專利名稱：非洛地平合成中間體2,3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機(藥物)化學合成領域，具體是抗高血壓藥物非洛地平合成中間 體2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備方法。該方法同樣適用于化學結構和藥理、臨 床作用與非洛地平相似的其他4-取代-l， 4-二氫吡啶類抗高血壓藥物合成中間體的制 備。
背景技術：
非洛地平[4- (2， 3-二氯苯基)-1， 4-二氫-2，6-二甲基-3， 5-吡啶二羧酸甲乙酯]是 眾所周知的l， 4-二氫吡啶類降壓藥物中的代表性藥物?；瘜W結構如下
MeO
OEt
非洛地平的化學合成一般經(jīng)由下式所示的兩步合成法完成:
,CI
■CI
+ H
H、
縮合反應
溶劑、催化劑
<formula>formula see original document page 4</formula>在第一步縮合反應中，由于縮合產(chǎn)物——節(jié)叉結構中烯鍵的化學活潑性，使其對 于酸或堿都比較敏感。當用堿性催化劑(如哌啶、二乙胺等)時，縮合反應只能在低 溫下進行。而且已形成的亞芐基中間體產(chǎn)物還可能與另一分子的乙酰乙酸甲酯作用而 產(chǎn)生一種二加成物。此物為縮合反應副產(chǎn)物，并給后續(xù)分離帶來麻煩。當用酸作催化 劑是，則可能生成醛醇縮合副產(chǎn)物，它也是一種難于分離的雜質(zhì)。
為此，US4600778發(fā)明了一種在醇溶劑中使用哌啶乙酸鹽作為催化劑的縮合反應。 雖然然克服了上述酸堿催化劑的固有缺陷，但收率和純度不高，必須經(jīng)重結晶才能得 到合格純度的中間體。
直到2004年，US 2004/204604A披露了一種適用于非洛地平及其他1-4-二氫吡啶 類藥物中間體制備的由哌啶和吡啶甲鹽構成的二元組合催化劑系統(tǒng)。當這種系統(tǒng)用于 非洛地平中間體的縮合反應時，縮合收率提高至80%。中間體純度達到99%，但未公 開后續(xù)精制過程及條件。本申請人按其公開的方法與條件實驗，縮合收率70%-75%， 中間體純度94%-97% (高效液相色譜法)，.與該專利報道的水平有一定差距。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的要篩選出一組比哌啶——吡啶羧酸鹽更為優(yōu)越的新型組合催化劑系 統(tǒng)，提出一種抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備 方法，使得非洛地平及其他4-取代-l， 4-二氫吡啶類藥物中間體的合成收率和中間體純 度較前述方法更為理想。
本發(fā)明的技術方案如下
抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備方法，其 特征在于在第二胺與喹啉羧酸組成的組合催化劑的催化作用下，2， 3- 二氯苯甲醛 與乙酰乙酸甲酯在醇溶媒中完成縮合反應。
第二胺選用二乙胺、二甲胺或哌啶；喹啉羧酸選用2-喹啉甲酸或2-喹啉乙酸，3-喹啉.甲酸或3-喹啉乙酸；醇溶媒指甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。
縮合反應原料2， 3-二氯苯甲醛與第二胺的摩爾比例為1:0.01 0.1;組合催化劑中 第二胺與喹啉羧酸的摩爾比例為1:.0.5 1:1.5;2， 3- 二氯苯甲醛與乙酰乙酸甲酯的摩 爾比例為1:0.8 1:1.8。
縮合反應溫度為30 60'C，反應時間為4 10小時；優(yōu)選為縮合反應溫度38-47°C，反應時間6-8小時。
第二胺選用哌啶，喹啉羧酸選用2-喹啉甲酸，醇溶媒選用異丙醇或無水乙醇。 縮合反應原料2， 3-二氯苯甲醛與第二胺的摩爾比例為1:0.03 1:0.07;組合催化 劑中第二胺與喹啉羧酸的摩爾比例為1:0.8 1:1.3。
縮合反應結束后得到的反應液于室溫 (TC條件下冷卻結晶，結晶物經(jīng)過濾、洗滌 和干燥后獲得純度297%的中間體2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯一次析出物。； 一次析出 物母液經(jīng)過真空濃縮、冷卻析晶和干燥后獲得中間體二次析出物粗品；此粗品經(jīng)用無 水乙醇或異丙醇中重結晶后可獲得純度298%的中間體2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲 酯。
二次析出物粗品母液經(jīng)用水提、冷卻析晶和真空蒸餾方法將喹啉羧酸、哌啶、未 作用的原料2， 3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯逐一分離，并經(jīng)提純后再回用于縮合反應 中。
本發(fā)明方法同樣適用于化學結構和藥理、臨床作用與非洛地平相似的其他4-取代 -1, 4-二氫吡啶類抗高血壓藥物合成中間體的制備。這類藥物中間體包括硝苯地平 (Nifedipine)、尼群地平(Nitrendipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼卡地平(Nicardipine)、 尼索地平Nisoldipine)和氨氯地平(amlodipine)等藥物中間體。
本發(fā)明的反應式如下
本發(fā)明方法不僅適用于非洛地平中間體的制備，也同樣適用于化學結構和藥理、 臨床作用與非洛地平相似的其他所有4-取代-l,4-二氫吡啶類血管擴張藥物的合成中間 體的制備。如硝苯地平(Nifedipine),尼莫地平(Nimdipline),尼群地平(Nitr dipline)， 尼索地平(Nisoldipline),尼卡地平(Nicardipine),氨氯地平(Amlodipine)等藥物中 間體。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明所提 的這種新型組合催化劑具有下列特點 ，1) 、縮合反應收率(80-85%)和中間體產(chǎn)品純度(298%)最高；
2) 、縮合產(chǎn)物晶型好，色澤光亮；
3) 、縮合反應副產(chǎn)物和異物體最少，因而給反應液的后續(xù)處理過程帶來很大方便;
4) 、占總產(chǎn)量85%左右的一次析出物粗品勿需精制而直接達到優(yōu)質(zhì)純度。二次析 出物也只需一次簡單精制過程便可達到優(yōu)質(zhì)純度；
5) 、由于喹啉.羧酸在冷水中溶介度比吡啶羧酸低得多。因而在工業(yè)生產(chǎn)上只需將 二析物粗品母液用簡單的水提、冷卻析晶的方法，即可方便地回收喹啉羧酸，再用蒸 餾方法從其母液中回收哌啶和乙酰乙酸甲酯，最后自有機相中回收2，3-二氯苯甲醛， 從而較方便地實現(xiàn)清潔生產(chǎn)。
具體實施例方式
實例l:非洛地平合成中間體-2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備
于1000ml.反應瓶中依次投入600ml.無水乙醇、119.2g (折純1.02mol.)乙酰乙 酸甲酯、3.53g (折純41mmo1.)哌啶、7.68g(折純44mmol.)2-喹啉甲酸和141.4g(折 純0.8mol)2, 3-二氯苯甲醛。加畢，水浴升溫至4rC 45。C，持續(xù)攪拌反應6小時(用 TLC法確定反應終點)。將反應液置于15'C士2'C涼水浴上攪拌結晶2小時，過濾去母液， 濾餅經(jīng)用適量冷溶媒洗滌后于50'C以下真空干燥至干，得到白色亮澤的中間體結晶(一 次析出物)。產(chǎn)量138.6g.，純度98.7%。
將一次析出物母液和洗液合并，于水浴上真空濃縮至約原體積的1/4，再于 15。C士2。C條件下靜止結晶6小時。依照上法過濾、干燥，得到二次析出物粗品52.2g， 純度95.3%。此二析物粗品用相同溶媒重結晶一次，得到44.1g白色亮澤的中間體結晶， 產(chǎn)量44.1g，純度99.2%，總收率82.46%。
實例2.非洛地平合成中間體-2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備
在本實施例中，用異丙醇(640ml.)代替無水乙醇作縮合反應和重結晶溶媒，其他 所有原料、催化劑規(guī)格、用量和比率與實例l相同，并依照實例1的制備方法得到一 次析出物140.1g.，純度98.5%; 二次析出物粗品50.3g.，純度95.6%。此粗品經(jīng)用異丙 醇精制一次后得到純度為99.P/。的二析物44.3g.?？s合、精制總收率83.06%.
實例3.非洛地平合成中間體-2, 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備方法(實例1的對比專利方法)
將141.4g(折純0.8moL)的2，3-二氯苯甲醛溶于660ml.異丙醇中，再依次加入4.97g (折純0.04mo1)皮考林酸、3.44g (折純0.04mo1)哌啶和119.6g (折純L02mo1)的 乙酰乙酸甲酯。加畢，水浴升溫至40-45"，攪拌反應6小時。反應液于15'C士2'C水 浴上攪拌結晶2小時。真空濾去母液，濾餅經(jīng)用少量冷異丙醇醇洗滌后于5(TC以下真 空干燥至干，得到類白色粉末結晶物131.4g，純度97.6% (高效液相色譜歸一化法)。
將一次析出物母液與洗液合并，照實例1的方法真空濃縮、冷卻結晶、過濾和重 結晶，得到二析物精制品35.9g，純度98.6%?？s合、精制總收率74.9%。
實例4.尼群地平(Nitrendipine)中間體——3-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備 于1000ml.反應瓶中依次投入450ml.無水乙醇、117.4.0g (折純l.Omol.)乙酰乙 酸甲酯、3.44g (折純40mmo1.)哌啶、7.51g(折純43mmol.)2-喹啉甲酸和121.0g(折 純0.8mol)3-硝基苯甲醛。加畢，水浴升溫至42。C 46。C，持續(xù)攪拌反應6小時(用 TLC法確定反應終點)。將反應液置于13。C士2'C涼水浴上攪拌結晶2小時。過濾去母液。 濾餅經(jīng)用適量冷溶媒洗滌后于50'C以下真空干燥至干，得到白色亮澤的中間體——3-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯結晶(一次析出物)，產(chǎn)量14L2g.，純度98.9%。
將一析物母液與洗液合并后按實例1的方法依次作濃縮、析晶、過濾和重結晶處 理，獲得44.1g白色亮澤的中間體二析物結晶，純度99.3%; —析物、二析物總產(chǎn)量 185.3g，縮合、精制總收率92%。
權利要求
1、抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備方法，其特征在于在第二胺與喹啉羧酸組成的組合催化劑的催化作用下，2，3-二氯苯甲醛與乙酰乙酸甲酯在醇溶媒中完成縮合反應。
2、 按照權利要求1所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞芐基乙酰 乙酸甲酯的制備方法其特征在于第二胺選用二乙胺、二甲胺或哌啶；喹啉羧酸選用 2-喹啉甲酸或2-喹啉乙酸，3-喹啉.甲酸或3-喹啉乙酸；醇溶媒指甲醇、乙醇、異丙醇 或叔丁醇。
3、 按照權利要求1所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2，3-二氯亞芐基乙酰 乙酸甲酯的制備方法，其特征在于縮合反應原料2， 3-二氯苯甲醛與第二胺的摩爾 比例為1:0.01 0.1;組合催化劑中第二胺與喹啉羧酸的摩爾比例為1:.0.5 1:1.5;2， 3- 二氯苯甲醛與乙酰乙酸甲酯的摩爾比例為1:0.8 1:1.8。
4、 按照權利要求1所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞芐基乙酰 乙酸甲酯的制備方法，其特征在于縮合反應溫度為30 6CTC，反應時間為4 10小 時。
5、 按照權利要求2所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞芐基乙酰 乙酸甲酯酯的制備方法，其特征在于第二胺選用哌啶，喹啉羧酸選用2-喹啉甲酸， 醇溶媒選用異丙醇或無水乙醇。
6、 按照權利要求3所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞芐基乙酰 乙酸甲酯的制備方法，其特征在于縮合反應原料2， 3-二氯苯甲醛與第二胺的摩爾比 例為1:0.03 1:0.07;組合催化劑中第二胺與喹啉羧酸的摩爾比例為1:0.8 1:1.3。
7、 按照權利要求4所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞芐基乙酰 乙酸甲酯的制備方法，其特征在于縮合反應溫度38-47°C，反應時間6-8小時。
8、 根據(jù)權利要求1所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞芐基乙酰 乙酸甲酯的制備方法，其特征在于縮合反應結束后得到的反應液于室溫 (TC條件下 冷卻結晶，結晶物經(jīng)過濾、洗滌和干燥后獲得純度297%的中間體2,3-二氯亞芐基乙酰 乙酸甲酯一次析出物。； 一次析出物母液經(jīng)過真空濃縮、冷卻析晶和干燥后獲得中間體二次析出物粗品；此粗品經(jīng)用無水乙醇或異丙醇中重結晶后可獲得純度^98 %的中間體 2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯。
9、按照權利要求8所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2，3-二氯亞節(jié)基乙酰 乙酸甲酯的制備方法，其特征在于二次析出物粗品母液經(jīng)用水提、冷卻析晶和真空 蒸餾方法將喹啉羧酸、哌啶、未作用的原料2， 3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯逐一分離，并經(jīng)提純后再回用于縮合反應中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗高血壓藥物非洛地平的合成中間體2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯酯的制備新方法，具體是在第二胺與喹啉羧酸組成的新型組合催化劑的催化作用下，2，3-二氯苯甲醛與乙酰乙酸甲酯在醇溶劑中完成縮合反應?？s合反應結束后將反應液于室溫以下冷卻結晶、經(jīng)過濾、洗滌和干燥后獲得純度≥98％的中間體2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯一析物。其母液經(jīng)真空濃縮、冷卻析晶、過濾和一次重結晶又得到98％以上純度的中間體-2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯二次析出物產(chǎn)品。與現(xiàn)有技術相比，這種新方法使得非洛地平中間體的合成收率更高，中間體純度更為理想。本發(fā)明技術同樣適用于化學結構和藥理、臨床作用與非洛地平相似的其他4-取代-1，4-二氫吡啶類抗高血壓藥物中間體的制備。
文檔編號C07C69/738GK101613280SQ20091011676
公開日2009年12月30日 申請日期2009年5月13日 優(yōu)先權日2009年5月13日
發(fā)明者季俊虬, 李孝常, 軍 陳, 高美華 申請人:合肥立方制藥有限公司