
本發(fā)明提供一種外消旋1，1′-聯(lián)-2-萘酚的拆分劑和拆分方法。拆分劑是脫氫樅胺，拆分方法為將外消旋1，1′-聯(lián)-2-萘酚和光學(xué)純的拆分劑(+)-脫氫樅胺在溶劑反應(yīng)生成非對映體異構(gòu)體鹽，利用其在選定溶劑中溶解度的差異進行分離，再經(jīng)拆解、純化獲得光學(xué)活性的1，1′-聯(lián)-2-萘酚單一對映體。該方法拆分效率高、操作簡單、工藝流程短、拆分方法經(jīng)濟、成本低，所用拆分劑(+)-脫氫樅胺來源容易，價格低廉，而且容易回收，回收率高，可重復(fù)使用。
文檔編號C07C39/14GK101580472SQ200910114169
公開日2009年11月18日 申請日期2009年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月24日
發(fā)明者戴日強, 黃春林 申請人:廣西壯族自治區(qū)化工研究院