專利名稱：：苯磺酸左旋氨氯地平生產(chǎn)方法
技術領域：
：本發(fā)明以DMF為手性助劑用L-(+)-酒石酸拆分試劑拆分(±)-氨氯地平制備左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平堿直接成鹽、經(jīng)特殊過濾裝置精制過濾干燥生產(chǎn)苯磺酸左旋氨氯地平。
背景技術：
：輝瑞研究與發(fā)展公司的"由阿羅地平的非對映的酒石酸鹽分離其對映體"專利(CN1067055C、PCT/EP95/00847)公開了由阿羅地平混合物中分離其R-(+)-和S-(-)-異構體的方法，其中包括在含有足夠分別使R-(+)-阿羅地平的L-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物或者S-(-)-阿羅地平的D-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物沉淀的二甲基亞砜(DMSO)的有機溶劑中，將異構體混合物與L-或D-酒石酸反應。"氨氯地平對映體的拆分"(ZL00102701.8)公開了一個可行的拆分消旋氨氯地平的兩個(R)-(+)-和(S)-(_)-對映體的方法，拆分用的手性試劑是酒石酸，拆分用的手性助劑是六氖代二甲基亞砜(DMS0-d6)。苯磺酸左旋氨氯地平在光照、高溫、高濕和空氣中均不穩(wěn)定，而現(xiàn)行廣泛使用的過濾器不能避光，沒有溫度調節(jié)和防止料液氧化系統(tǒng)，過濾效率低，不適應在苯磺酸左旋氨氯地平生產(chǎn)過程中的精制過濾處理。
發(fā)明內容本發(fā)明以氮氮二甲基甲酰胺(DMF)為手性助劑用L-(+)-酒石酸拆分試劑拆分(±)-氨氯地平制備左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平堿直接成鹽、經(jīng)特殊過濾器精制過濾千燥生產(chǎn)苯磺酸左旋氨氯地平。技術方案如下化學反應式參閱附圖1,以DMF為手性助劑用L-(+)-酒石酸拆分試劑拆分(土)-氨氯地平，室溫攪拌反應，過濾，干燥，制成左旋氨氯地平L-(+)-酒石酸鹽粗品(中間體I),取中間體I加DMF加熱條件下反應，冷卻，過濾，干燥，得中間體I精制品；取中間體I精制品，加氫氧化鈉溶液，室溫攪拌反應，反應液用二氯甲烷萃取，有機相用水洗滌后用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，加入正己烷，攪拌，過濾，干燥，制成左旋氨氯地平(中間體n);取中間體II,加乙醇和苯磺酸水溶液，室溫攪拌反應，加水攪拌，析出固體，用特殊過濾器過濾，濾餅用水洗滌，干燥，制成苯磺酸左旋氨氯地平。特珠過濾器參閱附圖2，它是一種可以防止料液在過濾過程中被氧化、光照和高溫破壞的高效過濾裝置，可使在高溫、光照、空氣中不穩(wěn)定的料液得以快速、高效過濾，確保在過濾搡作過程中料液和濾液質量穩(wěn)定，它包括濾器頂蓋1、環(huán)槽濾板2和3、濾桶4及濾器底蓋5,進料管6、惰性氣體進氣管7、惰性氣體出氣管8、冷卻液出口9、冷卻液回流管10、測溫表11分別安裝在濾器頂蓋l上，濾器頂蓋1設保溫層12和夾層13,濾桶4呈圓柱形桶狀、位于濾器頂蓋1的下部、設有保溫層27、夾層28、外層金屬板15、中層金屬板16和內層金屬板17,濾器底蓋5位于濾桶4的下部、設有出料管18和冷卻液進口19、保溫層20和夾層21,濾器頂蓋1呈半球面狀、通過螺栓22和23安裝在濾桶4的上部，環(huán)槽濾板2呈圓盤狀安裝在濾器頂蓋1和濾桶4的上部之間，濾桶4的下部通過螺栓24和25與呈倒半球面狀的濾器底蓋5連接，進料管6貫穿濾器頂蓋1密封安裝在濾器頂蓋1中央，在貫穿濾器頂蓋1內球面的進料管6的端口安裝料液噴頭14,在濾器頂蓋l外球面的進料管6上安裝惰性氣體出氣管8，料液噴頭14與環(huán)槽濾板2和濾器頂蓋1的內球頂面之間保持合適的距離，以進料管6為中心冷卻液出口9和測溫表11安裝在濾器頂蓋1的一側、惰性氣體進氣管7安裝在濾器頂蓋1的另一側，惰性氣體進氣管7貫穿濾器頂蓋1、其貫穿濾器頂蓋1部分的端口與環(huán)槽濾板2和濾器頂蓋1內球面之間保持一定距離，冷卻液回流管IO位于冷卻液出口9的另一側、安裝在濾器頂蓋1及濾桶4的上部之間、與濾器頂蓋保溫層12、濾桶保溫層27、濾器底蓋保溫層20相通，濾器底蓋5通過螺栓24和25安裝在濾桶4的下部，環(huán)槽濾板3呈圓盤狀安裝在濾器底蓋5和濾桶4的下部之間，出料管18貫穿濾器底蓋5密封安裝在濾器底蓋5中央，貫穿濾器底蓋5的出料管18的端口與濾器底蓋5的內球面平齊，冷卻液進口19位于冷卻液回流管IO的同一側、安裝在濾器底蓋5上、與濾器底蓋保溫層20相連相通，冷卻液回流管26位于冷卻液進口19的另一側、安裝在濾器底蓋5及濾桶4的下部之間、與濾器頂蓋保溫層12、濾桶保溫層27、濾器底蓋保溫層20相通，冷卻液回流管10和26分別用快裝接頭29、30和31、32裝卸。具體操作方法緊固螺栓22、23和24、25及快裝接頭29、30和31、32，從冷卻液進口19通冷卻液使之在過濾器保溫層中循環(huán)，溫控穩(wěn)定后，從惰性氣體進口7通惰性氣體排出過濾器中的空氣，將料液泵入進料管6通過料液噴頭14使料液均勻地噴灑在環(huán)槽濾板2上濾至濾桶4中，濾桶4中的料液再經(jīng)環(huán)槽濾板3過濾后由出料管18收集濾液。過濾完畢，關閉冷卻液進口19和惰性氣體進口7,松開螺栓22、23、24、25和快裝接頭29、30、31、32,打開濾器頂蓋1和濾器底蓋5，取出環(huán)槽濾板2、3，清洗濾器頂蓋l、進料管6、環(huán)槽濾板2和3、濾桶4、濾器底蓋5、出料口18,千燥后備用。本發(fā)明有益的效果1、苯磺酸左旋氨氯地平合成生產(chǎn)收率高、質量穩(wěn)定。2、本發(fā)明使用的特殊過濾器可避光、保溫、防氧化，過濾效率高，料液過濾效果好、濾液質量穩(wěn)定。3、本發(fā)明使用的特珠過濾器結構簡單、過濾搡作和折裝清洗方便。附圖1所示的是以DMF為手性助劑用L-(+)-酒石酸拆分試劑拆分(±)-氨氯地平制備左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平堿直接成鹽生產(chǎn)苯磺酸左旋氨氯地平化學反應式，其中中間體I是左旋氨氯地平L-(+)-酒石酸鹽，中間體n是左旋氨氯地平，反應終產(chǎn)物是苯磺酸左旋氨氯地平。附圖2所示的是過濾器正視剖面圖，其中1是濾器頂蓋，2和3是環(huán)槽濾板，4是濾桶，5是濾器底蓋，6是進料管，7是惰性氣體進氣管，8是惰性氣體出氣管，9是冷卻液出口，IO是濾器頂蓋冷卻液回流管，ll是測溫表，12是濾器頂蓋保溫層，13是濾器頂蓋夾層，14是料液噴頭，15是濾桶外層金屬板，16是濾桶中層金屬板，17是濾桶內層金屬板，18是出料管，19是冷卻液進口，20是濾器底蓋保溫層，21是濾器底蓋夾層，22、23、24、25是螺栓，26是濾器底蓋冷卻液回流管，27是濾桶保溫層，28是濾桶夾層，29、3Q、31、32是快裝接頭，33是濾器頂蓋蓋沿，34是濾器底蓋蓋沿，35是濾桶桶沿。具體實施例方式1、中間體I粗品的制備在10升反應釜中加入lkg(2.44mol)(±)-氨氯地平和84g(0.55mol)L-(+)-酒石酸，然后加入8升DMF，室溫攪拌，反應24小時，抽濾，濾餅用DMF洗滌2次，每次500ml,濾餅真空干燥，制成中間體I粗品440g,收率36.9%。2、中間體I的精制在3升反應釜中加入430g(0.89,1)中間體I粗品和DMF1800ml,50°C攪拌反應5小時，停止加熱，冷卻，抽濾，濾餅用鹿F500ml洗滌，真空干燥，得中間體I第一次精制品362g，收率84.2%。在3升反應釜中加入360g(0.75fflo1)中間體I第一次精制品和DMF1500ml，5(TC攪拌反應5小時，停止加熱，冷卻，抽濾，濾餅用DMF500ml洗滌，真空干燥，得中間體I第二精制品302g,收率83.9%。3、中間體II的制備在5升反應筌中加入300g(0.62mol)中間體I第二次精制品，加IN氫氧化鈉水溶液4500ml，室溫攪拌2小時，反應液用二氯甲烷萃取3次，每次1500ml;有機相用水洗滌2次，每次1000ml，有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到油狀物。加入正己烷2500ml,攪拌，過濾，得類白色固體，真空干燥，制成中間體II203g,收率80.1%。4、苯磺酸左旋氨氯地平的制備在3升反應釜中加入200g(0.49mol)中間體II,95%乙醇1800ml和40%苯磺酸水溶液220ml(0.56mol)，室溫攪拌反應24小時，然后加入水8000ml，攪拌，析出固體，攪拌2小時，用特殊過濾器過濾，濾餅用水洗滌3次，每次500ml,真空干燥，制成苯磺酸左旋氨氯地平224g,收率80.8%。5、特珠過濾器結合附圖2說明本發(fā)明使用特殊過濾器的具體實施例方式一種過濾器，包括濾器頂蓋1、環(huán)槽濾板2和3、濾桶4及濾器底蓋5，進料管6、惰性氣體進氣管7、惰性氣體出氣管8、冷卻液出口9、冷卻液回流管10、測溫表11分別安裝在濾器頂蓋1上，濾器頂蓋1設保溫層12和夾層13,濾桶4呈圓柱形桶狀、位于濾器頂蓋l的下部、設有保溫層27、夾層28、外層金屬板15、中層金屬板16和內層金屬板17,濾器底蓋5位于濾桶4的下部、設有出料管18和冷卻液進口19、保溫層20和夾層21,濾器頂蓋1呈半球面狀、通過螺栓22和23裝在濾桶4的上部，環(huán)槽濾板2呈圓盤狀安裝在濾器頂蓋1和濾桶4的上部之間，濾桶4的下部通過螺栓24和25與呈倒半球面狀的濾器底蓋5連接，進料管6貫穿濾器頂蓋1密封安裝在濾器頂蓋1中央，在貫穿濾器頂蓋1內球面的進料管6的端口安裝料液噴頭14，在濾器頂蓋1外球面的進料管6上安裝惰性氣體出氣管8，料液噴頭14與環(huán)槽濾板2和濾器頂蓋1的內球頂面之間保持合適的距離，以進料管6為中心冷卻液出口9和測溫表11安裝在濾器頂蓋1的一側、惰性氣體進氣管7安裝在濾器頂蓋1的另一側，惰性氣體進氣管7貫穿濾器頂蓋1、其貫穿濾器頂蓋1部分的端口與環(huán)槽濾板2和濾器頂蓋1內球面之間保持一定距離，冷卻液回流管IO位于冷卻液出口9的另一側、安裝在濾器頂蓋1及濾桶4的上部之間、與濾器頂蓋保溫層12、濾桶保溫層27、濾器底蓋保溫層20相通，濾器底蓋5通過螺栓24和25安裝在濾桶4的下部，環(huán)槽濾板3呈圓盤狀安裝在濾器底蓋5和濾桶4的下部之間，出料管18貫穿濾器底蓋5密封安裝在濾器底蓋5中央，貫穿濾器底蓋5的出料管18的端口與濾器底蓋5的內球面平齊，冷卻液進口19位于冷卻液回流管10的同一側、安裝在濾器底蓋5上、與濾器底蓋保溫層20相連相通，冷卻液回流管26位于冷卻液進口19的另一側、安裝在濾器底蓋5及濾桶4的下部之間、與濾器頂蓋保溫層12、濾桶保溫層27、濾器底蓋保溫層20相通，冷卻液回流管10和26分別用快裝接頭29、30和31、32裝卸。濾器頂蓋1和底蓋5的半球面內外直徑及蓋沿33、34的寬度與濾桶4的內外直徑及桶沿35的寬度相同或略大，進料管6和出料管18在同一垂直中軸線上，進料管6的內徑大于或等出料管18的內徑，冷卻液進口19的內徑大于或等于冷卻液出口9的內徑，惰性氣體進氣管7的內徑大于或等于惰性氣體出氣管8的內徑，環(huán)槽濾板2和3的直徑相同且均略大于濾器頂蓋1及底蓋5的最大內徑和濾桶4的內徑，冷卻液回流管10和26的內徑相同。6、結構確證取發(fā)明具體實施方式制備的苯磺酸左旋氨氯地平原料藥(樣品)進行結構確證分析試驗，試驗結果與苯磺酸左旋氨氯地平國家對照品和文獻數(shù)據(jù)進行對比。①理化常數(shù)(1)熔點樣品的熔點為67.5-68.G°C(分解)，對照品的熔點為67.3-67.9°C(分解)。(2)比旋度樣品的比旋度為-26.9°,對照品的比旋度為-26.3°,文獻報道為-24.2°~-28.3°[國家藥品標準WS,-(X-019)-2002Z，28-145]。②元素分析表1.苯磺酸左旋氨氯地平元素分析結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>5③紫外吸收光譜表2.苯磺酸左旋氨氯地平樣品紫外吸收光譜<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3.苯磺酸左旋氨氯地平對照品紫外吸收光譜<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>④紅外吸收光譜<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表6.苯磺酸左旋氨氯地平對照品IR主要吸收峰及其歸屬<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表7.苯磺酸左旋氨氯地平樣品'HNMR譜歸屬供試品化學位移(卯m)多重性質子數(shù)4-4cosy1、118.022s330、347.8517.837ss1131、33327.495s131、337.447~7.4177.389~7.360tt1130、34217.290~7.260t120187.200~7,184d11919207.063-7.0337.002~6.9711118、2019、2145.330s174.702~4.6734.581~4.551d,d2144.058~3.985m21593.642s210243.558s3103.188s29252.117s3151.182—1.153t314表8.苯磺酸左旋氨氯地平對照品'HNMR譜歸屬供試品化學位移(ppm)多重性質子數(shù)1、118.022s330、347.8567.841d327.482s131、337.454-7.4257.399~7.369;217.286~7.260t1187.200~7.185d119、207.057~7.0287.002~6.972t45.332s174.701~4.6714.588~4.550d,d2144.045~4.008m293.628s2243.553s3103.092s2252.100s3151.182-1.153t3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表10.苯磺酸左旋氨氯地平對照品13CNMR<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>⑦質譜(MS)表ll.苯磺酸左旋氨氯地平樣品MS(FAB)主要碎片峰<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表12.苯磺酸左旋氨氯地平對照品MS(FAB)主要碎片峰<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>(E)差示掃描量熱分析(DSC)結果表明DSC譜圖反映的樣品、對照品熔點與熔點測定值基本一致。X-粉末衍射苯磺酸左旋氨氯地平樣品與對照品的衍射譜圖一致，均為同一晶型。⑩綜合解析(1)由元素分析結果可以確定樣品的分子式為:C26H31C1NAS;樣品質譜MS(FAB)中(堿基+l)峰和游離堿基(C2。H25C1N205)—致；紅外光譜中1485cm-;、1286ci^處vasc-。-c和Vsc+c的吸收峰，證明分子中含有苯磺酸基團。樣品紫外吸收光譜在中性水溶液和酸性水溶液中最大吸收波長沒有變化，而在堿性條件下有變化，表明苯磺酸是以鹽的形式存在于樣品中，合成工藝中，樣品是由苯磺酸與左旋氨氯地平游離堿發(fā)生反應制得，也進一步證明，苯磺酸是以鹽的形式存在于樣品中；所以樣品的分子式可另寫為C2。H25C1N205C6H603S。(2)樣品IR光譜中1608cm-'、1485cm-i處吸收為苯環(huán)的骨架伸縮振動，756cm—1、734cm—i處吸收峰為鄰位取代苯環(huán)的面外彎曲振動，這表明分子結構中含有鄰位取代a結構片段。(3)在IR中1693cm—'處的吸收為酯基的羰基伸縮振動，在130應11譜中168.013ppm和167.209ppm處吸收為兩酯基的羰基碳化學位移，可證明分子中存在兩個酯基；在'H畫R中，1.182~1.153ppm處的15位甲基峰與59.840ppm處的14位碳偶合；14位亞甲基和24位甲基的H質子化學位移由于受氧原子的影ooIIII響均偏向低場，可推知分子結構中含有—eQC:H3和—ecx:H2C:H3酯基基團。(4)3334cm-i處吸收峰為N-H伸縮振動，表明分子中含有-冊2基團，在二維譜中39.654ppm和66.605ppm處的10位和9位兩個碳上的氫互相偶合且都含2個氫質子，故可確定分子結構中含有-CHr"CH2-基團；且在ghmbc譜中不跟其它碳原子發(fā)生偶合,且66.605ppm處的9位碳原子由于受到氧原子的影響，向低場偏移，因此可以推斷分子結構中含有-0-CH2-CH2-NH2結構片段。(5)在!讓R譜中，4.702~4.673ppm、4.581~4.551ppm處7位2個氫質子，因受烯鍵影響裂分為d，d四重峰，且受氧原子和烯鍵共同影響偏向低場，COCH2CH3O~CH2OCH2CH2NH2證明分子中存在&結構片段。(6)MS譜中m/e=238碎片峰(C12H17N203+)、m/e二294碎片峰(C14H19N205+)和m/e-377碎片峰(C19H21N05+)也進一步說明分子結構中含有上述片段。再結合MS譜中111/6=409分子離子峰(左旋氨氯地平游離堿C2。H25C1N2(V),可確證分子結構CH^、N'、CH2OCH2CH2NH2中含有纟左旋氨氯地平游離堿基。(7)結合合成工藝，樣品是以苯磺酸氨氯地平為起始原料，經(jīng)過堿化、拆分、成鹽等反應，最后得到目標化合物苯磺酸左旋氨氯地平，沒有對其結構進行修飾，也進一步驗證樣品分子結構中含有上述基團。(8)綜上所述，經(jīng)過元素分析、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振、質譜等可確證樣品分子式為C26H31C1N208S，分子量為567.0，結構式為Cl,COCH2CH3/_^s—(—)一oIIIIoH3CjjCH2OCH2CH2NH2，化學名稱為(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。7、質量控制和分析檢測采用以下方法對本發(fā)明生產(chǎn)的苯磺酸左旋氨氯地平進行質量控制和分析檢性狀應為白色或類白色粉末，無臭，味微苦，有引濕性。應在甲醇、乙醇中易溶，在水中微溶。比旋度取樣品，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋制成每lml中含50mg的溶液，依法測定(中國藥典2005年版二部附錄VIE),比旋度應為-24.2°至-28.3。。鑒別(1)在含量測定項下的高效液相色譜圖中，樣品與對照品主峰的保留時間應一致。(2)樣品的紅外吸收光譜應與對照品的紅外光吸收譜圖應一致(中囯藥典2005年版二部附錄IVC)。檢查有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。取含量測定項下樣品溶液，精密量取lml置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為對照溶液。取對照溶液20jil注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高為滿量程的20%。再取樣品溶液20n1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的3倍，樣品溶液中各雜質峰(苯磺酸峰不計)面積之和不得大于對照溶液的主峰面積(1.0%)。二氯甲烷、DMF照氣相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VE)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗HP-Wax(鍵合聚乙二醇)毛細管柱，柱溫40°C(保持3分鐘)，以l(TC每分鐘的速率升溫至150°C(保持5分鐘)，進樣溫度為200°C;FID檢測器，溫度20(TC,載氣為氮氣，柱頭壓8.54psi。DMSO、二氯甲烷與DMF的分離度應符合要求。對照溶液的制備取二氯甲烷、DMF適量，置100ml量瓶中，加DMSO稀釋成每lml含60ng二氯甲烷和88jagDMF的溶液。樣品溶液的制備稱取樣品lg,置10ml量瓶中，加畫SO稀釋至刻度，即得。測定法取上述兩種溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算，含二氯甲烷不得過0.06%,含DMF不得過0.088%。光學純度照高效液相色譜法(中國藥典2005年版附錄VD)測定。避光操作。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗ULTRONES-OVM手性柱(小2.OmmL150mm),乙腈-0.02mol/L磷酸氫二鈉(pH7.0)水溶液(20:80)為流動相，檢測波長為360nm，左旋氨氯地平與右旋氨氯地平的分離度應符合要求。測定法取樣品細粉適量，精密稱定，加50%乙腈溶液制成每lml含0.2mg的溶液，量取20pl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法(苯磺酸溶劑峰不計)計算，左旋氨氯地平峰面積不得少于98.5%。水分取樣品，照水分測定法(中國藥典2005年版二部附錄雨M第一法)測定，含水分不得大于5.5%。熾灼殘渣取樣品l.Og,依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄雨N),遺留殘渣不得過0.1%。重金屬取熾灼殘渣檢測遺留的殘渣，依法測定(中國藥典2005年版二部附錄VHIH第二法)，含重金屬不得過百萬分之二十。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版附錄VD)測定。避光操作。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0.03mol/L磷酸二氫鉀溶液(75:25)為流動相；檢測波長為238nm，理論板數(shù)以左旋氨氯地平計算應不低于500。對照品溶液的制備取苯磺酸左旋氨氯地平對照品約17rag,精密稱定，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。樣品溶液的制備取樣品約17mg,精密稱定，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。測定法精密量取對照品溶液和樣品溶液各20)^1,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，測定峰面積，按外標法計算(對照品、樣品均以無水物計)，按無水物計算，含C2。H25C1N205*C6H603S不得少于98.5%。取本發(fā)明生產(chǎn)苯磺酸左旋氨氯地平，照以上方法檢測，結果均符合規(guī)定，光學純度為99.7%，含量為99.8%,有關物質為0.2%。權利要求1.苯磺酸左旋氨氯地平生產(chǎn)方法，其特征在于它是以氮氮二甲基甲酰胺(DMF)為手性助劑用L-(+)-酒石酸拆分試劑拆分(±)-氨氯地平，室溫攪拌反應，過濾，干燥，制成中間體I粗品，取中間體I粗品加DMF加熱條件下反應，冷卻，過濾，干燥，制成中間體I精制品；取中間體I精制品，加氫氧化鈉溶液，室溫攪拌反應，反應液用二氯甲烷萃取，有機相用水洗滌后用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，加入正己烷，攪拌，過濾，干燥，制成中間體II；取中間體II，加乙醇和苯磺酸水溶液，室溫攪拌反應，加水攪拌，析出固體，用特殊過濾器過濾，濾餅用水洗滌，干燥，制成苯磺酸左旋氨氯地平。2.權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平生產(chǎn)方法，其特征在于它在生產(chǎn)過程中制成的中間體I是左旋氨氯地平L-(+)-酒石酸鹽，中間體II是左旋氨氯地平，反應終產(chǎn)物苯磺酸左旋氨氯地平的化學名稱為(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，分子式為C26H31C1N208S,分子量為567.0，結構式為3.權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平生產(chǎn)方法，其特征在于它在生產(chǎn)過程中使用的特殊過濾器包括濾器頂蓋(1)、環(huán)槽濾板(2)和(3)、濾桶(4)及濾器底蓋(5),進料管(6)、惰性氣體進氣管(7)、惰性氣體出氣管(8)、冷卻液出口(9)、冷卻液回流管(10)、測溫表(11)分別安裝在濾器頂蓋(1)上，濾器頂蓋(1)設保溫層(12)和夾層(13),濾桶(4)位于濾器頂蓋(1)的下部、設有保溫層(27)、夾層(28)、外層金屬板(15)、中層金屬板(16)和內層金屬板(17),濾器底蓋(5)在濾桶(4)的下部、設有出料管(18)、冷卻液進口(19)、保溫層(20)和夾層(n);濾器頂蓋(1)呈半球面狀、通過螺栓(22)和(23)安裝在濾桶(4)的上部，環(huán)槽濾板(2)呈圓盤狀安裝在濾器頂蓋(1)和濾桶(4)的上部之間，濾桶(4)呈圓柱桶狀、其下部通過<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>螺栓(24)和(25)與濾器底蓋(5)連接，濾器底蓋(5)呈倒半球面狀；進料管(6)貫穿濾器頂蓋(1)密封安裝在濾器頂蓋(1)的中央，在貫穿濾器頂蓋(1)內球面的進料管(6)的端口安裝料液噴頭(")，料液噴頭(14)與環(huán)槽濾板(2)和濾器頂蓋(1)的內球頂面之間保持合適的距離，以進料管(6)為中心冷卻液出口(9)和測溫表(11)安裝在濾器頂蓋(1)的一側，惰性氣體進氣管(7)安裝在濾器頂蓋(1)的另一側，惰性氣體進氣管(7)貫穿濾器頂蓋(1)內球面的端口與環(huán)槽濾板(2)和濾器頂蓋(1)的內球面之間保持合適的距離，冷卻液回流管(IO)位于冷卻液出口(9)的另一側、安裝在濾器頂蓋(1)及濾桶(4)的上部之間、與濾器頂蓋保溫層(12)、濾桶保溫層(27)、濾器底蓋保溫層(20)相通，濾器底蓋(5)通過螺栓(24)和(25)安裝在濾桶(4)的下部，環(huán)槽濾板(3)呈圓盤狀安裝在濾器底蓋(5)和濾桶(4)的下部之間，出料管(18)貫穿濾器底蓋(5)密封安裝在濾器底蓋(5)的中央，貫穿濾器底蓋(5)內球面的出料管(18)端口與濾器底蓋(5)的內球面平齊，冷卻液進口(19)位于冷卻液回流管(10)的同一側、安裝在濾器底蓋(5)上、與濾器底蓋保溫層(20)相連相通，冷卻液回流管(26)位于冷卻液進口(19)的另一側、安裝在濾器底蓋(5)及濾桶(4)的下部之間、與濾器底蓋保溫層(20)、濾桶保溫層(27)、濾器頂蓋保溫層U2)相通，冷卻液回流管(10)和(26)分別用快裝接頭(29)、(30)和(31)、(32)裝卸；濾器頂蓋(1)和底蓋(5)的半球面內外直徑及蓋沿(33)、(34)的寬度與濾桶(4)的內外直徑及桶沿(35)的寬度相同或略大，進料管(6)和出料管(18)在同一垂直中軸線上，進料管(6)的內徑大于或等于出料管(18)的內徑，環(huán)槽濾板(2)和(3)的直徑相同且略大于濾器頂蓋(1)及濾器頂蓋(5)的最大內徑和濾桶(4)的內徑，惰性氣體進氣管(7)的內徑大于或等于惰性氣體出氣管(8)的內徑，冷卻液回流管(10)和(26)的內徑相同。全文摘要本發(fā)明以氮氮二甲基甲酰胺為手性助劑用酒石酸拆分試劑拆分氨氯地平制備左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平堿直接成鹽、經(jīng)特殊過濾器精制過濾干燥生產(chǎn)苯磺酸左旋氨氯地平。本發(fā)明采用的特殊過濾器是上下部均為半球面狀的頂蓋和底蓋、中間為濾桶、在頂蓋或底蓋與濾桶之間分別設有環(huán)槽濾板的過濾器；該過濾器頂蓋分別安裝進料管、惰性氣體進出口、冷卻液出口和測溫表，底蓋分別安裝出料管和冷卻液進口；該過濾器設有保溫層和夾層，可以控溫、避光、充惰性氣體，防止料液和濾液被氧化、光照和高溫破壞，過濾效率高、效果好，結構簡單，過濾操作和折裝清洗方便，苯磺酸左旋氨氯地平合成生產(chǎn)收率高、質量穩(wěn)定。文檔編號C07D211/90GK101481348SQ20091011480公開日2009年7月15日申請日期2009年1月7日優(yōu)先權日2009年1月7日發(fā)明者劉孝樂,廖新華,穆正義,鋒顏申請人:南昌弘益科技有限公司