專利名稱：：硫代膦酸酯核苷酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種化合物及其用途，確切地說是一種硫代膦酸酯核苷酸化合物及其用途。二
背景技術(shù)：
：病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是威脅人類健康的重大疾病。艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的免疫細(xì)胞死亡而產(chǎn)生的綜合癥，是一種高病死'率的病毒感染性疾病。國際上抗病毒藥物的研究已經(jīng)取得了重要進展，發(fā)現(xiàn)了一些臨床有效的抗病毒藥物，如干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替諾福韋酯等用于治療乙型肝炎，齊多夫定、司他夫定、奈韋拉平、茚地那韋、替諾福韋酯等用于治療艾滋病。其中替諾福韋和阿德福韋是非環(huán)核苷類抗病毒化合物，對逆轉(zhuǎn)錄病毒具有強抑制作用，且與臨床上使用的其它核苷類藥物沒有交叉耐藥性，同時替諾福韋是迄今為止抗病毒活性最強、腎毒性又較低的化合物。其二者的結(jié)構(gòu)式如下NHOCH.替諾福韋酯NH阿德福韋酯阿德福韋酯和替諾福韋酯的抗病毒部分分別是PMEA和PMPA，進入細(xì)胞體內(nèi)完全轉(zhuǎn)化為PMEA和PMPA而發(fā)揮作用。在生理pH情況下，分子中直接暴露的膦酸根限制了阿德福韋和替諾福韋對腸道的穿透力，使得它們在動物和人體中的生物利用度降低，限制了其對疾病的治療作用。臨床上作為阿德福韋和替諾福韋的前體藥物，阿德福韋酯和替諾福韋酯中膦酸鹽上的電荷得到了屏蔽，增加的目藥的脂溶性，提高了對腸道細(xì)胞膜的穿透力，其口服生物利用度也得到相應(yīng)的增加。但是，阿德福韋酯在人體內(nèi)主要集中分別在腎、肝、和肺，臨床研究發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯具有較大的腎毒性，文獻(ShawJP,etal.PharmaceuticalResearch1997;14:18241829)報道阿德福韋酯在體內(nèi)的水解產(chǎn)物特戊酸與輔酶A的結(jié)合不能通過氧化途徑代謝，易蓄積在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生毒性(BrassEP.PharmaceuticalReviev，2002;54:589598)，因此只能采用10mg/天的非優(yōu)化的治療劑量，這在一定程度上限制了對疾病的治療效果。同時長期服用含特戊酸的前藥將造成血漿中肉堿水平低下(AbrahamsonK,etal.Biochem.Med.Metab.Biol,1994;52:1821)。替諾福韋酯的腎臟毒性比阿德福韋酯小，但口服劑量需要150mg300mg，生物利用度較低，狗口服給藥替諾福韋酯的生物利用度可以達到30%，但是人口服替諾福韋酯的生物利用度為25%，同時其生物利用度受食物影響。阿德福韋酯和替諾福韋酯均是無環(huán)核苷的單膦酸酯化合物，他們進入生物體內(nèi)均遭受到體內(nèi)非蛋白酶核酶的可逆水解，又是造成二者生物利用度低的原因之一。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對阿德福韋酯和替諾福韋酯的缺陷，旨在提供一種硫代膦酸酯核苷酸化合物，所要解決的技術(shù)問題是對阿德福韋酯和替諾福韋酯進行修飾，以提高抗病毒活性和對人的安全性。申請人運用藥物化學(xué)中藥物設(shè)計關(guān)于生物電子等排原理和前藥原理的基礎(chǔ)知識對二者的結(jié)構(gòu)進行改進并進行抗病毒活性篩選。經(jīng)篩選得到由以下通式(I)表示的硫代膦酸酯核苷酸化合物式中，R,選自氫原子或者C,C4的垸基或者一個以上鹵素取代的C,C4的烷基；R2選自異丙基或異丙氧基或異丁基或異丁氧基或特丁基或環(huán)丁基或環(huán)戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。優(yōu)選R,為氫原子或甲基；R2選自異丙基或異丙氧基或異丁基或環(huán)丁基或環(huán)戊基或l-甲5基丙基或2-乙基丙基或苯基。本發(fā)明的另一目的是提供實施本發(fā)明的最佳形式化合物11:(R)-9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)_硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤；12:9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤；13:(R)-9-(2-[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；14:9-(2_[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤；15:(R)-9-(2-[雙-(環(huán)戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤；Ifi:9-(2-[雙-(環(huán)戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；17:(R)-9-(2-[雙-(環(huán)丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤；18:9-(2-[雙-(環(huán)丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤；19:(R)-9-(2-[雙-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤；110:9-(2-[雙_(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤。用上述通式(I)表示的本發(fā)明硫代膦酸酯核苷酸化合物，特別是最佳實施方式形式化合物1,1,。，作為鹽存在時，上述化合物無論形成哪種鹽都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。作為這種鹽，可舉出藥學(xué)上所允許的鹽，例如甲磺酸鹽或苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}或酒石酸鹽或富馬酸鹽或馬來酸鹽或草酸鹽或琥珀酸鹽或枸櫞酸鹽或檸檬酸鹽或乳酸鹽或蘋果酸鹽或杏仁酸鹽等有機酸鹽。以上述通式(I)表示的本發(fā)明硫代膦酸酯核苷酸化合物及其鹽，特別是最佳形式化合物I,"及其鹽，可以以水合物或溶劑物的形式存在，無論哪一種都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。作為獲得的溶劑物的溶劑，有甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醚等。本發(fā)明的又一目的是提供實施本發(fā)明的最佳形式化合物的制備方法，作為本發(fā)明這些化合物的制造方法，可根據(jù)下述反應(yīng)路線進行合成6式中，！^選自氫原子或者dC4的垸基或者一個以上鹵素取代的C,C4的烷基；&選自異丙基或異丙氧基或異丁基或異丁氧基或特丁基或環(huán)丁基或環(huán)戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。更具體的描述方法如化合物L(fēng)按下路線合成，其余化合物12"如法炮制。NH2TMSBr,N30HCH3CN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>由通式(I)表示的化合物的鹽，特別是本發(fā)明最佳形式化合物L(fēng)"的鹽可以合成，例如可按照下述方法合成。通過將通式(I)的化合物，在甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醚、乙腈、四氣呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯垸酮等單一或混合的適當(dāng)溶劑中，于-10。C100。C下，最好在10。C50。C下，和對應(yīng)的酸攪拌，反應(yīng)O.l20小時，最好0.31小時而可以合成。上述的制造方法，只表示制造本發(fā)明的通式(I)化合物的方法之一例。本發(fā)明化合物的制造方法并不僅限于這些方法，在本說明書的實施例中，由于更具體地說明了本發(fā)明化合物的制造方法，所以，本領(lǐng)域的人員，根據(jù)上述說明和具體實施例的說明，根據(jù)需要，對此加以適當(dāng)?shù)男薷?，就能制造出包括在上述通?I)的化合物或它們的鹽。本發(fā)明的再一目的是提供由通式(I)表示的化合物特別是最佳形式化合物L(fēng)L。或它們的可藥用鹽，或它們的水合物或溶劑物組成的組中選出的物質(zhì)和藥學(xué)上容許的制劑添加物的藥物組合物。上述藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、外用搽劑等劑型藥物；還可以采用現(xiàn)代制藥界所公知的控釋或緩釋劑型或納米制劑。本發(fā)明的又再一目的是提供由通式(I)表示的化合物特別是最佳形式化合物1,"或它們的可藥用鹽，或它們的水合物或溶劑物組成的組中選出的物質(zhì)和藥學(xué)上容許的制劑添加物的藥物組合物在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用，其中病毒尤其是乙型肝炎病毒與艾滋病病毒。它們作為抗病毒藥物活性成分，具有對機體良好的安全性，同時又具有很高的口服吸收性。本發(fā)明通式(I)化合物尤其化合物I卜,。作為一種新的硫代膦酸酯核苷酸化合物，具有對抗體內(nèi)核酶的穩(wěn)定性，對機體有更高的安全性與更高的口服吸收性，具有重要的潛在產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用開發(fā)價值，對人類研究抗病毒藥物的重大貢獻。本發(fā)明提供的制備方法原料安全易得、生產(chǎn)所需設(shè)備普通、生產(chǎn)方法簡單易行，具有良好的市場前景。具體實施例方式下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，這些實施例不應(yīng)作為對本發(fā)明范圍的限制。實施例1:(R)-9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤(10的制備1.1、(R)-1，2-丙二醇的制備將氫化釜中空氣用N2置換后充N2，加入5%Pd載于活性炭(50%濕含量)催化劑100g懸浮于NaOH乙醇溶液(由7.85Kg乙醇和16.7%Na0H溶液54g組成)的懸浮液，攪拌降溫至(TC(通常-5(TC左右)，再加入(S)-縮水甘油1.0Kg(13.5mo1)，然后用&置換釜中N23次，充H2(壓力《13.79KPa或《20psi)反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制不超過25°C。充^反應(yīng)至不再消耗氫氣時為反應(yīng)終點。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液通過硅藻土(150g)過濾出固體不溶物，濾液于5(TC真空蒸除溶劑，得油狀物R)-l,2-丙二醇粗品l.OKg左右，収率100%。無需進一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。1.2、(R)-1，2-亞丙基碳酸酯的制備在反應(yīng)釜中加入上步制備的化合物R)-1，2-丙二醇l.OKg(上步制備的一批量)，攪拌，再加入二乙基碳酸酯L78Kg(15.lmol)和乙醇鈉的乙醇溶液21%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))乙醇鈉乙醇溶液210g，加畢，攪拌升溫至8015(TC，過程中蒸餾出乙醇，為了使反應(yīng)完全，可向反應(yīng)混合物補加二乙基碳酸酯O.16Kg。用TLC跟蹤確認(rèn)反應(yīng)終點即(R)-1，2-丙二醇斑點消失。反應(yīng)畢，蒸除乙醇后的剩余物經(jīng)真空蒸餾，收集12CTC/1.3332.666KPa(1017mmHg)餾分，得無色液體R)-1,2-亞丙基碳酸酯，其純度為98.6%(GC分析)。1.3、對甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯的制備在N2保護下向反應(yīng)器內(nèi)加入硫代磷酸二乙酯0.95Kg和甲苯1.25Kg，將反應(yīng)液冷至1'C左右(一般可在-24。C)，加入對甲苯磺酰氯l.OKg，然后在5。C慢慢加入三乙胺0.82Kg(放熱反應(yīng))，加時應(yīng)維持溫度不超過l(TC(一般0(TC)，加畢，升溫至22"，在該溫度攪拌反應(yīng)8h，直到反應(yīng)完全(TLC)跟蹤確認(rèn))。反應(yīng)畢，過濾，濾餅用甲苯0.34Kg洗滌，合并洗液和濾液用水1.15Kg洗滌，5免Na2C03溶液3.38kg洗滌，最后用水(1.15LX2)洗滌。每次洗滌時應(yīng)將反應(yīng)器內(nèi)容物攪拌片刻，靜置分層，將水層分出棄去如果溶液呈乳狀液可加入鹽水(NaCl0.08Kg和水0.23Kg)處理。分取有機層，將其于低于5(TC下真空蒸餾(樣品在11(TCLOD不大于10y。，按KF滴定，水分含量不超過0.3%)。得油狀物(對甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯)，收率約60%70%，其純度為93.6%，(GC分析)，甲苯除外。1.4、(R)_9-[2-(二乙基硫代膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤的制備在N2保護下向反應(yīng)器中加入腺嘌呤l.OKg(7.33mol)、NaOH11.8g、第二步制備的化合物(R)-1，2-亞丙基碳酸酯0.83Kg(7.81mol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)6.5Kg,開動攪拌，加熱至13(TC左右(通常在125°C138°C)，在該溫度范圍攪拌反應(yīng)1830h。用HPLC跟蹤，若試樣中腺嘌呤含量不超過0.5%，則反應(yīng)基本到終點。反應(yīng)畢，冷卻至25'C(—般203(TC)，此時反應(yīng)液有沉淀析出，即為中間體(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤(028-3)。冷卻后，向上述反應(yīng)液(含中間體(R)-9-(2-羥丙基)加入2mol/L叔丁醇鋰的THF溶液3.62Kg，攪拌反應(yīng)(輕度放熱反應(yīng))，制得(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤鋰鹽的漿狀物。向漿狀物中加入第三步制備的對甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯1.19Kg，將該混合物加熱至32°C(通常3045'C),在32。C攪拌反應(yīng)3h。在反應(yīng)期間反應(yīng)液變成均相溶液，再補加對甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯1.43Kg，在32'C(—般3045'C)攪拌反應(yīng)2h。補加2mol/L叔丁醇鋰的THF溶液0.66Kg和對甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯0.48Kg(分兩次加入)，將混合物在32'C攪拌反應(yīng)2h以上，用HPLC跟蹤，取樣分析中間體(R)-9-(2_羥丙基)腺嘌呤含量低于10%則反應(yīng)基本完成，如果反應(yīng)未完成，再補加2mol/L叔丁醇鋰的THF溶液0.33Kg和對甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯0.24Kg，在32'C再攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)則完成。然后將反應(yīng)混合物冷卻至25°C(通常為2040'C),加入冰醋酸0.5Kg。將混合物真空濃縮(《80。C/98.21KPa)，剩余物冷卻至50°C(通常約4060°C)，加水1.8Kg，并補加水1.8Kg漂洗反應(yīng)液。然后將溶液用二氯甲垸35K連續(xù)分次提取3648h。提取期間5h后和10h后間斷地加入冰醋酸0.2Kg(加入到水相中)。合并二氯甲垸提取液，首先常壓濃縮，然后在真空下濃縮(提取液內(nèi)溫不超過80°C)，得黏稠橙色油狀物(R)-9-[2-(二乙基硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，收率約40%45%，其純度為60%65%(HPLC法)。(R)-9-[2-(二乙基硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的實際產(chǎn)量近似于理論量的1.6倍(或預(yù)期產(chǎn)量的3.8倍)，增加的重量是因為在連續(xù)提取和濃縮后的殘留劑和不純物的存在所致，所得(R)-9-[2-(二乙基硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤粗品可直接用于下步反應(yīng)。1.5、(R)-9-[2-(硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤粗品的制備在反應(yīng)器中加入上步制備的化合物(R)-9-[2-(二乙基硫代膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤粗品1.0Kg和乙腈0.9Kg，攪拌溶解，然后在冷卻下控制溫度不高于5(TC下加入溴三甲基硅(TMSBr)1.56Kg(回流系統(tǒng)的管線等應(yīng)預(yù)用乙腈0.3Kg洗滌過)。將混合物攪拌加熱回流(約在607(TC)反應(yīng)24h(在攪拌時應(yīng)控制中度攪拌，以防止反應(yīng)器中物料飛濺)。用HPLC跟蹤，當(dāng)單乙基硫代PMPA和二乙基硫代PMPA總含量低于3%時，則反應(yīng)完全。如果反應(yīng)未完全，可補加溴三甲基硅0.04Kg，在中度攪拌下再回流反應(yīng)lh。反應(yīng)液中的易揮發(fā)組分在70'C以下蒸除，先用常壓蒸餾(<70'C),然后用真空蒸餾(《70°C/81.2739L432KPa)，冷卻至20°C(通常1525。C)，向剩余物中加入水1.9Kg(加時放熱)，加時保持溫度不高于50。C。將混合物再冷至2(TC攪拌下用二氯甲烷1.7Kg洗滌，攪拌30min后分出水相，通過l^m濾筒過濾器過濾，加水3.2Kg稀釋，加熱到約4(TC(一般3550'C)用NaOH水溶液調(diào)至pHl.1(—般0.91.3)，大約用NaOH水溶液(50%)0.15Kg，并保持溫度45'C左右。當(dāng)有少許結(jié)晶時，用50%NaOH水溶液(約0.15Kg)調(diào)至pH2.8(—般2.63.0)，且溫度保持45'C(—般355(TC)。將混合物在慢速攪拌下于1520h內(nèi)降溫至22'C左右，在此期間產(chǎn)物沉淀將析出，在35'C時將漿狀液用50%NaOH水溶液或濃鹽酸調(diào)至pH3.2(—般3.1~3.3)，如有必要，將漿狀液冷至5'C，，把漿狀物緩慢溫和攪拌3h以上。過濾，依次用冷水0.35Kg和丙酮0.3Kg洗滌濾餅，抽干，得粗品(R)-9-[2-(硫代膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(為濕品)，其純度為97%。將濕品于5(TC下真空干燥，直至水分含量<10%。1.6、(R)-9-[2-(硫代膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤純品的制備在大反應(yīng)瓶中加入水和粗品(R)-9-[2-(硫代膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤1.OOkg(按水分含量折算的干品量)，加熱到11(TC(一般9511(TC)，先溫和地攪拌，后強攪拌，直至固體全部溶解，如未溶好，補加預(yù)熱好的清水(95100'C)，直至全溶。將溶液熱過濾，熱水(95110°C)洗，洗液和濾液加熱到IO(TC。在緩慢攪拌下約在35h內(nèi)冷卻，首先冷至3CTC，然后連續(xù)冷卻至l(TC。在IO'C保持至少3h。過濾收集析出固體，依次用冷水1.5Kg(010'C冷水)和丙酮lKg洗漆濾餅，濕濾餅于50'C真空干燥(一般406(TC)，干至水分含量約5.9%(—般3.9%7.9%)，得純的(R)-9-[2-(硫代膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤一水合物，其純度為98%.1.7、(R)-9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤(Ii)的制備在&保護下在反應(yīng)器中加入卜甲基-2-吡咯垸酮(剛P)4.12Kg、上步制備的(R)-9-[2-(硫代膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤純品一水合物l.OOKg和三乙胺0.996Kg，攪拌1545min(—般30min)，然后加入氯甲基-2-丙基碳酸酯2.50Kg，攪拌加熱至5565°C,在該溫度下控制不會把反應(yīng)器物料攪飛濺的情況下，攪拌反應(yīng)4h。用HPLC跟蹤確認(rèn)反應(yīng)完全后，將混合物用乙酸異丙酯10.72Kg稀釋，冷卻至25'C，盡量快速冷卻，并保持反應(yīng)器內(nèi)物料溫度在25。C,在該溫度攪拌約30min。將混合物中固體過濾，濾渣用乙酸異丙酯4.44Kg洗滌，在1550。C將有機相合并(一般25。C)，并用水(3.28KgX2)提取(提取采用溫和攪拌110min以防止乳化)，分相，合并水相用乙酸異丙酯(3.56KgX2)進行逆提取(1530°C,—般25。C左右)，合并全部有機相，在1530。C(一般25。C左右)溫和攪拌下(l10min)用水2.20Kg洗滌(防乳化)，然后將合并的有機相于2543°C一般要求<45°。下真空(78.0484.6KPa)濃縮到近似原來體積的30%。其濃縮液用管式1"m過濾器精過濾后，繼續(xù)真空濃縮(<5(TC/80KPa)，得淡黃色油狀剩余物即為(R)-9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤(L)1.15Kg，收率65.0%。元素分析C19H3()N509PS(%):計算值C42.61，H5.65,N13.06'S5.99實測值C42.49,H5.58,N13.55,S6.00'H-麗R(400MHz,CDCl3):51.19(3H,二重峰，J:7.5Hz，他);S1.32(6H，二重峰，J:7.5Hz，2_CHQi3);S5.08(2H，多重峰，2-CHCH3);S6.39(4H'單峰，2-0-qj廠0-);S3.39(2H，單峰，-0-C払-P-);S5.0(2H,單峰，NH&被D20交換)；S3.01(1H,多重峰，-C旦-)；53.73(2H，雙重峰，J=2.0Hz;N-Qi2-CH);58.06、8.15(2H,單峰，嘌呤環(huán))。13C-NMR(400MHz,CDC13):S20.5(1C，"CH3);521.5(4C，_￡H3);573.8(2C,_0-￡H-(CH3)2);5155.0(2C，_G=0);S86.0(2C，-0-GH2-0-);S76.8(1C,_0-gi2-P-);S75.0(1C，-fH-0-);S58.4(1C,-N-gi廠CH);S119.2、143.4、149.0、152.2、156.5(5C,嘌呤環(huán))。MS:m/z(M+)535(100%),536(23.5%)。實施例2:(R)-9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)'-腺嘌呤(L)富馬酸鹽的制備將(R)-9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(L)1.15Kg，油狀物溶于富馬酸熱溶液(富馬酸0.25Kg溶于異丙醇6.24Kg的溶液，溫度4555°C，強烈攪拌，直至固體全部溶解，大約需攪拌1.5h。然后用一種管式lum過濾器過濾，以減少溶液的冷卻。濾液于345(TC(—般4(TC)進行強烈攪拌，使其成均相溶液，然后在最慢速攪拌下于30min內(nèi)冷至32'C，再在1h內(nèi)冷至1218°C(—般15°C，lh)。當(dāng)晶體開始形成，停止攪拌，將混合物在15'C靜置12h(—般1230h)。將漿狀物過濾，濾餅用乙酸異丙酯0.70Kg的丁基醚2.44Kg(體積比1:4)預(yù)混合物溶液洗滌，濾餅于《40'C真空干燥2天，干燥產(chǎn)品經(jīng)磨細(xì)，得(R)-9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(L)富馬酸鹽，白色結(jié)晶性粉末1.203Kg，收率86%，其純度為99.1%，(HPLC法)。實施例3:9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤(12)的制備參照實施例1.41.7的方法，由市售碳酸亞乙酯代替(R)-1，2-亞丙基碳酸酯制得目標(biāo)化合物(12)。元素分析C18H28N509PS(%):計算值C41.46，H5,41，N13.43,S6.15實測值C42.01,H5.39,N13.48，S6.13'H-剛R(400MHz,CDCl3):51.32(6H,二重峰，J=7.5Hz，2-CHQi3);S5.08(2H，多重峰，2-C)iCH3);S6.40(4H，單峰，2-0-C旦廠0-);53.40(2H，單峰，-0-C旦廠P-);S5.0(2H，單峰，,￡，被020交換);53.85(2H,三重峰，J=8.0Hz，2.6Hz，-CH2-Qir0-)；S4.35(2H，三重峰，-N-Q12-CH2);S8.06、8.15(2H,單峰，嘌呤環(huán))。"C-NMR(400MHz，CDCl3):S21.3(4C'—￡H3);S73.7(2C,-0-gi-(CH3)2);S156.5(2C,:=0);S87.3(2C,-0-￡H2-0-);576.9(1C,-0-￡H2-P-);572.0(1C，-￡H_0-);552.8(1C'-N-gVCH);6119.0、143.4、149.2、152.6、156.8(5C，嘌呤環(huán))。MS:m/z(M+)521(100%),522(23.5%)。實施例4:9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(12)富馬酸鹽的制備參照實施例2的制備方法，以乙醇乙酸乙酯(V:V)=1:6代替異丙醇做溶劑，制得目標(biāo)化合物，即9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤(12)富馬酸鹽，白色結(jié)晶性粉末，收率80.2%，其純度為98.3%，(HPLC法)。實施例5:(R)-9-(2-[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤(13)的制備5.1、異戊酸氯甲酯的制備于20L反應(yīng)釜中，分別加入10L氯仿、900g異戊酰氯、350g二氯亞砜和150g無水氯化鋅，在658(TC下攪拌，分三次加入300g多聚甲醛，每次加入間隔15min，加入完畢后繼續(xù)攪拌4h，反應(yīng)完畢，0-5'C攪拌下加入8000ml冰水，攪拌0.5h，分離，有幾層用400mlX3水洗滌，再用飽和碳酸鈉溶液洗滌至中性，無水氯化鈣干燥，過濾除去干燥劑，旋轉(zhuǎn)減壓濃縮，即得異戊酸氯甲酯，無需純化，直接用于下一步。5.2、(R)-9-(2-[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤(13)D制備參照實施例1.7的制備方法，以異戊酸氯甲酯代替氯甲基-2-丙基碳酸酯制得目標(biāo)化合物(13)。元素分析C21H34N507PS(%):計算值C47.45，H6.45,N13.18,S6.03實測值C47.62,H6.38,N13.20,S6.00^-NMR(400MHz,CDCl3):51.18(3H，二重峰，J=7.5Hz，"""'"Ctb);S0.94(6H，二重峰，J=7.5Hz，2-CO-CH廠CH-Qi3);S2.32(2H,多重峰，，2-CO-CH廠C旦-CH3);52.20(4H'二重峰，J=6.0Hz，2普CMrCH-CH3);S6.38(4H，單峰，2-0-CH廠0-)；S3.40(2H,單峰，-0-C旦2-P-)；52.9(1H，多重——c<;:H);S5.0(2H,單峰，剛2，被020交換)；S8.05、8.16(2H,單峰，嘌呤環(huán))。'3C-NMR(400MHz,CDCl3):S20.O(IC,IIICH3);S22.5(4C，2—CO—CH2_CH—):S25.7(2C，2_C0—CH2-gi-CH3);S44.0(2C，2—C0—￡H2-CH—CH3);S173.5(2C，2-g)—CH2—CH—CH3);S81.8(2C,—0—gi2—0—);576.3(lC，-0);5119.2、143.0、149.6、152.4、156.1(5C，嘌呤環(huán))。MS:m/z(M+)531(100%),532(23.4%)。實施例6:(R)-9_(2-[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤(13)酒石酸鹽的制備參照實施例2的制備方法，以酒石酸代替代替富馬酸，制得目標(biāo)化合物的酒石酸鹽，即R)-9-(2_[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(13)酒石酸鹽，白色結(jié)晶性粉末，收率69.2%，其純度為97.9%，(HPLC法)。實施例7:9-(2-[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(L)的制備參照實施例1.41.7的方法，由異戊酸氯甲酯代替(R)-1，2-亞丙基碳酸酯制得目標(biāo)化合物(14)。元素分析C20H32N5O7PS(%):計算值C46.41,H6.23,N13.53,S6.20實測值:C46.52，H6.19,N13.50,S6.18'H-NMR(400MHz,CDC13):S0.92(6H，二重峰，J=7.5Hz,2-CO-CH2-CH-Qj3);52.38(2H,多重峰，，2-C0~CH2-(l-CH3);52.21(4H，二重峰，J=6.0Hz，2-C0-C]i-CH-CH3);56.31(4H,單峰，2-0-C旦2-0-);S4,21(2H，單峰，-0-C旦廠P-);S5.0(2H，單峰，,,被D20交換)；S8.06、8.18(2H，單峰，嘌呤環(huán))。'3C-剛R(400MHz，CDCl3):S22.8(4C，2-CO-CH2-CH-gi3);S25.9(2C，2-C0-CH2-￡H-CH3);543.8(2C，2—C?！狢H_CH3);5173.0(2C，2—g)-CH2-CH-CH3);581.5(2C，—0—gi2_0_);578.3(lC,—0—g{2—P-)；S51.3(IC，—N—gi2—CH2—0);572.6(IC，—N_CH2-￡H2-0);S119.4、143.0、149.8、152.9、156.5(5C,嘌呤環(huán))。MS:m/z(M+)517(100%)，518(23.8%)。實施例8:9-(2-[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤(I4)苯磺酸鹽的制備參照實施例2的制備方法，以苯磺酸代替代替富馬酸，二氯甲烷乙酸乙酯(V:V)=l:4代替異丙醇為溶劑，制得目標(biāo)化合物的苯磺酸鹽，即9-(2-[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(14)苯磺酸鹽，白色結(jié)晶性粉末，收率76.2%，其純度為98.3%，(HPLC法)。實施例9:(R)-9-(2-[雙-(環(huán)戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤(15)的制備參照實施例5.1的制備方法，以環(huán)戊甲酰氯代替異戊酰氯，與二氯亞砜、無水氯化鋅和多聚甲醛反應(yīng)，制備環(huán)戊酸氯甲酯。參照實施例1.7的制備方法，以環(huán)戊酸氯甲酯代替氯甲基-2-丙基碳酸酯制得目標(biāo)化合物(15)。元素分析C23H34N507PS(%):計算值C49.72,H6,17,N12.61,S5.77實測值C49.83,H6.09,N12,86，S5.70力-賺(400MHz'CDCl3):S1.17(3H,二重峰，J=7.5Hz，'"'"1',);Sl.481.56;1.791.93、2.34(18H'多重峰，環(huán)戊垸上氫)；56.33(4H,單峰，2-0-Qj2-0-);S3.45(2H，單峰，-0-Q]廠P-);S3.2(1H，多重——c<T〃°CH);54.33(2H，雙峰，-N-C旦2-CH-0-);S3.91(1H'多重峰，CH廠Qi-0-);55.3(2H,單峰，N昭，被D20交換)；58.04、8.15(2H,單峰，嘌呤環(huán))。13C-NMR(400MHz，CDCl3):S20.3(1C,"'"'川CH3);524.5、30.8、44.6(10C,環(huán)戊烷);S174.1(2C，2-Q0-)；S82.8(2C，-0-^[2-0-):S76.9(1C,-0-&2-P-);558.6(-N-^VCH—0);674.6(-N-CH廠￡H-0);S119.4、143.6、149.0、152.9、156.5(5C，嘌呤環(huán))。MS:m/z(M+)555(100%),556(25.5%)。實施例10:(R)-9-(2-[雙-(環(huán)戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(15)馬來酸鹽的制備參照實施例2的制備方法，以馬來酸代替代替富馬酸，制得目標(biāo)化合物的馬來酸鹽，即(R)-9-(2-[雙_(環(huán)戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(15)馬來酸鹽，白色結(jié)晶性粉末，收率56.1%，其純度為96.5%，(HPLC法)。實施例11:9-(2-[雙-(環(huán)戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(IJ的制備參照實施例1.41.7的方法化合物(14)。元素分析C22H32N507PS(%)計算值C48.79,H5.95,實測值C48.63，H6.03，NMR(400MHz,CDC13):Sl.431.54;1.741.902-0-CH2-0-);S3.43(2H，單峰，由環(huán)戊酸氯甲酯代替(R)-1，2-亞丙基碳酸酯制得目標(biāo)N12.93,S5.92N12.76'S6.012.30(18H,多重峰,環(huán)戊烷上氫)；56.32(4H，單峰，0-CH廠P-);55.0(2H,單峰，,&被020交換)；54.30(2H,雙峰，-N-C旦2-CH2-0-);53.85(1H,多重峰，-N-CH2-C壓-O-);58.06、8.17(2H,單峰，嘌呤環(huán))。13C-NMR(400MHz,CDC13):524.6、30.9、44.8(IOC，環(huán)戊烷);S174.5(2C，2,-);S83.4(2C,-0-￡H2-0-);576.9(1C,—0—GH2—P-);658.8(-N-gi廠CH-O);S74.3(CH廠gi—0);S119.0、143.2、148.8、152.5、156.2(5C，嘌呤環(huán))。MS:m/z(M+)541(100%),542(25.2%)。實施例12:(R)-9-(2-[雙-(環(huán)丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤(17)的制備參照實施例5.1的制備方法，以環(huán)丁甲酰氯代替異戊酰氯，與二氯亞砜、無水氯化鋅和多聚甲醛反應(yīng)，制備環(huán)丁酸氯甲酯。參照實施例1.7的制備方法，以環(huán)丁酸氯甲酯代替氯甲基-2-丙基碳酸酯制得目標(biāo)化合物(1》。元素分析C21H3qN507PS(%):計算值C47.81，H5.73,N13.28,S6.08實測值C48.02,H5.79,N12.98,S6.04'H-醒R(400MHz,CDCl3):S1.18(3H,二重峰，J=8.0Hz，'"CH3);Sl.922.02;2.182.45、2.44(14H，多重峰，環(huán)丁烷上氧)；S6.30(4H,單峰，2-0-C旦廠0-);S3.43(2H，單峰，-0-Qj2-P-)；S3.0(1H,多重——S^"'，cH3);53.73(2H,雙峰，J=8.0Hz，-N-C旦2-CH-0-);S3.01(1H'多重峰，-N-CH廠Qi-0-);55.0(2H，單峰，朋&被020交換)；S8.01、8.13(2H，單峰，嘌呤環(huán))。13C-NMR(400MHz,CDC13):520.0(1C''"CH3);618.6、25.9、40.2(8C，環(huán)丁烷);6173.2(2C，2-g)-);582.5(2C,-0-g^-0-);S76.3(1C'-0_gi2-P-);555.4(-N-gi2-CH-0);S75.3(-N-CH2-￡H-0);5119.2、143.3、149.1、152.4、156.3(5C，嘌呤環(huán))。MS:m/z(M+)527(100%),528(25.6%)。實施例13:9-(2-[雙-(環(huán)丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤(18)的制備參照實施例1.41.7的方法，由環(huán)丁酸氯甲酯代替(R)-1，2-亞丙基碳酸酯制得目標(biāo)化合物(18)。元素分析C2QH28N507PS(%):計算值C46.78,H5.50,N13.64,S6.2418實測值C46.87，H5.42,N13.52,S6.21'H-NMR(400MHz，CDCl3):Sl.912.01;2.192.47、2.45(14H，多重峰，環(huán)丁烷上氣);56.32(4H,單峰，2-0-C旦2-0-);53.40(2H，單峰，-0);S3.71(2H,雙峰，J=8.0Hz，-N-CH廠CH-O-);53.05(1H，多重峰，-N-CH2-C旦-O-);S6.0(2H,單峰，N嗎,被D20交換)；58.04、8.16(2H，單峰，嘌呤環(huán))。13C-NMR(400MHz,CDC13):518.7、25.6、40.0(8C，環(huán)丁烷)；S173.0(2C，2_^)-);S82.7(2C,-0-gi廠0-);S76.6(1C,-0-^H2-P-);S55.1(-N_gi2-CH2-0);S75.6(-N-CH廠gi廠0);5119.0、143.1、149.0、152.1、156.3(5C,嘌呤環(huán))。MS:m/z(M+)513(100%)，514(22.2%)。實施例14:(R)-9-(2-[雙-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤(19)的制備參照實施例5.1的制備方法，以2-乙基丁酰氯代替異戊酰氯，與二氯亞砜、無水氯化鋅和多聚甲醛反應(yīng)，制備2-乙基丁酸氯甲酯。參照實施例1.7的制備方法，以2-乙基丁酸氯甲酯代替氯甲基-2-丙基碳酸酯制得目標(biāo)化合物(19)。元素分析C23H38N507PS(%):計算值C49.36，H6.84,N12.61，S5.73實測值C49.30,H6.77,N12.94，S5.81'H-NMR(400MHz,CDC13):S1.19(3H，二重峰，J=8.0Hz，他);50.95(12H,三重峰，J=8.0Hz、2.25Hz、0.5Hz，-C0-CH-CH2-C旦3);5158(8H,多重峰，-CO-CH,-CH3);S2.30(2H,多重峰，-CO-Q1-CH2-CH3);S6.35(4H,單峰，2-0-C旦廠0-);53,41(2H，單峰，-0-C旦廠P-);53.0(1H,-L^"二H3);53.86(2H,雙峰，J=8.OHz，-N-C旦廠CH-0-);S3.O(IH,多重峰，-N-CH2-ffl-0-);55.0(2H,單峰，N昭，被020交換)；58.05、8.16(2H,單峰，嘌呤環(huán))。13C-剛R(400MHz,CDC13):19S20.5(1C,GH3);S11.6(4C，—CO-CH一CH廠gU;S25.8(4C，—C0_CH-￡H2-CH3);S49.2(2C，-C0-gi_CH2-CH3);5175.0(2C'-￡0-CH-CH「CH3);S82.3(2C,-0-￡H2-0-)；577.1(1C'—0—gi2—P-);558.9(IC，-N_gi2—CH-0);S76.4(1C，_N—CH2-gi-0);5119.0、143.1、149.1、152.3、156.1(5C，嘌呤環(huán))。MS:m/z(M+)559(100%)，560(25.6%)實施例15:(R)-9-(2-[雙-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I9)枸櫞酸鹽的制備參照實施例2的制備方法，以枸櫞酸代替代替富馬酸，以丙酮乙酸乙酯(V:V)=1:8代替異丙醇做溶劑，制得目標(biāo)化合物的枸櫞酸鹽，即(R)-9-(2-[雙-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤(19)枸櫞酸鹽，白色結(jié)晶性粉末，收率84.6%，其純度為98.7%，(HPLC法)。實施例16:9-(2-[雙-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤(1,。)的制備參照實施例1.41.7的方法，由2-乙基丁氯甲酯代替(R)-1，2-亞丙基碳酸酯制得目標(biāo)化合物(1,。)。元素分析C22H36N507PS(%):計算值C48.43,H6.65，N12.84'S5.88實測值C48.57,H6.37，N12.94,S5.84'H-麗R(400MHz'CDC13):SO.91(12H，三重峰，J:8.0Hz、2.25Hz、0.5Hz，-CO-CH-CH2-C旦》;51.52(8H,多重峰，-CO-CH-Cg2-CH3);52.31(2H,多重峰，-CO-Qi-CH2-CH3);66.34(4H，單峰，2-0-Qi2-0-);S3.40(2H，單峰，-0-C旦廠P-);S4.31(2H,雙峰，J=8.0Hz，-N-OT2-CH廠0-);S3.87(2H,多重峰，-N-CH廠CHrO-);55.0(2H,單峰，,,被D20交換)；68.02、8.13(2H,單峰，嘌呤環(huán))。"C-麗R(400MHz,CDC13):S11.5(4C，-CO-CH-CH2-gi3);S25.1(4C，-CO-CH-QH2-CH3);549.0(2C,20-CO-￡H-CH2-CH3);5174.7(2C,-g)-CH-CH2_CH3);S82.0(2C，-0-￡H2-0-);S76.6(1C，一0-gVP-);S58.9(1C，-N-gi廠CH廠O);S76.0(1C，_N—CH2—￡H2—0);6119.5、143.4、149.3、152.8、156.7(5C,嘌呤環(huán))。MS:m/z(M+)545(100%)，546(25.3%)生物活性測定1、體外抗乙肝病毒活性及細(xì)胞毒性測定將H印G2.2.15細(xì)胞培養(yǎng)于含1(^小牛血清的而EM培養(yǎng)液中，接種于72孔板中，細(xì)胞數(shù)4X107孔，在5%C02培養(yǎng)箱中孵育，當(dāng)細(xì)胞密度達到80%時，棄舊培養(yǎng)液，加入含不同濃度待測藥物的新培養(yǎng)液，300nl/孔，設(shè)置3個平行孔；每隔2天更換培養(yǎng)液。在給藥后第10天，提15(^1上清，用定量PCR的方法測定HBVDNA的含量，計算50%抑制濃度，即為ICs。值。在取完150n1上清的72孔板中，加入1.0mg/ml的MTT,45p1/孔，繼續(xù)培養(yǎng)3小時，棄上清后，加入含10%吐溫X-100的酸性異丙醇溶液，180ul/孔，用酶聯(lián)儀測定540nm處的吸收，計算50%抑制濃度，即為CCs。值。實驗結(jié)果見表格l.表格1化合物體外抗乙肝病毒活性及細(xì)胞毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2經(jīng)口給藥大鼠血清的HBV增殖抑制效果一組3只大鼠，經(jīng)口給藥檢體每次lg/Kg或者一次0.3g/Kg的藥量，給藥l小時后去血，調(diào)制血清。將HB611細(xì)胞2X1(^，于含有1(m牛胎兒血清、鏈霉素(100ng/mg)、青霉素(100IU/mg)以及金耐霉素(0.2ug/mg)的杜爾貝科培養(yǎng)基中，在37。C下進行培養(yǎng)，在培養(yǎng)第二日與第五日交換培養(yǎng)基后，繼續(xù)培養(yǎng)8日、11日與14日以后，用含上述血清(檢體經(jīng)口給藥后的血清)5%的培養(yǎng)基置換，培養(yǎng)17日以后回收細(xì)胞的DNA，用DNA印跡法測定細(xì)胞內(nèi)的HBV-DNA量，計算細(xì)胞內(nèi)的HBV-DNA合成阻礙率。同時，作為參考，阿德福韋酯與替諾福韋酯也進行了同樣的試驗，結(jié)果見表格2。表格2經(jīng)口給藥大鼠血清的HBV增殖抑制效果化合物編號No經(jīng)口給藥量(g/Kg)HBV-DNA合成阻礙率阿德福韋酯133.8%替諾福韋酯0.365.1%丄l0.396.3%丄20.373.5%丄30.398.7%丄40.378.9%丄50.389.2%丄60.372.6%丄70.3100%丄80.386.3%丄90.399.1%丄！O0.380.9%2權(quán)利要求1、一種硫代膦酸酯核苷酸化合物，其特征在于由以下通式(I)所示的化合物或其藥用鹽或其水合物或溶劑物式中，R1選自氫原子或者C1～C4的烷基或者一個以上鹵素取代的C1～C4的烷基；R2選自異丙基或異丙氧基或異丁基或異丁氧基或特丁基或環(huán)丁基或環(huán)戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫代膦酸酯核苷酸化合物，其特征在于式中&為氫原子或甲基，R2選自異丙基或異丙氧基或異丁基或環(huán)丁基或環(huán)戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。3、.根據(jù)權(quán)利要求2記載的硫代膦酸酯核苷酸化合物或它們的可藥用鹽，或它們的水合物.或溶劑物，其特征是這些化合物可以是但并不限于是11:(R)-9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤；12:9-(2-[雙-(異丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤；13:(R)-9-(2-[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；14:9_(2_[雙-(異戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；15:(R)-9-(2-[雙-(環(huán)戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤；16:9-(2_[雙-(環(huán)戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤；17:(R)-9-(2-[雙-(環(huán)丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；18:9-(2_[雙-(環(huán)丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤；19:(R)-9-(2-[雙-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-丙基)-腺嘌呤；110:9-(2-[雙-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦?；籽趸鵠-乙基)-腺嘌呤。4、根據(jù)權(quán)利要求或1或2或3所述的硫代膦酸酯核苷酸化合物，其特征在于所述的可藥用鹽選自甲磺酸鹽或苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}或酒石酸鹽或富馬酸鹽或馬來酸鹽或枸櫞酸鹽或檸檬酸鹽或乳酸鹽或蘋果酸鹽或杏仁酸鹽。5、一種藥物組合物，它包括從權(quán)利要求14中任一項記載的化合物或它們的可藥用鹽，或它們的水合物或溶劑物組成的組中選出的物質(zhì)和藥學(xué)上容許的制劑添加物。6、由權(quán)利要求l所述的硫代膦酸酯核苷酸化合物的用途，其特征在于硫代膦酸酯核苷酸化合物在制備抗乙型肝炎病毒和抗艾滋病病毒藥物中的應(yīng)用。全文摘要用通式(I)表示的硫代膦酸酯核苷酸化合物或它們的可藥用鹽，或它們的水合物或溶劑物，用作抗病毒的有效成分。本發(fā)明的硫代膦酸酯核苷酸化合物或它們的可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑物，具有廣譜的、高的抗病毒活性，它們對機體有良好的安全性，同時又具有很高的口服吸收性。文檔編號C07F9/00GK101463045SQ20091011601公開日2009年6月24日申請日期2009年1月7日優(yōu)先權(quán)日2009年1月7日發(fā)明者劉經(jīng)星,奎徐,偉魏申請人:合肥恒星藥物研究所