專利名稱：一種4-[(r,s)-1-氨基-(2’,4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備4-[(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的方法。
背景技術(shù)：
4-[(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)苯氧乙酸是氨基酸鏈接劑的重要中 間體，其結(jié)構(gòu)式為
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Takahashi等(Biosci. Biotech. Biochem， 1992， 56(9)， 1506-1506)公開了 了一種制備4-(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的方法，該方法的合 成路線如下
采取上述路線，存在以下不足
1、 催化劑Pt02價格昂貴，生產(chǎn)成本高；
2、 反應(yīng)需要2個星期，反應(yīng)周期長；
3、 需要用到催化氫化，可操作性低，不利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種4-[(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的生產(chǎn)方法，該方法周期短、成本低且可操 作性好。
為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案
一種4-[(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)l苯氧乙酸的生產(chǎn)方法，其包括使 4-[(R，S)-l-羥肟基-(2，，4，-二甲氧基苯基)苯氧乙酸發(fā)生還原反應(yīng)生成4-[(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的步驟，其中，所述還原反應(yīng)以鋅粉/乙酸 (Zn/HAc)為還原劑，反應(yīng)溫度為20'C 90'C 。
根據(jù)本發(fā)明，還原反應(yīng)通常在常壓下進行，但也可以在髙壓或減壓下例如 在0.5~5巴的范圍內(nèi)進行。反應(yīng)溫度優(yōu)選為60'C 70'C 。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述的生產(chǎn)方法還包括用乙醇對還原反應(yīng)生成的 4-[(R，S)-l-氨基-(2，,4，-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸進行重結(jié)晶的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的一個具體方面，首先將4-[(R，S)-l-羥肟基-(2，，4，-二甲氧基苯 基)苯氧乙酸溶解在乙酸中，加入鋅粉得到反應(yīng)體系；然后，使所述反應(yīng)體系在 20" 90'C下保溫反應(yīng)4-10小時，得到含4-[(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)1 苯氧乙酸的粗品；最后用乙醇對粗品進行重結(jié)晶。
對于還原劑的用量可根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)來選擇和確定，但優(yōu)選按如下 配比投料，即鋅粉、乙酸以及4-[(R，S)-l-羥肟基-(2，，4，-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸 的投料重量比為1.5~2.5:8~12:1，更優(yōu)選重量比2:10:1 。重結(jié)晶所用的乙醇的純 度最好在75。/。以上，并且重結(jié)晶溫度優(yōu)選為60'C~100C，最優(yōu)選75X: 851C 。
由于以上技術(shù)方案的實施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點
1、 催化劑成本降低；
2、 反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)周期短(僅需4-10小時)；
3、 工藝簡單、可操作性強、安全性好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
為了能夠更清楚地理解本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，現(xiàn)結(jié)合實施例進一步說明如
下
實施例1
在三口瓶中加入4-[(R，S)-l-羥肟基-(2， ，4， -二甲氧基苯基)]苯氧乙酸50g， 加入乙酸200ml攪拌溶解完全，加入鋅粉80g。室溫25"反應(yīng)10小時。抽濾 除去不溶物，得到溶液，減壓蒸干得油狀物，在95%的乙醇中，于80'C下進 行重結(jié)晶，得到白色固體14.3g即為4-(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)苯 氧乙酸，計算摩爾收率75%。所得固體核磁表征如下
4-NMR (D20-NaOD， 500 MHz): "3.31(s， 3H)， 3.41 (s， 3H)， 4.07 (s， 2H)， 4.80 (s， 1H)， 6.15-6.18 (m， 2H)， 6.50 (d， J = 8.0Hz， 2H)， 6.77-6.85 (m， 3H)。MS (EI): m/e = 317。實施例2
在三口瓶中加入4-[(R，S)-l-羥肟基-(2' ，4， -二甲氧基苯基)]苯氧乙酸50g， 加入乙酸200ml攪拌溶解完全，加入鋅粉80g。升溫到65"反應(yīng)6小時。抽 濾除去不溶物，得到溶液，減壓蒸干得油狀物，在95。/。的乙醇中，于80C下 進行重結(jié)晶，得到白色固體13.3g即為4-(R，S)-l-氨基-(2'，4，-二甲氧基苯基)
苯氧乙酸，摩爾收率70%,所得固體核磁表征如下
iH匿NMR (D20-NaOD， 500 MHz): "3.31(s， 3H)， 3.41 (s， 3H)， 4.07 (s， 2H) 4.80 (s， 1H), 6.15-6.18 (m， 2H)， 6.50 (d， J = 8.0Hz， 2H)， 6.77-6.85 (m， 3H)。 MS (EI): m/e = 317。
實施例3
在三口瓶中加入4-[(R，S)-l-羥肟基-(2， ，4， -二甲氧基苯基)I苯氧乙酸50g, 加入乙酸200ml攪拌溶解完全，加入鋅粉40g。升溫到65"反應(yīng)6小時。抽 濾除去不溶物，得到溶液，減壓蒸干得油狀物，在95。/。的乙醇中，于80"下 進行重結(jié)晶，得到白色固體13.3g即為4-[(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)
苯氧乙酸，摩爾收率70%。所得固體核磁表征如下
iH-NMR (D20-NaOD， 500 MHz): J=3.31(s， 3H)， 3.41 (s， 3H)， 4.07 (s， 2H) 4.80 (s， 1H)， 6.15-6.18 (m， 2H)， 6.50 (d， J = 8.0Hz， 2H)， 6.77-6.85 (m， 3H)。MS (EI): m/e = 317。
綜上所述，本發(fā)明的4-[(R，S)-l-氨基-(2' ，4， -二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的 合成方法適用于工業(yè)化生產(chǎn)，能夠滿足工業(yè)生產(chǎn)方面中的標準，并且能夠改善 產(chǎn)品純度和環(huán)境相容性，提高可操作性、安全性以及產(chǎn)率。
以上對本發(fā)明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉此領(lǐng)域技術(shù)的人士能夠 了解本發(fā)明的內(nèi)容并加以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍，凡根據(jù)本 發(fā)明的精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的生產(chǎn)方法，其包括使4-[(R，S)-1-羥肟基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸發(fā)生還原反應(yīng)生成4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的步驟，其特征在于所述還原反應(yīng)以鋅粉/乙酸為還原劑，反應(yīng)溫度為20℃～90℃。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的還原反應(yīng)在溫度 60'C 70"下進行。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述鋅粉、乙酸以及 4-[(R，S)-l-羥肟基-(2，,4，-二甲氧基苯基)苯氧乙酸的投料重量比為1.5-2.5: 8~12: 1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述鋅粉、乙酸以及 4-[(R，S)-l-羥肟基-(2，，4，-二甲氧基苯基)I苯氧乙酸的投料重量比為2: 10: 1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的生產(chǎn)方法還包括 用乙醇對還原反應(yīng)所生成的4-[(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸進 行重結(jié)晶的步驟。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的還原反應(yīng)的具體 步驟是首先將4-[(R，S)-l-羥肟基-(2，，4，-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸溶解在乙酸 中，加入鋅粉得到反應(yīng)體系；然后，使所述反應(yīng)體系在20t: 90X:下保溫反應(yīng) 4-10小時，得到含所述4-[(R，S)-l-氨基-(2，，4，-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的粗品； 最后用乙醇對所述粗品進行重結(jié)晶。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述乙醇的純度大 于75wt% 。
8、 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的重結(jié)晶的溫 度為60"C 100"。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的重結(jié)晶的溫度為 75t: 85C 。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的生產(chǎn)方法，其包括使4-[(R，S)-1-羥肟基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸發(fā)生還原反應(yīng)生成4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的步驟，其中，所述還原反應(yīng)以鋅粉/乙酸(Zn/HAc)為還原劑，反應(yīng)溫度為20℃～90℃。本發(fā)明生產(chǎn)成本低，工藝簡單、可操作性強、安全性好，適于工業(yè)化生產(chǎn)；且本發(fā)明生產(chǎn)周期短，產(chǎn)品質(zhì)量好。
文檔編號C07C217/64GK101648882SQ20091011588
公開日2010年2月17日 申請日期2009年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月1日
發(fā)明者勇 朱, 宇 羅 申請人:蘇州昊帆生物科技有限公司