專利名稱：一種鹽酸司他斯汀的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗過敏新藥鹽酸司他斯汀的合成工藝，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸司他斯汀的化學(xué)名為1-[2-[1- (4-氯苯基)-1-苯乙氧基]乙基]六氫-lH-吖庚因鹽酸鹽，外觀性狀為白色結(jié)晶性粉未； 一般要求含量超過99%;分子式:C22H2sCINOHCl。在合成中，國外的生產(chǎn)工藝一般采用毒性大的苯作為溶媒，且縮合反應(yīng)時(shí)間在20小時(shí)以上，具體的過程為以氮雜環(huán)庚烷為起始物料，和氯乙醇經(jīng)過胺化、氯化亞砜進(jìn)行氯化反應(yīng)，制得N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚烷鹽酸鹽，用氫氧化鈉進(jìn)行中和，在反應(yīng)過程中，用的溶媒均是甲苯，再和對(duì)氯二苯乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得司他斯汀，反應(yīng)時(shí)間在20小時(shí)以上。
本發(fā)明在這兩方面均有大的改進(jìn)，我們選用二甲苯代替苯做溶媒，選用碘化鉀和聚乙二醇400做催化劑，降低了反應(yīng)中的毒性，有利于環(huán)保，縮短了反應(yīng)時(shí)間，縮合反應(yīng)控制在6小時(shí)，提高了生產(chǎn)效率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高效低毒的抗過敏新藥鹽酸司他斯汀的制備工藝。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的將N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚垸鹽酸鹽用氫氧化鈉進(jìn)行中和，再和對(duì)氯二苯乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，在鹽酸司他斯汀合成過程中以二甲苯為溶媒，選用碘化鉀和聚乙二醇400做催化劑。
優(yōu)選為由下列重量份的原料制備而成，先將N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚烷鹽酸鹽1份用4mol/L的Na0H溶液1. 5 2份中和后用二甲苯2. 5 3. 5份分三次提取，干燥，過濾，得溶液(l)待用；在反應(yīng)瓶中先加入溶有氨基鈉0. 25 0. 35份的二甲苯溶液0. 5 1. 1份，通N2攪拌下于75-80。C滴加對(duì)氯二苯乙醇1. 25 1.65份，lh左右加完，然后升溫至120-125'C反應(yīng)2h，加入溶液(l)后再加入碘化鉀0. 055 0. 095份和0. 075 0.105份聚乙二醇400于120-125。C反應(yīng)6h;冷至0'C滴加4 7份水，分出水層，用1.5 3.5份二甲苯提取，合并二甲苯層后用1 2份冰水洗一次，然后用無水MgS040. 55 1份干燥，加活性炭0. 55 0.95份脫色后于20。C以下，通HCIO. 5 0.8份至PH2，析出固體，加入3. 5 5.5份乙醚，冷卻過夜，過濾，用乙醚0.5 1份洗滌，抽干后直接用丙酮16 20份重結(jié)晶，得白色鹽酸司他斯汀，合計(jì)收率為50-60%;
其中成鹽反應(yīng)中的反應(yīng)液及HC1氣體均要經(jīng)過脫水干燥；； 所述對(duì)氯二苯乙醇的含量在90%以上，氨基鈉98%以上，N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚烷鹽酸鹽90%以上，二甲苯86%以上，乙醚99%，丙酮98%以上。
本發(fā)明的鹽酸司他斯汀合成技術(shù)將國外的生產(chǎn)工藝的不足都加以改進(jìn)，這 既降低了溶劑毒性，又大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)還大大提高了產(chǎn)品收得率和 生產(chǎn)效率，總收率為50-60%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了國外的生產(chǎn)工藝30%的收率，產(chǎn)品質(zhì) 量也完全達(dá)到了國家標(biāo)準(zhǔn)的要求。
具體實(shí)施例方式
反應(yīng)式<formula>formula see original document page 5</formula>
實(shí)施例l:由下列重量份的原料制備而成，其制備工藝過程依次為
(1)向反應(yīng)瓶中加入N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚烷鹽酸鹽1份，再在攪拌下 加入4mol/L的Na0H溶液1. 7 1. 8份，待完全反應(yīng)后停止攪拌，用二甲苯2. 85 3.05份分三次洗滌萃取，合并所有二甲苯層，加入硫酸鎂0. 28 0. 32份和無水 碳酸鈉0.22 0.27份攪拌干燥2小時(shí)以上，過濾，得濾液(l)待用；(2) 向另一反應(yīng)瓶中加入氨基鈉0. 28 0. 32份，并加入二甲苯0. 8 0. 9份， 攪拌、加熱，通入適量氮?dú)?，?5。C 80。C滴加對(duì)氯二苯乙醇1.35 L55份； 滴加結(jié)束后繼續(xù)升溫，控制溫度在120。C 125。C反應(yīng)2h;降溫至85。C 90。C下 滴加濾液(l);滴加完后，再在加入碘化鉀0. 075 0. 085份和0. 08 0. 095份 聚乙二醇400，升溫，并在120。C 125。C下恒溫反應(yīng)6h ;
(3) 縮合反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，待瓶內(nèi)溫度降到3(TC左右時(shí)，用冷凍鹽水 對(duì)物料進(jìn)行冷卻，待物料冷卻到-2。C (TC后；停止冷卻，并在攪拌下加入冰水 5份，攪拌完全后進(jìn)行分層；分出水層，用二甲苯1.8 2.3份分二次洗滌萃取， 合并二甲苯層，用冰水洗滌后，加入硫酸鎂0. 8 0. 9份和活性炭0. 6 0. 7攪 拌干燥、脫色2小時(shí)以上，過濾，濾液準(zhǔn)備成鹽反應(yīng)；
(4) 將濾液溫度降至2(TC以下后，通入HC1氣體0.55 0.7份，待料液PH 達(dá)到2后，停止通HC1和加入乙醚3.8 4.2份。繼續(xù)對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行冷析，冷析 溫度控制在-4'C (TC，冷析時(shí)間不少于6小時(shí)；
(5) 冷析結(jié)束后過濾，濾餅用乙醚0.6 0.7份洗滌，濾餅加入裝有丙酮 17.5 19份的反應(yīng)瓶中；然后在攪拌下加熱，待鹽酸司他斯汀粗品完全溶解后， 趁熱過濾；濾液在-4'C 0。C條件下結(jié)晶，結(jié)晶時(shí)間不少于12小時(shí)；結(jié)晶結(jié)束， 離心分離，濾得鹽酸司他斯汀在56'C 6(TC下烘干；
其中成鹽反應(yīng)中的反應(yīng)液及HC1氣體均要經(jīng)過脫水干燥； 所述對(duì)氯二苯乙醇的含量在卯％以上，氨基鈉98%以上，N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚垸鹽酸鹽90%以上，二甲苯86%以上，乙醚99%，丙酮98°/。以上。
權(quán)利要求
1、一種鹽酸司他斯汀的制備工藝，將N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚烷鹽酸鹽用氫氧化鈉進(jìn)行中和，再和對(duì)氯二苯乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，其特征在鹽酸司他斯汀合成過程中以二甲苯為溶媒，選用碘化鉀和聚乙二醇400做催化劑。
2、 權(quán)利要求l所述的一種鹽酸司他斯汀的制備工藝，其特征由下列重量份的原料制備而成，先將N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚烷鹽酸鹽1份用4mol/L的 NaOH溶液1.5 2份中和后用二甲苯2.5 3.5份分三次提取，干燥，過濾，得 溶液(l)待用；在反應(yīng)瓶中先加入溶有氨基鈉0. 25 0. 35份的二甲苯溶液0. 5 1. 1份，通化攪拌下于75-8CTC滴加對(duì)氯二苯乙醇1. 25 1. 65份，lh左右加完， 然后升溫至120-125。C反應(yīng)2h，加入溶液(l)后再加入碘化鉀0.055 0.095份 和0. 075 0. 105份聚乙二醇400于120-125。C反應(yīng)6h;冷至0。C滴加4 7份水， 分出水層，用1.5 3.5份二甲苯提取，合并二甲苯層后用1 2份冰水洗一次， 然后用無水MgS040 . 55 1份干燥，加活性炭0. 55 0. 95份脫色后于20°C以下， 通HC10.5 0.8份至PH2，析出固體，加入3.5 5.5份乙醚，冷卻過夜，過濾， 用乙醚0.5 1份洗滌，抽干后直接用丙酮16 20份重結(jié)晶，得白色鹽酸司他 斯汀，合計(jì)收率為50-60%;其中成鹽反應(yīng)中的反應(yīng)液及HC1氣體均要經(jīng)過脫水干燥；； 所述對(duì)氯二苯乙醇的含量在90%以上，氨基鈉98%以上，N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚烷鹽酸鹽90%以上，二甲苯86°/。以上，乙醚99%，丙酮98%以上。
3、 權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸司他斯汀的制備工藝，其特征由下列重量份的原料制備而成，其制備工藝過程依次為(1) 向反應(yīng)瓶中加入N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚垸鹽酸鹽1份，再在攪拌下加 入4mol/L的NaOH溶液1.7 1.8份，待完全反應(yīng)后停止攪拌，用二甲苯2.85 3.05份分三次洗滌萃取，合并所有二甲苯層，加入硫酸鎂0. 28 0. 32份和無水 碳酸鈉0.22 0.27份攪拌干燥2小時(shí)以上，過濾，得濾液(l)待用；(2) 向另一反應(yīng)瓶中加入氨基鈉0. 28 0. 32份，并加入二甲苯0. 8 0. 9份， 攪拌、加熱，通入適量氮?dú)?，?5。C 80。C滴加對(duì)氯二苯乙醇1.35 1.55份；滴加結(jié)束后繼續(xù)升溫，控制溫度在12(TC 125t:反應(yīng)2h;降溫至85'C 90。C下 滴加濾液(l);滴加完后，再在加入碘化鉀0. 075 0. 085份和0. 08 0. 095份 聚乙二醇400，升溫，并在120。C 125。C下恒溫反應(yīng)6h ;(3) 縮合反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，待瓶內(nèi)溫度降到3(TC左右時(shí)，用冷凍鹽水 對(duì)物料進(jìn)行冷卻，待物料冷卻到-2"C (TC后；停止冷卻，并在攪拌下加入冰水 5份，攪拌完全后進(jìn)行分層；分出水層，用二甲苯1.8 2.3份分二次洗滌萃取， 合并二甲苯層，用冰水洗滌后，加入硫酸鎂0. 8 0. 9份和活性炭0. 6 0. 7攪 拌干燥、脫色2小時(shí)以上，過濾，濾液準(zhǔn)備成鹽反應(yīng)；(4) 將濾液溫度降至2(TC以下后，通入HC1氣體0.55 0.7份，待料液PH 達(dá)到2后，停止通HC1和加入乙醚3.8 4.2份。繼續(xù)對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行冷析，冷析 溫度控制在-4°C 0°C，冷析時(shí)間不少于6小時(shí)；(5) 冷析結(jié)束后過濾，濾餅用乙醚0.6 0.7份洗滌，濾餅加入裝有丙酮 17.5 19份的反應(yīng)瓶中；然后在攪拌下加熱，待鹽酸司他斯汀粗品完全溶解后， 趁熱過濾；濾液在-4"C 0'C條件下結(jié)晶，結(jié)晶時(shí)間不少于12小時(shí)；結(jié)晶結(jié)束， 離心分離，濾得鹽酸司他斯汀在56'C 6(TC下烘干；其中成鹽反應(yīng)中的反應(yīng)液及HC1氣體均要經(jīng)過脫水干燥； 所述對(duì)氯二苯乙醇的含量在90%以上，氨基鈉98%以上，N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚烷鹽酸鹽90%以上，二甲苯86%以上，乙醚99%，丙酮98%以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗過敏新藥鹽酸司他斯汀的合成工藝，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，將N-(2-氯乙基)-氮-雜環(huán)庚烷鹽酸鹽用氫氧化鈉進(jìn)行中和，再和對(duì)氯二苯乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，在鹽酸司他斯汀合成過程中以二甲苯為溶媒，選用碘化鉀和聚乙二醇400做催化劑。本發(fā)明的鹽酸司他斯汀合成技術(shù)將國外的生產(chǎn)工藝的不足都加以改進(jìn)，這既降低了溶劑毒性，又大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)還大大提高了產(chǎn)品收得率和生產(chǎn)效率，總收率為50-60％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了國外的生產(chǎn)工藝30％的收率，產(chǎn)品質(zhì)量也完全達(dá)到了國家標(biāo)準(zhǔn)的要求。
文檔編號(hào)C07D295/00GK101486687SQ200910114939
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2009年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月17日
發(fā)明者恒 張, 建 王, 王向東, 王大沖, 翟緒武, 胡士高, 郭仲堅(jiān), 黃慶云 申請(qǐng)人:回音必集團(tuán)撫州制藥有限公司