專利名稱：N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制作方法
N-[N-(3， 3-二甲基丁基)-L-ot-天冬氨耽基-L-苯基丙氨酸l-甲酯
本申請是申請?zhí)枮?004 8001 2045.5的專利申請的分案申請，優(yōu) 先權(quán)日為2003年5月6日(US[31]60/468， 076 )，閨際申請?zhí)朠CT/US 2004/013625 ( 2004年4月30日)
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及使用3，3-二甲基丁瘙前體合成N-[N-(3,3-二甲基丁 基)-L-ot-天冬氨?；?/b>-L-苯基丙氨酸l-甲基酶.這種制備紐甜 (neotame)的方法比制備紐甜的常規(guī)方法更簡羊且更經(jīng)濟.
相關(guān)的
背景技術(shù)：
N-N-(3, 3-二甲基丁基)-L-cx-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸l-甲 基癍(紐甜)是一種高效二肽甜味刑(約比蔗糖甜8000倍)，具有下 式
<formula>formula see original document page 4</formula>
紐甜的化學(xué)合成方法公開在美閨專利5, 480,668、 5,510,508、 5， 728, 862和W000/15656中，將其公開內(nèi)容引入本文供參考.
美閨專利5, 510, 508和5, 728, 862描迷了通過用催化劑例如拔把 破將天冬甜素和3，3-二甲基丁醛的混合物進行氣化來合成紐甜.這種 合成方法由下式表示在該合成方法中使用的3， 3-二甲基丁醛通常如下制備用堿處理 3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，然后蒸餾，如美國專利 5，905，175所述，將其公開內(nèi)容引入本文供參考。上述紐甜的制備方法
需要使用分離的純天冬甜素與分離的純?nèi)┓磻?yīng)以制備紐甜。但是，直 接在新甜素的合成中使用3， 3-二甲基丁醛前體且不需要先分離3， 3-二 甲基丁醛，從而經(jīng)濟有效地生產(chǎn)純的N-[N-(3， 3-二甲基丁基)-L-a-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 l-甲基酯，這在經(jīng)濟上是十分有利的。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及有效、低成本并以高純度合成N-[N-(3， 3-二曱基丁 基)-L-a-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸l-甲基酯(紐甜)。根據(jù)本發(fā)明 的一個實施方案，紐甜是通過天冬甜素與3， 3-二甲基丁醛二曱縮醛在 溶劑或溶劑混合物中在氫化條件下在催化劑存在下反應(yīng)來合成的。
在本發(fā)明的第二個實施方案中，紐甜是如下合成的先在溶劑或 溶劑混合物中用堿水解3， 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，然后在 氫化條件下在催化劑存在下加入天冬甜素，從而制備紐甜。
在本發(fā)明的第三個實施方案中，紐甜是如下合成的在溶劑或溶 劑混合物中通過酸性水解或通過氧化裂解由3，3-二甲基丁醛的腙、縮 氨基脲或^"再生3，3-二甲基丁醛，然后在氫化條件下在催化劑存在下 加入天冬甜素，從而制備紐甜。
在本發(fā)明的第四個實施方案中，紐甜是如下合成的在溶劑或溶 劑混合物中用酸水解3， 3_二甲基丁醛的三聚體，然后在氫化條件下在 催化劑存在下加入天冬甜素，從而制備紐甜。
詳細描述本發(fā)明涉及通過L- ct -天冬氨?；?L-苯基丙氨酸l-甲基酯(天冬 甜素)和3， 3-二甲基丁醛的催化氫化來合成N-[N-(3， 3-二曱基丁 基)-L-a-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸l-曱基酯，其中3，3-二甲基丁 醛是通過3， 3-二甲基丁醛前體的水解或裂解就地制備的。更具體地說， 3， 3-二甲基丁醛的前體進行水解或裂解制得3，3-二甲基丁醛，后者然 后就地用于制備紐甜，從而不再需要在與天冬甜素混合之前分離出 3， 3-二甲基丁醛。適用于本發(fā)明的3， 3-二曱基丁醛的前體包括3， 3-二 曱基丁醛二甲縮醛，3， 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，3，3-二曱 基丁醛的腙、縮氨基脲或肟，以及3， 3-二曱基丁醛的三聚體。
根據(jù)本發(fā)明的第一個實施方案，N-[N-(3， 3-二甲基丁基)-L-a-天 冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯是通過天冬甜素與3，3-二甲基丁 醛二甲縮醛(RR，=(OCH3)2)在溶劑或溶劑混合物中在氫化條件下、即 在氫氣存在下，在催化劑存在下按照下式反應(yīng)來合成的
<formula>formula see original document page 6</formula>
適用于本發(fā)明的3， 3-二甲基丁醛二甲縮醛可以通過在"Protection for the Carbonyl Group", T.W.Greene 等，Protective Groups in Organic Synthesis,第2版，John Wiley&Sons, New York,第4章，1991 中列出的工藝獲得。3， 3-二曱基丁醛二曱縮醛可以按照任何公知的合成 路線就地由其前體使用(見上)。
在加入天冬甜素之前不需要水解3， 3-二甲基丁醛二曱縮醛，但是， 如果需要的話，本發(fā)明第一實施方案的方法可以按照單獨的水解和氫 化步驟進行。根據(jù)本發(fā)明，在加入天冬甜素之前不需要分離3，3-二曱 基丁醛；3， 3-二甲基丁醛就地與天冬甜素反應(yīng)以生產(chǎn)紐甜。 一般而言， 在氫化混合物中，3， 3-二甲基丁醛二甲縮醛的濃度，事實上，就地制 得的3， 3-二甲基丁醛的濃度，優(yōu)選是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0. 90-約1. 1，更優(yōu)選約0. 98-約1. 0。
根據(jù)本發(fā)明的第二個實施方案，紐甜是如下合成的先在溶劑或 溶劑混合物中用堿水解3， 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物以就地制 備3,3-二甲基丁醛，然后在氫化條件下在催化劑存在下該醛與天冬甜 素反應(yīng)，如下式所示
適用于本發(fā)明的3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物 (RR，=0H(S03Na))可以根據(jù)美國專利5， 90、 l75中的工藝獲得。在本 發(fā)明方法中使用的3, 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物可以是濕餅、 干餅或在水中的溶液。3， 3-二曱基丁醛的亞碌L酸氫鹽加合物可以按照 任何已知的合成路線就地從其前體使用(見上)。
重要的是，3， 3-二甲基丁醛的亞疏酸氫鹽加合物必須在加入天冬 甜素之前水解。但是，同樣的是，根據(jù)本發(fā)明，在加入天冬甜素之前 不需要分離3, 3-二甲基丁醛；3， 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物的 水解產(chǎn)物就地與天冬甜素反應(yīng)以生產(chǎn)紐甜。 一般而言，所用亞硫酸氫 鹽加合物的濃度，事實上，就地制得的3， 3-二曱基丁醛的濃度，優(yōu)選 是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0. 90-約1.1，更優(yōu)選約0. 98-約 1. 0。
適用于本發(fā)明的堿包括、但不限于碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、 碳酸鉀、氧化鋅、碳酸鋅、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、碳酸鎂、碳酸 4丐、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、正磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、 正磷酸鈉、磷酸銨、磷酸鈣、磷酸鎂、氨、叔胺、仲胺、吡咬衍生物， 或它們的混合物。通常，堿的用量優(yōu)選是基于亞疏酸氬鹽加合物重量 的約1-約10重量％，更優(yōu)選約1-約2重量％。
根據(jù)本發(fā)明的第三個實施方案，紐甜是如下合成的在溶劑或溶 劑混合物中通過酸性水解或通過氧化裂解由3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟再生3, 3-二甲基丁醛，從而就地制得3， 3-二甲基丁醛，然 后在氫化條件下在催化劑存在下使該醛與天冬甜素反應(yīng)，從而制備紐 甜，如下式所示
適用于本發(fā)明的3， 3-二曱基丁醛的腙(RR，-ROH )、縮氨基脲 (RR，=NNHC0NH2)或J!^ ( RR,=NNHPh )可以通過在"Protection for the Carbonyl Group", T-Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis,第2版，John Wiley&Sons, New York,第4章，1991中 列出的工藝獲得。在本發(fā)明方法中使用的3,3-二曱基丁醛的腙、縮氨 基脲或?qū)⒖梢允菨耧灮蚋娠灐?，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟可 以按照任何公知的合成路線就地由其前體使用(見上)。
重要的是，3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟必須在加入天冬 甜素之前水解或裂解。但是，同樣的是，根據(jù)本發(fā)明，在加入天冬甜 素之前不需要分離3，3-二曱基丁醛；3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲 或肟的水解或裂解產(chǎn)物就地與天冬甜素反應(yīng)以生產(chǎn)紐甜。 一般而言， 所用3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的濃度，事實上，就地制得 的3， 3-二曱基丁醛的濃度，優(yōu)選是基于天冬甜素的等摩爾比計的約 0. 90-約1. 1,更優(yōu)選約0. 98-約1. 0。
在本發(fā)明該實施方案的酸解中適用的酸包括、但不限于乙酸、檸 檬酸、亞硝酸以及其組合。通常，在溶劑中酸的濃度優(yōu)選是基于3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肝的重量計的約1_5重量％，更優(yōu)選約l-2 重量%。
本發(fā)明該實施方案的氧化裂解中適用的氧化劑包括、但不限于間_ 氯過苯甲酸，臭氧，任何高價碘劑例如高碘酸鈉，二乙酰氧基碘代苯 和亞碘酰苯，以及其組合。通常，在溶劑中氧化劑的濃度優(yōu)選是基于 3,3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的等摩爾比計的約0. 5-約3，更 優(yōu)選約0. 9-約1. 1。根據(jù)本發(fā)明的第四個實施方案，紐甜是如下合成的在溶劑或溶 劑混合物中用酸水解3， 3-二曱基丁酪的三聚體，從而就地制備3， 3-二 甲基丁醛，然后在氫化條件下在催化劑存在下使該醛與天冬甜素反應(yīng)， 從而制備紐甜，如下式所示
1, 3， 5-三噪烷
適用于本發(fā)明的3， 3-二甲基丁醛的三聚體可以通過在下面實施例 3中描述的工藝或通過任何已知的合成路線獲得。所述三聚體可以按照 任何公知的合成路線就地由其前體使用(見上)。
重要的是，3， 3-二甲基丁醛的前體必須在加入天冬甜素之前水解。 但是，同樣的是，根據(jù)本發(fā)明，在加入天冬甜素之前不需要分離3，3-二甲基丁醛；3， 3-二甲基丁醛的三聚體的水解產(chǎn)物就地與天冬甜素反 應(yīng)以生產(chǎn)紐甜。 一般而言，所用3， 3-二曱基丁醛的三聚體的濃度是基 于天冬甜素的等摩爾比計的約0. 3-約1. 1，更優(yōu)選約0. 33-約0. 35。
適用于本實施方案的酸包括、但不限于鹽酸、乙酸、硫酸以及其 組合。通常，在溶劑中酸的濃度優(yōu)選是基于三聚體重量計的約1-約20 重量％，更優(yōu)選約i-約10重量％。
重要的是，注意到，在本發(fā)明第二、第三和第四實施方案中的醛 前體的水解或裂解可以通過任何已知的方式完成。另外，對于這些實
施方案，如果在水解或裂解步驟中使用酸或堿，則可以需要任選的中 和步驟。具體地說，在加入用于氫化的天冬甜素之前，含有醛的溶劑 的pH優(yōu)選是約3-約7。如果含有醛的溶劑的pH不在上述范圍內(nèi)，則 需要中和步驟；中和可以通過j壬何合適的/厶知方法完成。
適用于本發(fā)明的天冬甜素可以商購或按照任何已知的方法合成。 此外，正在審查中的美國專利申請09/859， 438 ( 2001年5月18日遞交)涉及在紐甜的合成中使用天冬甜素的前體；這些天冬甜素的前體 也適用于本發(fā)明。
適用于本發(fā)明的溶劑包括、但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二嗯 烷、甲醇、異丙醇、異丁基甲基酮、四氫呋喃、環(huán)己烷、甲苯、二甲 基甲酰胺(DMF)、水以及它們的混合物。溶劑可以加入反應(yīng)物即3， 3-二曱基丁醛的前體或天冬甜素的干餅中?；蛘?，溶劑可以在3，3-二甲 基丁醛前體的形成中就地使用，或溶劑可以加入反應(yīng)混合物中。
適用于本發(fā)明的催化劑可以選自基于鈀或鉑的催化劑，包括、但 不限于載附在活性碳上的鉑、載附在活性碳上的鈀、鉑黑或鈀黑。其 它催化劑包括、但不限于載附于二氧化硅上的鎳、載附于氧化鋁上的 鎳、阮內(nèi)鎳、釕黑、載附在碳上的釕，載附在碳上的氫氧化鈀，氧化 鈀，氧化鍋，銠黑，載附在碳上的銠，載附在氧化鋁上的銠，以及在 正在審查中的美國申請10/010,381中描述的混合催化劑(2002年5 月28日遞交)?；阝Z或鉑的催化劑是優(yōu)選的。
催化劑以能以可接受的速率和產(chǎn)率有效制備紐甜的量存在。 一般 而言，催化劑(基于干重)與天冬甜素的重量比是約0. 01: 1至約0.25: 1，優(yōu)選約0.10: 1。重要的是，注意到需要約10%的催化劑載荷來使 不需要的二烷基化天冬甜素的產(chǎn)率盡可能小。
3， 3-二甲基丁醛和天冬甜素通常以基本等摩爾比混合，即約1: 0. 95至1: 1。過量摩爾量的天冬甜素不是優(yōu)選的，這是因為浪費和高 成本。醛前體、實際上是醛的較高摩爾量易于導(dǎo)致產(chǎn)生雜質(zhì)。
就地制得的3， 3-二甲基丁醛和天冬甜素在足以制備紐甜的溫度下 反應(yīng)足以制備新甜素的時間。 一般而言，足以就地制備醛的時間是約 0. 5-約48小時。 一般而言，足以制備紐甜的時間是約1-24小時，更 優(yōu)選約6-約24小時。 一般而言，足以制備紐甜的溫度是約20-約60 °C,更優(yōu)選約22-約40°C。
本發(fā)明的反應(yīng)在氫氣存在下進行。 一般而言，氫氣的壓力是約5_ 約100psi,優(yōu)選約30—約50psi。
本發(fā)明還可以包括額外的步驟。這些額外步驟包括、但不限于催 化劑的去除、溶劑濃度的調(diào)節(jié)、保持、放入晶種、冷卻(結(jié)晶)以及 紐甜的分離。
催化劑可以通過各種固-液分離技術(shù)分離，這些技術(shù)包括、但不限于使用閃光物(sparkler)過濾器、交叉流過濾器、真空吸濾過濾器、 籃式過濾器、帶式過濾器、盤式過濾器、鼓式過濾器、卡盒式過濾器、 燭式過濾器、葉式過濾器和袋式過濾器。此外，催化劑分離性能可以 通過使用重力、壓力、真空和/或離心力來提高。另外，催化劑分離速 率和去除效率可以通過使用許多不同的過濾介質(zhì)來提高，這些過濾介 質(zhì)包括、但不限于機織織物、機織金屬織物、多孔金屬基材和合成或 天然的膜。分離設(shè)備和介質(zhì)可以是永久的、可替換的或一次性的。催 化劑固體本身可以分離，或者分離可以通過使用多孔纖維素纖維或硅 藻土二氧化硅型過濾助劑來協(xié)助，其中這些助劑用作介質(zhì)預(yù)涂層和/或 直接使用催化劑漿液。分離設(shè)備可以按照自動或手動模式操作，用于 固體介質(zhì)洗滌、固體排放和/或固體和介質(zhì)回流。催化劑可以使用氣體、 液體或機械方式從過濾介質(zhì)中洗滌和排出。催化劑本身或者催化劑與 過濾助劑一起可以部分或全部地循環(huán)用于隨后的氫化反應(yīng)。
如果存在水，反應(yīng)混合物可以在足以將二烷基化咪唑啉酮水解成 a-紐甜和3， 3-二甲基丁醛的溫度下保持足以將二烷基化咪唑啉酮水 解成a-紐甜和3， 3-二甲基丁醛的時間。反應(yīng)混合物通常在約20-50°C 保持約O. 5-24小時。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，反應(yīng)混合物保持約 2-4小時。
通常，紐甜的結(jié)晶是通過將混合物在約0.5-2小時、優(yōu)選約l-2 小時內(nèi)冷卻到約0-25°C、優(yōu)選約5-l(TC來完成。
根據(jù)本發(fā)明，在結(jié)晶之前或結(jié)晶過程中的放入晶種操作可以引發(fā) 受控的晶體生長速率。因此，反應(yīng)混合物可以任選地按照0.0001-10 重量y。的量放入晶種，基于溶液中N-[N-(3， 3-二曱基丁基)-L-a-天冬 氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的重量計，優(yōu)選0.1-1%,最優(yōu)選 0.1-0.5%。放入晶種的操作通常在25-35。C進行，優(yōu)選28-30。C。
含有紐甜的反應(yīng)混合物或溶液可以根據(jù)本發(fā)明的任何實施方案進 行攪拌或不攪拌。
結(jié)晶的紐甜可以通過多種使用離心力的固液分離技術(shù)從溶劑溶液 中分離出來，包括、但不限于立式和臥式穿孔籃式離心、實心球式離 心、蓬4斤離心、剝離器式離心、4,送式離心、Heinkel式離心、盤疊式 離心和旋風式分離。另外，分離可以通過任何壓力、真空和重力過濾 方法改進，包括、但不限于使用帶式、鼓式、真空過濾式、葉片式、板式、Rosenmund式、閃光物式和袋式過濾器和過濾壓才幾。紐甜固液分 離設(shè)備的操作可以是連續(xù)的、半連續(xù)的或間歇方式的。紐甜固體也可 以在分離設(shè)備上使用各種液體溶劑洗滌，包括、但不限于水、曱醇及 其混合物。紐甜固體也可以部分和全部地在分離設(shè)備上使用任何數(shù)目 的氣體干燥，包括、但不限于氮氣和空氣，從而蒸發(fā)殘余的液體溶劑。 紐甜固體可以自動或手動地z使用液體、氣體或才幾械方式通過溶解固體 或保持固體形式而從分離設(shè)備中除去。
根據(jù)本發(fā)明合成的紐甜可以通過任何公知的方法提純，包括、但 不限于以下方法。美國專利5， 728， 862描述了 一種將紐甜從水/有機溶 劑溶液中沉淀出來的提純方法，其中水/有機溶劑溶液含有約17-30重 量y。的有機溶劑。美國專利6， 423， 864涉及通過在各種有機溶劑/含水 有機溶劑混合物中結(jié)晶來提純紐甜的方法；這些方法都涉及使用有機 溶劑和水的混合物以及溶劑蒸餾。正在審查中的美國專利申請 09/449， 314 ( 1999年11月24日遞交)涉及4吏用色i普提純紐甜的方法。
根據(jù)本發(fā)明合成的紐甜是一元醛，可以干燥成無水形式。
結(jié)晶和分離的紐甜固體可以進一步通過各種干燥方法提純。這些 方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括、但不限于使用旋轉(zhuǎn)真空干燥器、 流動床干燥器、旋轉(zhuǎn)管道干燥器、板式干燥器、塔板式干燥器、Nauta 型干燥器、噴霧干燥器、快速干燥器、氣流干燥器、盤式干燥器、高 速和低速槳式干燥器以及微波干燥器。
上述本發(fā)明方法與常規(guī)紐甜合成路線相比具有許多優(yōu)點。特別是， 省去了在與天冬甜素混合之前分離3， 3-二甲基丁醛的復(fù)雜工藝步驟。 在生產(chǎn)規(guī)模上，這節(jié)約了加工時間，也顯著節(jié)約了成本。
下面的實施例用于說明本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案，但是不限制 本發(fā)明。
實施例1
將3， 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鈉加合物(4. 0g)、碳酸氫鈉(2. 2g) 和水(20ml)加入50ml圓底燒瓶中。將該混合物加熱到沸騰并蒸餾， 得到3， 3-二曱基丁醛和水的共沸混合物(沸點82-85°C )。向該共沸混 合物中加入L-天冬甜素(4. Og， 13.5mmo1)、甲醇(50ml )和5°/。Pd/C (5°/。， 0. 16g)。該混合物在30psi/室溫下氫化12-16小時。該混合物 通過Dicalite床過濾，并用甲醇(5ml )洗滌該床。甲醇在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在減壓、室溫下減少一半("ml )，然后加入水(30ml)。剩余的 甲醇被蒸餾到15-30%的水平。該混合物在室溫攪拌2-12小時。過濾出 沉淀的固體，用水(50ml)洗滌，在40iC/室內(nèi)真空/16小時下在真空 烘箱中干燥，得到2.8g(56。/。)的白色固體(HPLC測得純度〉97。/。)。
實施例2
將L-天冬甜素(4. Og， 13.5mmo1)、 3， 3-二甲基丁醛的二甲縮醛 (1.35g， 13. 5mmo1)、甲醇(50ml )和5%Pd/C ( 5%， 0. 16g )在30ps i/
室溫下氫化12-16小時。該混合物通過Dicalite床過濾，并用曱醇 (5ml)洗滌該床。曱醇在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在減壓、室溫下減少一半 (25ml)，然后加入水(30ml)。剩余的甲醇被蒸餾到15-30%的水平。
該混合物在室溫攪拌2-12小時。過濾出沉淀的固體，用水(50ml)洗
涂，在40"C/室內(nèi)真空A6小時下在真空烘箱中干燥，得到3. 9g(73%)
的白色固體(HPLC測得純度>97% )。
實施例3
將3， 3-二甲基丁醛(10. Og， 0. lmol )冷卻到(TC，并加入濃辟^酸 (0. lg)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻到-30。C (反應(yīng)混合物在該溫度下 固化)，并在該溫度下保持2小時。將該混合物加熱到(TC，并加入二 乙醚(30ml )。該、溶液用飽和碳酸氫鈉水、溶液(2x30ml )和水(2 x30ml ) 洗滌。提取物用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)(15mmHg, 4(TC水浴)，得到 無色固體(8. 8g )。 NMR分析顯示所需的2， 4， 6-三新戊基-1， 3， 5-三嗯烷 具有95%純度。粗產(chǎn)物溶解在甲醇(20ml )中，并過濾。將水(20ml) 緩慢加入到該溶液中，并在1小時內(nèi)冷卻到2(TC。分離出無色固體， 用水洗滌，并真空干燥，得到純產(chǎn)物(7.5g)。
將2， 4， 6-三新戊基-1， 3， 5-三"f烷(3. 3g，約10. 7mmo1 )溶解在 甲苯(3ml)中，并加入0. 5ml的20%鹽酸水-溶液。該混合物在氮氣氣 氛下回流l小時(68-69°C)。 NMR分析顯示僅僅有對應(yīng)于3,3-二甲基 丁醛和苯的信號。該混合物用碳酸氫鈉中和到pH=7，將有機層轉(zhuǎn)移到 處于氮氣氛的、天冬甜素(9.4g, 31.9mmol)和Pd/C (0.化)在甲醇 (150ml)中的攪拌懸浮液中。用氫氣除去氮氣，將反應(yīng)混合物在小的 氫氣壓力(<lpsi)下劇烈攪拌14小時。然后，該混合物通過Celite過濾。Celite層用曱醇(25ml)洗滌，并在真空下蒸發(fā)到一半(約 80-90ml)，過濾，并將水(約100ml)加入殘余物中。該混合物在真空 下溫和地蒸發(fā)以除去甲醇(不需要加熱以保持約0-5。C的低溫)，然后 在室溫保持24小時。過濾出沉淀物，用水(30ml)洗滌，并在真空下 干燥14小時，得到紐甜(6. 88g， 57°/。)。
雖然已經(jīng)通過優(yōu)選實施方案和具體實施例描述了本發(fā)明，但是本 領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到通過常規(guī)實驗可以在不偏離本發(fā)明精神和范 圍的情況下進行各種改變和改進。因此，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明不受 上述具體描述的限制，而是通過所附權(quán)利要求及其等同形式來限定。
權(quán)利要求
1、一種合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，包括以下步驟在溶劑中用堿水解3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，從而就地制備3，3-二甲基丁醛；和使就地制備的3，3-二甲基丁醛與L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯在催化劑和氫氣存在下、在足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的溫度下反應(yīng)足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的時間。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中3， 3-二曱基丁醛的亞硫酸氫鹽加 合物的用量是基于L-a-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-曱基酯的等摩 爾比計的約0. 90-1. 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中3， 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加 合物的用量是基于L-a-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-曱基酯的等摩 爾比計的約0. 98-1. 0。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中堿是選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 碳酸鈉、碳酸鉀、氧化鋅、碳酸鋅、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、碳酸 鎂、碳酸鈣、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、正磷酸鉀、磷酸二氫鈉、蜂 酸氫二鈉、正磷酸鈉、磷酸銨、磷酸鈣、磷酸4美、氨、叔胺、仲胺、 吡咬f斤生物及其纟且合。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中堿的存在量是基于亞硫酸氫鹽加 合物重量的約1-10重量％。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中催化劑是選自載附在活性碳上的 鉑、載附在活性碳上的鈀、鉑黑、鈀黑、載附于二氧化硅上的鎳、載 附于氧化鋁上的鎳、阮內(nèi)鎳、釕黑、載附在碳上的釕、載附在碳上的 氬氧化鈀、氧化鈀、氧化鉑、銠黑、載附在碳上的銠和載附在氧化鋁 上的銠。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中催化劑基于干重與L-a-天冬氨 ?；?L-苯基丙氨酸1-曱基酯的重量比是約0. 01: l至約O. 25: 1。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中溶劑是選自乙醇、乙酸乙酯、乙 腈、二嚼烷、甲醇、異丙醇、異丁基曱基酮、四氫呋喃、環(huán)己烷、甲苯、二甲基甲酰胺、水以及它們的混合物。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中足以制備N-[N-(3， 3-二甲基丁 基)-L-oc-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的溫度是約20-60TC。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中足以制備N-[N-(3， 3-二甲基丁 基)-L-ot-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的時間是約1-24小 時。
11、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中氫氣的壓力是約5-100psi。
12、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，進一步包括將含有就地制備的3，3-二曱基丁醛的溶劑中和到約3-7的pH。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過氫化L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯和3，3-二甲基丁醛來合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，其中3，3-二甲基丁醛是通過3，3-二甲基丁醛前體的水解或裂解就地制備的。這種制備方法比合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的常規(guī)方法更有效且成本低。
文檔編號C07K5/072GK101565451SQ20091012652
公開日2009年10月28日 申請日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月6日
發(fā)明者H·E·杰克遜三世, I·普拉卡什, K·E·福爾龍 申請人:紐特拉斯威特公司