專利名稱：3-鏈烯基頭孢烯化合物的制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種在7 -氨基-3 - [(E/Z) -2- (4-曱基 噻唑-5 -基)乙烯基]-3 -頭孢烯-4 -羧酸或其堿金屬鹽的 制造中，使Z體的含有率比E體提高的方法。
背景技術：
7-氨基-3- [2- (4-曱基噻唑-5-基)乙烯基]-3 -頭孢烯-4-羧酸或其堿金屬鹽是作為頭孢菌素類抗生素的 制造中間體有用的物質(zhì)。該化合物存在在3位的鏈烯基的立體結(jié) 構為Z配置和E配置的2種異構體。已知在將這2種異構體作為原 料制造頭孢菌素類抗生素時，作為醫(yī)藥抗菌劑表現(xiàn)優(yōu)異的抗菌 作用的是將Z體作為原料的頭孢菌素類抗生素。因此，在由7-氨基-3 - [2 - ( 4 -甲基噻唑-5 -基)乙烯基]-3 -頭孢烯 -4 -羧酸或其堿金屬鹽合成頭孢菌素類抗生素時，反應體系中 僅存在Z體而盡量不存在E體很重要。
從該觀點出發(fā)，專利文獻l中提出了使Z體與E體混合存 在的7-氨基-3_ [2- (4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3 -頭孢烯-4-羧酸或其堿金屬鹽的水溶液，與高多孔聚合物、 活性炭作用，提高Z體的含有率。作為該方法中所使用的高多 孔聚合物，例示出丙烯酸系樹脂、酚趁系樹脂、苯乙烯系樹脂。 另一方面，作為活性炭，使用氯化鋅炭、水蒸氣炭這樣的普通 的活性炭。
根據(jù)前述文獻中記載的方法，能得到Z體的含有率提高了 的7-氨基-3- [2- (4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4 -羧酸或其^威金屬鹽。但是，為了將該化合物作為頭孢菌素類抗生素的制造中間體使用，期望進一步提高Z體的含有率。
專利文獻l: JP2005 _ 343854A

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題
因此，本發(fā)明的目的在于，提供可克服前述現(xiàn)有技術所具 有的各種缺點的、7-氨基-3- [2- (4-甲基噻唑-5-基) 乙烯基]-3 -頭孢烯-4 -羧酸或其石威金屬鹽的制造方法。
用于解決問題的方法
技術領域：
本發(fā)明通過提供下式(2)所示的7-氨基-3- [(Z) -2 -(4 -甲基瘞唑-5 -基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或 其堿金屬鹽的含有率提高了的式(1 )所示的7 -氨基-3 -[(E/Z) -2- (4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯 -4-羧酸或其堿金屬鹽的制造方法，其特征在于，使下式(1) 所示的7 -氨基-3 - [ ( E/Z) - 2 - ( 4 -甲基噻唑-5 -基)乙 烯基]-3 -頭孢烯-4-羧酸或其堿金屬鹽的水溶液與活性炭 接觸來進行處理，該活性炭根據(jù)JISK- 1474測定的碘吸附性能 為1200mg/g以上、亞甲基藍吸附性能為250ml/g以上，從而實現(xiàn) 了前述目的。
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具體實施例方式
本發(fā)明的特征在于，使包含Z體和E體的前述式(1 )所示 的化合物或其堿鹽與特定的活性炭作用，使該活性炭選擇性地 吸附E體而將其除去，提高Z體的含有率。這里所謂的堿鹽，是 指藥理學上允許的堿鹽。另外，以下的說明中，式(l)所示的 化合物及其堿金屬鹽總稱為"鏈烯基頭孢烯化合物"。
本發(fā)明中使用的鏈烯基頭孢烯化合物由Z體與E體的混合 物組成。Z體和E體均為公知化合物。鏈烯基頭孢烯化合物中的 Z體與E體的存在比例沒有特別限制，該存在比例依賴于鏈烯基 頭孢烯化合物的制造條件等。鑒于本發(fā)明的目的，期望Z體的 存在比例比E體的存在比例充分地高，通過使用本發(fā)明的方法， 可以簡便且高收率地得到Z體。鏈烯基頭孢烯化合物中的E體的 含有率在借助活性炭處理前的狀態(tài)下一般為0.3 ~ 20%、特別是 2~ 12%。該含有率是基于后述實施例中使用的E體含有率的計 算式算出的值。
本發(fā)明中，使鏈烯基頭孢烯化合物以水溶液的狀態(tài)與活性 炭接觸。為了將鏈烯基頭孢烯化合物制成水溶液，例如用堿處 理鏈烯基頭孢烯化合物，并制成對應的鹽(例如堿金屬鹽)的 形態(tài)即可。作為石咸，可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等 堿金屬氫氧化物；碳酸氫鈉等堿金屬碳酸氫鹽；碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽等。通過將包含這些堿的水溶液與鏈烯基頭孢烯化合物混合，可將鏈烯基頭孢烯化合物制成水溶液。
前述水溶液的p H是鏈烯基頭孢烯化合物的鹽不結(jié)晶化析 出的程度的高pH區(qū)域即可。
一般優(yōu)選為7.1 ~ 9.0、特別是7.5~ 8.5的弱堿性區(qū)域。此外，前述水溶液所含的鏈烯基頭孢烯化合 物的鹽的濃度在本發(fā)明中并非是臨界性的，該鹽的晶體不析出 的程度的低濃度即可。
作為用于將鏈烯基頭孢烯化合物制成水溶液的其它方法， 可列舉用無才幾酸處理該鏈烯基頭孢烯化合物，并制成對應的無 機酸鹽的形態(tài)的方法。作為無^L酸，可列舉例如鹽酸、 >琉酸、 硝酸等。通過將這些無機酸與鏈烯基頭孢烯化合物混合，可得 到該化合物成為無才幾酸鹽的狀態(tài)的水:容液。
前述的包含無機酸鹽的水溶液的p H是該無機酸鹽不沉淀 的程度的低pH區(qū)域即可。 一般優(yōu)選為0.5 ~ 1.7、特別是0.8 ~ 1.4。
此外，前述的水溶液所含的無機酸鹽的濃度在本發(fā)明中并非是 臨界性的，該無機酸鹽的晶體不沉淀的程度即可。
將前述的石咸金屬鹽與無機酸鹽進行比較的話，優(yōu)選使用無 機酸鹽。該理由在于，可以在吸附除去E體的同時，將合成鏈 烯基頭孢烯化合物時產(chǎn)生的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物(這 在后面詳述)吸附除去。無機酸鹽中，特別是使用鹽酸鹽時， 可進一步提高Z體的純度，故優(yōu)選。
對于用于從鏈烯基頭孢烯化合物中選擇性地吸附除去E體 的活性炭，本發(fā)明人等進行了深入研究，查明了使用具有大的 微孔徑的峰和'j 、的微孔徑的峰的活性炭是有效的。進而本發(fā)明 人等進一步進行了研究，查明了具有這樣的微孔徑分布的活性 炭，根據(jù)JIS K- 1474測定的碘吸附性能以及同樣根據(jù)JIS K-1474測定的亞甲基藍吸附性能在特定的范圍內(nèi)。本發(fā)明中，通過使用這樣的具有特定的碘吸附性能和亞甲基藍吸附性能的活 性炭，可從鏈烯基頭孢烯化合物中選擇性地吸附除去E體。
關于上述的特定的碘吸附性能， -使用該值為1200mg/g以上 的活性炭。另外，由于工業(yè)上得到碘吸附性能超過1700mg/g、 且兼具以下所述的亞甲基藍吸附性能的活性炭是極其困難的， 因此，本發(fā)明中使用的活性炭的碘吸附性能的上限為 1700mg/g。因此，碟吸附性能的范圍優(yōu)選為1200 ~ 1700mg/g， 進而優(yōu)選為1400 ~ 1700mg/g。當然，由于》典吸附性能的值越高 越優(yōu)選，因而使用具有超過1700mg/g的碘吸附性能的活性炭并 沒有任何影響。
對于亞甲基藍吸附性能，使用該值為250ml/g以上的活性 炭。另外，由于工業(yè)上得到亞甲基藍吸附性能超過500ml/g、且 兼具上述的碘吸附性能的活性炭是極其困難的，因此，本發(fā)明 中使用的活性炭的亞曱基藍吸附性能的上限為500ml/g。因此， 亞甲基藍吸附性能的范圍優(yōu)選為250 ~ 500ml/g、進一步優(yōu)選為 260 ~ 500ml/g。當然，由于亞甲基藍吸附性能的值越高越好， 因而使用具有超過500ml/g的亞甲基藍吸附性能的活性炭并沒 有任何影響。
通常，水處理等中所使用的活性炭的各物性中，碘吸附性 能為1200mg/g以下，亞甲基藍吸附性能為200ml/g以下(參照"活 性炭的應用技術"，主編立本英樹、安部邦夫，發(fā)行所 TechnoSystems，Inc.，發(fā)行日2000年7月25日，第409頁、第555 頁)，因此本發(fā)明中使用的活性炭的這些物性值比通常的活性炭 的值高很多。這是由于分布有大的微孔和小的微孔。 一般而言， 殃吸附性能是小的微孔的分布指標(即，分子量小的化合物的 吸附性指標)，亞甲基藍吸附性能是大的微孔的分布指標(即， 分子量大的化合物的吸附性指標)。作為滿足上述碘吸附性能和亞甲基藍吸附性能的活性炭， 可列舉例如將椰子殼、煤、木質(zhì)材等作為原料的水蒸氣活化活 性炭。此時，通過適當控制活化的條件、適當控制造粒的條件， 以滿足上述的物性值。另外，活性炭的形狀可以為粉末、粒狀 或纖維狀，或者可以為成形體。作為滿足上述物性值的活性炭，
還可使用市售品。作為這樣的市售品，可列舉例如可從Unitika Ltd.買到的活性炭即Unitika活性炭纖維ADALL A - 20 (商品 名)、可從Ajinomoto Fine - Techno Co., Inc.買到的活性炭即液 相用活性炭CL _ KP (商品名)等。
上述的活性炭與鏈烯基頭孢烯化合物接觸的方法沒有特另'J 限制。例如可采用在鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液中添加上述 活性炭的方法、反之在上述活性炭中添加鏈烯基頭孢烯化合物 的水溶液的方法?；蛘哌€可以采用將上述活性炭填充到柱中， 將鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液用泵等送到柱中，使其在柱內(nèi) 通過，進而使其在柱內(nèi)多次循環(huán)的方法；將過濾器等成形體中 含有活性炭的裝置與鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液接觸的方 法?；钚蕴康牧颗c鏈烯基頭孢烯化合物的量之比沒有特別限制。 例如，從可使Z體的損失率少、且可有效除去E體和苯乙酸的觀 點出發(fā)，優(yōu)選相對于水溶液中所含的鏈烯基頭孢烯化合物100 重量份，使10 300重量份、特別是50~ 200重量份活性炭與其 接觸。
限制。例如接觸時的溫度可以為0 20。C。通過使接觸時的溫度 為該范圍內(nèi)，可使Z體的損失率少、且可有效除去E體和苯乙酸， 故優(yōu)選。接觸時間以接觸時的溫度在上述范圍為條件，優(yōu)選 0.5~3小時、特別優(yōu)選1 2小時。使兩者接觸的期間，反應體 系可以為攪拌狀態(tài)、或者也可以為靜置狀態(tài)。以上方法可以僅進行l(wèi)次，或者也可以為了提高Z體的純度 而重復進行2次以上的多次。
通過以上的#:作，從包含Z體和E體的^i烯基頭孢烯化合物
中，E體被活性炭選擇性地吸附除去，Z體的含有率提高。其后 將活性炭與處理液分離，在處理液中加入鹽酸、硝酸、硫酸等 酸(用堿制成水溶性的情形)、或氫氧化鈉等堿(用無機酸制成 水溶性的情形)將溶液的pH調(diào)整至3.8 4.8的弱酸性區(qū)域，使 式(2)所示的化合物的晶體沉淀。將所得晶體通過過濾或離心 分離而分離，通過水和甲醇等有機溶劑洗滌。將處理液的pH調(diào) 整至上述范圍，在該范圍的pH中使式(2 )所示的化合物析出， 從而可以以高純度和高收率回收目標物。
還可以在通過上述的析出操作回收式(2 )所示的化合物之 前，進行下述操作，即，除去用活性炭處理的處理液中所含的 苯乙酸，進一步提高式(2)所示的化合物的純度的操作。具體 地說，將活性炭與處理液分離，在處理液中加入酸(用石咸制成 水溶性的情形)或堿(用無機酸制成水溶性的情形)使溶液的 pH優(yōu)選為2以下、進而優(yōu)選為l以下，使用有機溶劑從該水溶液 中溶劑提取苯乙酸。通過反復多次溶劑提取，處理液中的苯乙 酸的濃度逐漸降低。
作為溶劑提取所使用的有機溶劑，可列舉，(l)低級羧酸
的低級烷基酯類、(2)酮類、(3)醚類、(4)取代或未取代的 芳香族烴類、(5)卣代烴類、(6)脂肪族烴類、(7)環(huán)烷烴類。 這些有機溶劑可單獨或組合2種以上使用。作為(l)低級羧酸 的低級烷基酯類，可列舉甲酸甲酯、曱酸乙酯、曱酸丙酯、曱 酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲 酯、丙酸乙酯等。作為(2)酮類，可列舉曱基丙基酮、曱基丁 基酮、曱基異丁基酮、二乙基酮等。作為(3)醚類，可列舉二乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙醚、二異丙醚、二丁基 醚、曱基溶纖劑、二甲氧基乙烷等。作為(4)取代或未取代的 芳香族烴類，可列舉苯、曱苯、二甲苯、氯苯、茴香醚等。作
為(5)卣代烴類，可列舉二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙 烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳等。作為(6)脂肪族烴類， 可列舉戊烷、己烷、庚烷、辛烷等。作為(7)環(huán)烷烴類，可列 舉環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等。
通過多次進行以上的溶劑提取，可以使苯乙酸的含有率降 低至適合為8 %以下。該含有率是基于后述實施例中使用的苯乙 酸含有率的計算式算出的值。溶劑提耳又之后，在處理液中加入 碳酸氫鈉等;威進4亍等電點沉淀，使晶體析出，回收晶體。
本發(fā)明中，作為起始物質(zhì)使用的鏈烯基頭孢烯化合物通過 如下得到例如將下式(3 )所示的7 -取代?；被?3 - [ ( E/Z) -2 - ( 4 -甲基噻唑-5 -基)乙烯基]-3 -頭孢烯-4 -羧酸 的鹽供于酶反應以進行7位酰胺鍵的脫保護反應而得到。該鹽只 要為水溶性則其種類沒有特別限制。作為水溶性的鹽，可列舉 例如堿金屬鹽、銨鹽。
式中，R'表示千基或苯氧甲基。M表示一價的陽離子。 作為前述的酶反應的溶劑，從最大限度地發(fā)揮酶活性的觀 點出發(fā)，優(yōu)選使用水。酶反應的pH是對酶的活性產(chǎn)生影響的主 要因素。還取決于酶的種類，從該觀點出發(fā)，優(yōu)選pH維持在7.5 ~ 8.5。可使用各種4^水溶液，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等石咸金屬氬氧化物；碳酸氬鈉等堿金屬碳酸氫鹽；碳酸鈉、碳酸鉀等堿 金屬碳酸鹽等的水溶液來維持pH。酶反應的溫度也是對酶的活 性產(chǎn)生影響的主要因素。從該觀點出發(fā)，還取決于酶的種類， 優(yōu)選將反應體系的溫度維持在25 ~ 35°C 。反應時間在本發(fā)明中 不是臨界性的。 一般是進行反應直至式(3 )所示的化合物從反 應體系消失即可。將前述的pH和溫度的范圍作為條件，反應時 間 一般可以為1 ~ 3小時。作為所使用的酶，可無特別限制地使用以往公知的青霉素 G?；D(zhuǎn)移酶?？墒褂美鏐oehringer Mannheim制造的青霉素 G酰胺酶PGA-150、 PGA- 300、 PGA - 450; Dalas Biotech Limited制造的青霉素G酰基轉(zhuǎn)移酶；Roche Molecular Biochemicals制造的青霉素G酰胺酶；湖南福來才各生物技術有限 7>司的IPA - 750; Atlus Biologies Inc.制造的Syntha CLEC — PA等。酶的使用量還取決于其種類，相對于式(3 )所示的化合物 100重量Y分，優(yōu)選為30 150重量^分、特別優(yōu)選為50 ~ 100重量份。通過以上的酶反應，得到鏈烯基頭孢烯化合物的鹽。該酶 反應中，通過式(3)所示的化合物中的7位的酰胺保護基的脫 保護而生成作為副產(chǎn)物的苯乙酸或其衍生物(以下將這些總稱 為"苯乙酸類")。該苯乙酸等對于本制造方法的目標物、即Z 體的含有率高的7 -氨基-3 - [ 2 - ( 4 -甲基噻唑-5 -基)乙 烯基]-3 -頭孢烯-4 -羧酸來說是雜質(zhì)，因而有必要盡量排 除其存在。為了該目的，本發(fā)明人等進行了深入研究，意外地 發(fā)現(xiàn)，通過在強酸性區(qū)域使上述的活性炭與鏈烯基頭孢烯化合 物接觸，在利用該活性炭吸附除去E體的同時，苯乙酸類也被 吸附。從該觀點出發(fā)，本發(fā)明的方法比現(xiàn)有^支術的方法優(yōu)異。這樣，本發(fā)明中適合的是將包含苯乙酸或其衍生物的鏈烯基頭孢烯化合物作為原料使用，該苯乙酸或其衍生物是將式(3 ) 所示的化合物的鹽供于酶反應以進行7位酰胺4建的脫保護反應 而生成的、該脫^f呆護反應的副產(chǎn)物。為了通過上述活性炭有效地除去苯乙酸類，優(yōu)選將水溶液的pH設定為強酸性區(qū)域即0.5- 1.7、特別是0.8~1.4。從該7見點 出發(fā)，鏈烯基頭孢烯化合物適合以其無機酸鹽的形態(tài)存在于水 溶液中，并使水溶液處于強酸性區(qū)域。式(3 )所示的化合物可以通過7>知的方法合成。例如，通 過使下式(4 )所示的7 -取代?；被?3 - [(E/Z) -2- (4 -曱基p塞唑-5 -基)乙烯基]-3 -頭孢烯-4 -羧酸化合物進 行4位羧酸保護基的脫保護反應，可得到式(3 )所示的化合物。 作為脫保護反應，可釆用作為(3 -內(nèi)酰胺化合物中的羧酸保護基 的脫保護反應而公知的各種方法。例如，可采用記載在JP61-263984A中的酚類中的脫保護反應。式中，W與前述定義相同，R"表示羧酸保護基。 式(4)中，作為R4斤表示的羧酸保護基，可列舉例如可被 給電子基團取代的芐基、可被給電子基團取代的二苯曱基等。 作為給電子基團，可列舉例如碳數(shù)l ~ 6的烷基；羥基、碳數(shù)1~ 6的烷氧基等。以上，基于本發(fā)明優(yōu)選的實施方式對本發(fā)明進行說明，但 本發(fā)明并不受前述實施方式的限制，在本領域技術人員通常創(chuàng) 造能力的范圍內(nèi)的適當改變也屬于本發(fā)明的范圍。實施例以下，通過實施例對本發(fā)明進行更詳細的說明。但是，本 發(fā)明的范圍并不受該實施例限制。在說明實施例和比較例之前，對所使用的分析方法進行說 明。分析中使用高效液相色譜儀(HPLC )。其具體如下。 柱Unison UK - C18、 3,、 250mm x 4.6mm -柱溫度30°C-流動相(體積比)乙腈13%、 10mM庚石黃酸鈉水溶液87。/0 流量0.8ml/min 斗全須'W皮長254nm 注入量IO^iL-Z體保留時間29.0~30.0分鐘 .E體保留時間31.0~32.0分鐘-E體含有率E體面積值/ ( Z體面積值+ E體面積值)x 100 ( %)笨乙酸的含量的分析方法如下。
柱SUPELCO ()DS HYPERSIL 5, 250x4.6mm '柱溫度25°C-流動相(體積比)乙腈20%、 50mM石岸酸二氫鉀800/0 流量1.0ml/min 才全觀^皮長225nm 注入量10fiL.Z體+ E體保留時間2.5~3.5分鐘 -苯乙酸保留時間8.5~9.5分鐘 苯乙酸含有率計算式〔笨乙酸面積值/ (( Z + E )體面積值+苯乙酸面積值)〕x100 ( % )稱取10.0g下式(5 )所示的化合物(E體的含有率3.5。/。)加 入到四口燒瓶中，加入6重量。/。碳酸氫鈉水溶液240g,制成鈉鹽 的水溶液。在該水溶液中添加7.0g青霉素-G酰基轉(zhuǎn)移酶(PGA —450、 Dalas Biotech Limited制造)。添力口液溫25 ~ 30 °C的5% 碳酸鈉水溶液，邊將pH控制在7.7 8.5邊進行2小時式(5)所 示化合物的鈉鹽的7位脫保護反應。反應結(jié)束后，溶液中含有以 E體含有率計含3.5。/。E體的下式(6)所示的化合物的鈉鹽7.0g。 此外，以苯乙酸含有率計包含苯乙酸16.6%。z體(2)第2工序接著第l工序，過濾掉酶，邊將液溫保持在20。C以下邊添加 濃鹽酸將pH調(diào)整至0.9。由此得到式(6)所示的化合物的鹽酸 鹽的水溶液。接著，在該水溶液中添加6.2g活性炭(UnitikaLtd. 制造的Unitika活性炭纖維ADALL A - 20 (商品名))，靜置l小 時。該活性炭才艮才居JIS K - 1474測定的石典吸附性能為1580mg/g, 亞曱基藍吸附性能為310ml/g。其后，過濾掉活性炭，在水溶液 中加入lN的氬氧化鈉水溶液將pH調(diào)整至4.3,熟化1小時。通過 該熟化，析出式(1 )所示的化合物的晶體。過濾收集所析出的 晶體，用水和曱醇洗滌晶體，千燥。所得晶體的分析結(jié)果如下。
Z體收率92.0% E體含有率0.28%.苯乙酸含有率(過濾除去活性炭后)3.9% 'H — NMR (DjO/DC 1 ) ppm來自 TSP2. 52 (s、 3H、 CH3) 、 3. 56 3. 60 (d、 1 H、 S —CH (H)、 18. 3Hz) 、 3. 75 3. 78 (d、 1 H、 S—CH (H) 、 18. 6Hz)、 5. 25 5. 26 (d、 1H、 S — CH、 5. 2Hz) 、 5. 44 5. 45 (d、 1H、 N — CH、 5. 2Hz) 、 6. 78 (s、 2H、 CH = CH) 、 9. 78 (s、 1H、 S —CH = N) 實施例2在實施例l的第l工序中，使用式(5)所示的化合物中E體 的含有率為4.6%的物質(zhì)，與實施例l同樣操作進行第l工序。反 應結(jié)束后，溶液中含有以E體含有率計含4.6。/。E體的式(6)的 化合物的鈉鹽7.0g。此外，以苯乙酸含有率計包含苯乙酸16.7%。 其后，過濾除去酶，進行第2工序。第2工序中，邊將液溫保持 在20。C以下邊添加濃鹽酸將pH調(diào)整至0.9。由此得到式(6)所 示的化合物的鹽酸鹽的水溶液。4妄著，在該水溶液中添加5.6g活性炭(Ajinomoto Fine - Techno Co., Inc.(商品名))，攪拌l 小時。該活性炭的碘吸附性能為1620mg/g，亞曱基藍吸附性能 為280ml/g。其后，過濾除去活性炭，在水溶液中添加IN的氫氧 化鈉水溶液將pH調(diào)整至4.3,熟化1小時。通過該熟化，式(l) 所示的化合物的晶體析出。過濾收集所析出的晶體，用水和甲 醇洗滌晶體，干燥。除此以外與實施例1同樣^操作。所得晶體的 分析結(jié)果如下。
Z體收率91.9%.E體含有率0.25% 苯乙酸含有率(過濾除去活性炭后)3.9% 實施例3實施例2的第1工序中，使用式(5)所示的化合物中E體的 含有率為3.5%的物質(zhì)，與實施例2同樣操作進行第l工序。反應 結(jié)束后，溶液中含有以E體含有率計含3.5。/oE體的式(6)的化 合物的鈉鹽7.0g。此外，以苯乙酸含有率計包含苯乙酸16.7%。 接著，在實施例2的第2工序中代替濃鹽酸而使用15重量％硫酸。 除此以外與實施例2同樣操作得到式(1 )所示的化合物的晶體。 除此以外與實施例2同樣操作。所得晶體的分析結(jié)果如下。
Z體收率93.3% E體含有率0.15%.笨乙酸含有率(過濾除去活性炭后)4.1% 實施例4實施例2的第1工序中，使用式(5)所示的化合物中E體的 含有率為3.5%的物質(zhì)，與實施例2同樣操作進行第l工序。反應 結(jié)束后，溶液中含有以E體含有率計含3.5。/oE體的式(6)的化 合物的鈉鹽7.0g。此外，以苯乙酸含有率計包含苯乙酸16.7%。 該水溶液的pH為7.7 8.5之間。接著，在該水溶液中添加4.6g與實施例2中使用的活性炭同樣的物質(zhì)，邊保持2(TC邊攪拌1小 時。其后，過濾除去活性炭，在水溶液中加入3N的鹽酸將pH 調(diào)整至4.3,熟化1小時。通過該熟化，式(l)所示的化合物的 晶體析出。過濾收集所析出的晶體，用水和甲醇洗滌晶體，干 燥。除此以外與實施例2同樣操作。所得晶體的分析結(jié)果如下。 本實施例中，由于使活性炭發(fā)揮作用時的水溶液的pH在堿性區(qū) 域，因而苯乙酸的含有量比實施例2高。
Z體收率92.5%
.E體含有率0.20%
苯乙酸含有率(過濾除去活性炭后)17.0% 實施例5
實施例2的第l工序中，使用式(5 )所示的化合物中E體的 含有率為3.5%的物質(zhì)，與實施例l同樣才乘作進行第l工序。反應 結(jié)束后，溶液中含有以E體含有率計含3.5。/。E體的式(6)的化 合物的鈉鹽7.0g。此外，以苯乙酸含有率計包含苯乙酸16.8%。 接著，進行與實施例2的第2工序同樣的操作。其中，活性炭的 使用量為4.6g。除此以外與實施例2同樣操作得到式(1)所示 的化合物的晶體。所得晶體的分析結(jié)果如下。
-Z體收率93.7%
-E體含有率0.12%
笨乙酸含有率(過濾除去活性炭后)4.0% 比專交例1
進行與實施例l的第l工序同樣的操作。反應結(jié)束后，溶液 中含有以E體含有率計含3.5。/。E體的式(6)的化合物的鈉鹽 6.9g。此外，以苯乙酸含有率計包含苯乙酸16.7%。接著，進行 與實施例1的第2工序同樣的操作。其中，作為活性炭使用 Ajinomoto Fine — Techno Co., Inc.制造的CL — H (商品名)。該活性炭根據(jù)JIS K- 1474測定的碘吸附性能為980mg/g,亞曱基 藍吸附性能為180ml/g。該活性炭的使用量為4.6g。除此以外與 實施例l同樣操作得到式(1)所示的化合物的晶體。所得晶體 的分析結(jié)果如下。此外，苯乙酸含有量為6.2%。
-Z體收率94.2%
■ E體含有率3.0% 比庫交例2
進行與實施例l的第l工序同樣的操作。反應結(jié)束后，溶液 中含有以E體含有率計含3.5。/。E體的式(6)的化合物的鈉鹽 7.0g。此外，以苯乙酸含有率計包含苯乙酸16.7%。接著，進行 與實施例1的第2工序同樣的操作。其中，作為活性炭使用 Ajinomoto Fine — Techno Co., Inc.制造的BA— WD (商品名)。 該活性炭根據(jù)JIS K- 1474測定的石典吸附性能為970mg/g，亞甲 基藍吸附性能為180ml/g。該活性炭的使用量為4.6g。除此以外 與實施例l同樣操作得到式(1)所示的化合物的晶體。所得晶 體的分析結(jié)果如下。此外，苯乙酸含有量為5.8%。
-Z體收率93.0%
E體含有率2.8%
從以上結(jié)果可知，通過根據(jù)本發(fā)明使用具有特定的碘吸附 性能和亞曱基藍吸附性能的活性炭，可選擇性地除去E體。此 外，還可除去苯乙酸。
工業(yè)上的可利用性
如以上詳述那樣，根據(jù)本發(fā)明，在7-氨基-3- [(E/Z) -2 - ( 4 -曱基噻唑-5 -基)乙烯基]-3 -頭孢烯-4 -羧酸 或其堿金屬鹽的制造中，可以比以往還提高Z體相對于E體的含有率。
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權利要求
1.一種式(1)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其堿金屬鹽的制造方法，其提高了下式(2)所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其堿金屬鹽的含有率，其特征在于，將下式(1)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其堿金屬鹽的水溶液與活性炭接觸來進行處理，該活性炭根據(jù)JIS K-1474測定的碘吸附性能為1200mg/g以上、亞甲基藍吸附性能為250ml/g以上。
2. 根據(jù)權利要求l所述的制造方法，其將前述式(l)所示 的化合物用無機酸處理制成無機酸鹽，使包含該無機酸鹽的低 p H區(qū)域的前述水溶液與前述活性炭接觸。
3. 根據(jù)權利要求2所述的制造方法，其中，前述無機酸為鹽酸。
4. 根據(jù)權利要求l所述的制造方法，其使用包含苯乙酸或 其衍生物的前述式(1 )所示的化合物作為原料，所述苯乙酸或 其衍生物是將下式(3)所示的7-取代酰基氨基-3 - [(E/Z)- 2 - ( 4 -甲基噻唑-5 -基)乙烯基]_ 3 -頭孢烯-4 -羧酸 的鹽供于酶反應以進行7位酰胺鍵的脫保護反應而生成的該脫 保護反應的副產(chǎn)物，(3)式中，W表示卡基或苯氧甲基，M表示一價的陽離子。
5.根據(jù)權利要求l所述的制造方法，將用前述活性炭處理 后的處理液的pH調(diào)整至3.8 ~ 4.8，使式(2 )所示的化合物的晶體沉淀。
全文摘要
本發(fā)明提供3-鏈烯基頭孢烯化合物的制造方法。將7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其堿金屬鹽的水溶液與活性炭接觸，其中該活性炭根據(jù)JIS K-1474測定的碘吸附性能為1200mg/g以上、亞甲基藍吸附性能為250ml/g以上，從而提高7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其堿金屬鹽的含有率。
文檔編號C07D501/00GK101628915SQ20091011865
公開日2010年1月20日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權日2008年7月15日
發(fā)明者和久井淳, 川壁弘, 松本信夫 申請人:日本化學工業(yè)株式會社