專利名稱：N-[(s)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-l-丙氨酸苯甲酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙蜀丄-丙氨酸苯甲酯的
合成方法。
背景技術(shù)：
如式(N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]丄-丙氨酸苯甲酯是合成依那
普利，雷米普利，喹那普利，莫西普利，螺普利，地拉普利，群多普利的關(guān)鍵
中間體。該反應(yīng)采用簡單的酯化，水解和加成，得到的產(chǎn)品收率高，副產(chǎn)物少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙萄丄-丙氨 酸苯甲酯的合成方法，該方法通過引入一個保護(hù)基團(tuán)(^^°—，使其帶有選 擇性加成，這樣得到的產(chǎn)品收率高，副產(chǎn)物少。
本發(fā)明是這樣來實(shí)現(xiàn)的，其特征是制備方法為將丙氨酸與苯甲醇在對甲 苯磺酸做脫水劑得丙氨酸苯甲酯對甲苯磺酸，將丙氨酸苯甲酯對甲苯磺酸水解 得丙氨酸苯甲酯，再將丙氨酸苯甲酯與3 -苯甲酰丙烯酸乙酯在乙醇溶劑中三 乙胺催化加成反應(yīng)，即得目標(biāo)產(chǎn)物N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]丄-丙氨酸苯甲酯。
本發(fā)明所述的丙氨酸苯甲酯對甲苯磺酸中對甲苯磺酸作為脫水劑可得到棕 色油狀物，反應(yīng)溫度60 120。C，優(yōu)選80 90。C常壓下進(jìn)行。
本發(fā)明所述的水解反應(yīng)中的堿，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鎂，反 應(yīng)除去對甲苯磺酸，得到丙氨酸苯甲酯，反應(yīng)PH為9 10，反應(yīng)在常溫常壓下 進(jìn)行。
o
all H 干/入"w"舊鬥劉戰(zhàn)葉、「加，"巾丁w'「^、"<formula>formula see original document page 4</formula>中(^e^—作為保護(hù)基團(tuán)并使得N-H有選擇性的加成在 P -苯甲酰丙烯酸乙酯的雙鍵上。本發(fā)明所述加成使用的催化劑三乙胺，可以是三乙醇胺和三丙胺，反應(yīng)溫 度20 60。C，優(yōu)選40土5。C反應(yīng)常壓下進(jìn)行。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的制備N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]丄-丙氨酸苯甲酯的合成方法科學(xué)，合理，直接簡捷地引入保護(hù)基團(tuán)CreH2°—，收率在96%以上，且產(chǎn)品純度高。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的1、 在250ml三口瓶中加入8.9gL-丙氨酸llg苯甲醇和25g對甲苯磺酸。水 溶恒溫85'C，反應(yīng)10小時以上，得棕色油狀物，加入5mol/L氫氧化鈉調(diào)PH 至9. 5攪動拌10分鐘靜置分層，棄去水層，將有機(jī)層加入20. 4gP -苯甲酰丙 烯酸乙酯75ml乙醇。加畢滴加2g三乙胺，控制反應(yīng)溫度40土5。C，反應(yīng)2小 時得目標(biāo)產(chǎn)物N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]丄-丙氨酸苯甲酯36.9§， 熔點(diǎn)75 76。C。2、 在250ml三口瓶中加入10L-丙氨酸llg苯甲醇和25g對甲苯磺酸。水溶 恒溫60。C，反應(yīng)10小時以上，得棕色油狀物，加入5mol/L氫氧化鈉調(diào)ra至 8.5攪動拌10分鐘靜置分層，棄去水層，將有機(jī)層加入20.4gP-苯甲酰丙烯 酸乙酯75ml乙醇。加畢滴加2g三乙胺，控制反應(yīng)溫度3(TC，反應(yīng)2小時得目 標(biāo)產(chǎn)物N-[(S)-l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯25.3g，熔點(diǎn)75 76 。C。3、 在250ml三口瓶中加入8.9L-丙氨酸llg苯甲醇和30g對甲苯磺酸。水溶恒溫110。C，反應(yīng)10小時以上，得棕色油狀物，加入5mol/L氫氧化鈉調(diào)PH 至9.5攪動拌IO分鐘靜置分層，棄去水層，將有機(jī)層加入20.4ge-苯甲酰丙 烯酸乙酯75ml乙醇。加畢滴加2g三乙胺，控制反應(yīng)溫度45。C，反應(yīng)2小時得 目標(biāo)產(chǎn)物N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]丄-丙氨酸苯甲酯28.4§，熔點(diǎn) 75~76°C。4、在250ml三口瓶中加入8.9L-丙氨酸13g苯甲醇和28g對甲苯磺酸。水 溶恒溫9(TC，反應(yīng)10小時以上，得棕色油狀物，加入5mol/L氫氧化鈉調(diào)ra 至10攪動拌10分鐘靜置分層，棄去水層，將有機(jī)層加入20.4gP-苯甲酰丙烯 酸乙酯75ml乙醇。加畢滴加2g三乙胺，控制反應(yīng)溫度38。C，反應(yīng)2小時得目 標(biāo)產(chǎn)物N-[(S)-l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯30.2g，熔點(diǎn)75 76 。C。
權(quán)利要求
1、一種N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯的合成方法，其特征是制備方法為將丙氨酸與苯甲醇在對甲苯磺酸做脫水劑得丙氨酸苯甲酯對甲苯磺酸，將丙氨酸苯甲酯對甲苯磺酸水解得丙氨酸苯甲酯，再將丙氨酸苯甲酯與β-苯甲酰丙烯酸乙酯在乙醇溶劑中三乙胺催化加成反應(yīng)，即得目標(biāo)產(chǎn)物N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]丄-丙氨 酸苯甲酯的合成方法，其特征是所述的丙氨酸苯甲酯對甲苯磺酸中對甲苯磺酸 作為脫水劑可得到棕色油狀物，反應(yīng)溫度60~120°C，優(yōu)選80 9(TC常壓下進(jìn)行。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙蜀丄-丙氨酸苯甲酯的合成方法，其特征是所述的水解反應(yīng)中的堿，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鎂，反應(yīng)除去對甲苯磺酸，得到丙氨酸苯甲酯，反應(yīng)PH為9 10，反應(yīng)在常溫常壓下進(jìn)行。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]丄-丙氨酸苯甲酯的合成方法，其特征是所述的丙氨酸苯甲酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 o o、 II H a II H^3， 、^ ^3中Q"^—作為保護(hù)基團(tuán)并使得N-H有選擇性的加成在3 -苯甲酰丙烯酸乙酯的雙鍵上。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]丄-丙氨酸苯甲酯的合成方法，其特征是所述加成使用的催化劑三乙胺，可以是三乙醇 胺和三丙胺，反應(yīng)溫度20 60。C，優(yōu)選40土5"C反應(yīng)常壓下進(jìn)行。
全文摘要
一種N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯的合成方法，其特征是制備方法為將丙氨酸與苯甲醇在對甲苯磺酸做脫水劑得丙氨酸苯甲酯對甲苯磺酸，將丙氨酸苯甲酯對甲苯磺酸水解得丙氨酸苯甲酯，再將丙氨酸苯甲酯與β-苯甲酰丙烯酸乙酯在乙醇溶劑中三乙胺催化加成反應(yīng)，即得目標(biāo)產(chǎn)物N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的制備N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯的合成方法科學(xué)，合理，直接簡捷地引入保護(hù)基團(tuán)(見右圖)，收率在96％以上，且產(chǎn)品純度高。
文檔編號C07C227/00GK101544577SQ200910115310
公開日2009年9月30日 申請日期2009年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月7日
發(fā)明者吳健龍, 唐敏華, 方元文 申請人:江西迪瑞合成化工有限公司