專利名稱：枸櫞酸他莫昔芬的晶型及晶型a的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及枸櫞酸他莫昔芬的兩種晶型A和B，晶型A的 制備方法，以及晶型B轉(zhuǎn)化為晶型A的方法。
背景技術(shù)：
枸櫞酸他莫昔芬(TamoxifenCitrate)，其化學(xué)名為(Z)-N，N-二甲基 _2-[4_ (1， 2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸櫞酸鹽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式
CO2H
V^CO2H ^OH
CO2H他莫昔芬為非固醇類抗雌激素藥物，其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，存在Z和E型兩個異構(gòu) 體。兩者物理化學(xué)性質(zhì)各異，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型則具有抗雌激素作用。
他莫昔芬
(OH3)8N(CH2)iiO<^^N /C2H5 (CHs)2N(CH3)20<^^>X
O i^OO ·:..· 二 0
^^ CH9CO9HC Hft
I.C.I. 47,699' Jln u I.C.I. 46,474
{cis-) /T7T. MO-C-CO2H(trans-) /
vL·)CH,CO,H^\ —ι
x ’2 2 、枸櫞酸I如果乳癌細(xì)胞內(nèi)有雌激素受體(ER)，則雌激素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，與其結(jié)合，促使腫 瘤細(xì)胞的DNA和m-RNA的合成，刺激腫瘤細(xì)胞生長。而他莫昔芬Z型異構(gòu)體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與 ER競爭結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。枸櫞酸他莫昔芬現(xiàn)已在國內(nèi)、國外上市，用于治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌；用作乳腺 癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。根據(jù)相關(guān)資料，枸櫞酸他莫昔芬現(xiàn)有兩種晶型，按照 紅外光譜分析，晶型A在ΠΟΟ-ΠδΟοπΓ1只有一個特征吸收峰，晶型B在ΠΟΟ-ΠδΟοπΓ1處有 兩個特征吸收峰，且在3400CHT1左右也存在特征吸收峰，可將兩者區(qū)分開來。其中國內(nèi)生產(chǎn) 的枸櫞酸他莫昔芬紅外光譜數(shù)據(jù)要求與晶型B吻合(中國藥典2005)，而美國生產(chǎn)的該品紅 外光譜數(shù)據(jù)要求與晶型A吻合(USP30-NF25)。本發(fā)明致力于枸櫞酸他莫昔芬晶型A的研
3究，最終得到了穩(wěn)定可靠的晶型A的制備方法，以及由晶型B轉(zhuǎn)化為晶型A的方法，實(shí)現(xiàn)了 國內(nèi)生產(chǎn)的枸櫞酸他莫昔芬出口美國。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供了兩種枸櫞酸他莫昔芬的晶型。本發(fā)明公開的第一種枸櫞酸他莫昔芬的晶型，該晶型定名為A型，該晶體經(jīng)紅外 分析在1700-1750CHT1處具有可將其與B晶型區(qū)別開來的唯一特征吸收峰，見圖1。本發(fā)明公開的第二種枸櫞酸他莫昔芬的晶型，該晶型定名為B型，該晶體經(jīng)紅外 分析在ΠΟΟ-ΠδΟοπΓ^β^ΟοπΓ1左右處具有可將其與A晶型區(qū)別開來的特征吸收峰，見圖 2。本發(fā)明的另一目的是公開了枸櫞酸他莫昔芬晶型A的制備方法。本發(fā)明的枸櫞酸他莫昔芬晶型A的制備方法，其過程包括將物質(zhì)的量比為 1 2 2 1的枸櫞酸和他莫昔芬分別溶于質(zhì)量體積比(克/毫升)為1 5 1 30 的溶劑中，混合枸櫞酸和他莫昔芬溶液，并加入O 5%的晶種，水浴保溫攪拌，保溫溫度為 20 50°C，攪拌O 60分鐘，過濾，常壓下43°C干燥6小時，得A型晶體。上述枸櫞酸和他莫昔芬的物質(zhì)的量比為1 1，枸櫞酸和他莫昔芬與溶劑的質(zhì)量 體積比(克/毫升)都為1 20，析晶保溫溫度為40°C，晶種為0.5%，攪拌時間為50分 鐘，其中，溶劑為甲醇，乙醇，丙酮，乙醚中一種或者幾種。本發(fā)明的又一目的是公開了由枸櫞酸他莫昔芬晶型B轉(zhuǎn)化為晶型A的方法本發(fā)明 的枸櫞酸他莫昔芬晶型B轉(zhuǎn)化為晶型A的方法，其過程包括B型晶體溶于質(zhì)量體積比(克 /毫升)為1 5 1 100的溶劑中，加熱溶解，加入0 5%的晶種，析晶溫度為0 50°C，過濾，常壓下43°C干燥6小時，得A型晶體。上述B型晶體與溶劑的質(zhì)量體積比(克/毫升)為1 50，晶種為0.5%，析晶溫 度為15°C，其中，溶劑為甲醇，乙醇，丙酮，乙醚中一種或者幾種。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例1枸櫞酸他莫昔芬的A晶型紅外吸收光譜圖。圖2是本發(fā)明實(shí)施例2枸櫞酸他莫昔芬的B晶型紅外吸收光譜圖。圖3是本發(fā)明實(shí)施例2枸櫞酸他莫昔芬的A晶型紅外吸收光譜圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將21g枸櫞酸置于2000ml三口燒瓶中，加入420ml甲醇，于40°C水浴加熱攪拌至 溶解；同時將35. 3g他莫昔芬置于IOOOml燒杯中，加入700. 6ml甲醇，于40°C水浴加熱攪拌 至溶解。將以上兩個反應(yīng)液混合，并加入281. 5mg晶種，水浴保溫40°C攪拌50分鐘，過濾， 常壓下43°C干燥6小時，得結(jié)晶粉末。測定該粉末紅外光譜圖，據(jù)紅外吸收光譜，顯然生成 的是晶型A。實(shí)施例2將20g枸櫞酸他莫昔芬的B晶型(見圖2)置于2000ml三口燒瓶中，加入IOOOml乙醇，加熱攪拌至溶解，加入IOOmg晶種，15°C析晶，過濾，常壓下43°C干燥6小時，得結(jié)晶粉 末。測定該粉末紅外光譜圖，據(jù)紅外吸收光譜，顯然生成的是晶型A，見圖3
以上所述僅為本發(fā)明的一個具體實(shí)施方式
，該實(shí)施例僅作為說明而不對本發(fā)明產(chǎn) 生任何約束。
權(quán)利要求
一種枸櫞酸他莫昔芬的晶型A，其特征在于紅外光譜圖在1700 1750cm 1只有一個特征吸收峰。
2.—種枸櫞酸他莫昔芬的晶型B，其特征在于紅外光譜圖在ΠΟΟ-ΠδΟοπΓ1處有兩個 特征吸收峰，且在3400cm-1左右也存在特征吸收峰。
3.權(quán)利要求1 2所述枸櫞酸他莫昔芬的晶型A與B，其特征在于紅外圖譜其他特征 吸收峰基本吻合。
4.一種制備權(quán)利要求1所述枸櫞酸他莫昔芬晶型A的方法，其過程包括將物質(zhì)的量 比為1 2 2 1的枸櫞酸和他莫昔芬分別溶于質(zhì)量體積比為1 5 1 30的溶劑 中，混合枸櫞酸和他莫昔芬的溶液，并加入0 5%的晶種，水浴保溫攪拌，保溫溫度為20 50°C，攪拌0 60分鐘，過濾，常壓下43°C干燥6小時，得A型晶體。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于枸櫞酸和他莫昔芬的物質(zhì)的量比為1 1， 所用枸櫞酸和他莫昔芬與溶劑的質(zhì)量體積比都為1 20，析晶保溫溫度為40°C，晶種為 0.5%，攪拌時間為50分鐘。
6.一種將權(quán)利要求2所述枸櫞酸他莫昔芬晶型B轉(zhuǎn)化為權(quán)利要求1所述枸櫞酸他莫昔 芬晶型A的方法，其過程包括B型晶體溶于質(zhì)量體積比為1 5 1 100的溶劑中，加 熱溶解，加入0 5%的晶種，0 50°C析晶，過濾，常壓下43°C干燥6小時，得A型晶體。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于B型晶體與溶劑的質(zhì)量體積比為1 50，晶 種為0.5%，析晶溫度為15°C。
8.如權(quán)利要求4 7任一所述的方法，所說的晶種均為枸櫞酸他莫昔芬晶型A標(biāo)準(zhǔn)品， 所有的質(zhì)量體積的比例都為克/毫升的比例。
9.如權(quán)利要求4 7所述的制備方法，其所用溶劑為甲醇，乙醇，丙酮，乙醚中一種或者 幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸櫞酸鹽的兩種晶型及晶型A的制備方法以及晶型B轉(zhuǎn)化為晶型A的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了兩種晶型紅外特征吸收峰的區(qū)別晶型A的紅外吸收在1700-1750cm-1只有一個特征吸收峰；而晶型B的紅外吸收在1700-1750cm-1處有兩個特征吸收峰，且在3400cm-1左右也存在特征吸收峰，而兩者其它的特征吸收峰基本吻合。
文檔編號C07C217/14GK101891635SQ20091011840
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月21日
發(fā)明者儲結(jié)根, 馮建鵬, 吉艷芬, 曹志云, 朱晶, 楊俊 , 江涌, 袁會峰, 趙鋒 申請人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司