專(zhuān)利名稱(chēng)：一種奧美沙坦酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種新的奧美沙坦酯的制備方法特別是其關(guān)鍵中間體的制備方法。

背景技術(shù)：
奧美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)為一種新型的血管緊張素II1型受體(AT1)拮抗劑，對(duì)于不同程度的高血壓均有明顯的降壓作用，是一種易被患者接受的安全高效的口服降壓藥，被眾多臨床醫(yī)生視為一線降壓藥的最佳選擇。奧美沙坦酯合成的關(guān)鍵步驟在于其關(guān)鍵中間體式(IV)化合物的制備，目前制備式(IV)化合物的方法均采用先將式(I)化合物的咪唑雙酯進(jìn)行格氏反應(yīng)、再將格氏反應(yīng)產(chǎn)物與式(II)化合物進(jìn)行縮合兩個(gè)步驟。該方法的缺點(diǎn)在于①式(I)化合物的咪唑雙酯進(jìn)行格氏反應(yīng)的條件復(fù)雜、不易控制，常常伴隨發(fā)生多個(gè)副反應(yīng)，產(chǎn)物提純困難；②格氏反應(yīng)得到的產(chǎn)物叔醇在進(jìn)行下一步的縮合反應(yīng)時(shí)易被強(qiáng)堿消除，既降低了產(chǎn)率，又再次產(chǎn)生了多種副產(chǎn)物，明顯影響了后繼反應(yīng)的收率和純度。



發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種新的制備奧美沙坦酯化合物的方法，特別是其關(guān)鍵中間體的制備方法，該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，副產(chǎn)物少、終產(chǎn)物純度高，總收率高，更加環(huán)保且適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的以式(I)化合物和式(II)化合物為原料，先在堿Y1的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式(III)化合物，式(III)化合物再經(jīng)過(guò)格氏反應(yīng)即得到關(guān)鍵中間體式(IV)化合物，式(IV)化合物進(jìn)一步地可以根據(jù)已知方法經(jīng)過(guò)水解、酯化、脫保護(hù)三步反應(yīng)繼續(xù)制備得到奧美沙坦酯。關(guān)鍵技術(shù)路線如下
其中R1、R2、R3均代表氫原子或者含有1～4個(gè)碳原子的烷基，R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的四唑-5-基、氨基甲?；蛘咄榛被柞；?，R5、R6均代表含有1～6個(gè)碳原子的烷基，X1代表鹵原子、甲磺酰氧基(OMs)或者對(duì)甲苯磺酰氧基(OTs)，X2代表鹵原子，Y1代表堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽或者堿金屬碳酸氫鹽。
下面對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)一步說(shuō)明 (1)、式(I)化合物與式(II)化合物在堿Y1的存在下于溶劑中縮合得到式(III)化合物。

其中R1、R2、R3代表氫原子或者含有1～4個(gè)碳原子的烷基，R1、R2可以相同也可以不同；X1代表鹵原子、甲基磺酰氧基(OMs)或者對(duì)甲苯磺酰氧基(OTs)；R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的四唑-5-基、氨基甲?；蛘咄榛被柞；?。
所述堿Y1為堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽或者堿金屬碳酸氫鹽，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，其中優(yōu)選碳酸鉀。
所述溶劑為水、醚類(lèi)(例如四氫呋喃、二氧六環(huán))、或者其他非質(zhì)子性極性溶劑(例如二甲基亞砜、丙酮、乙腈、N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺)，可以為上述兩種或兩種以上按照任意配比混合而成。
反應(yīng)的溫度可以在一定的寬度內(nèi)，精確的溫度對(duì)反應(yīng)并不重要。通常在-20℃～120℃，優(yōu)選為0℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，通常為30分鐘至24小時(shí)。
(2)、式(III)化合物在混合溶劑中經(jīng)過(guò)格氏反應(yīng)形成式(IV)化合物。

其中R1、R2、R3代表氫原子或者含有1～4個(gè)碳原子的烷基，R1、R2可以相同也可以不同；X2代表鹵原子；R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的四唑-5-基、氨基甲?；蛲榛被柞；?，R5、R6代表含有1～6個(gè)碳原子的烷基。
所述格氏反應(yīng)選用的格氏試劑(R5)R6MgX2為烷基氯化鎂、烷基溴化鎂或者烷基碘化鎂。格氏試劑的溶液可以直接購(gòu)買(mǎi)市售的，也可以按照常規(guī)方法現(xiàn)場(chǎng)制備。
所述混合溶劑由四氫呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、二氧六環(huán)中的任意兩種或兩種以上按照任意配比混合而成，其中優(yōu)選為四氫呋喃與二氯甲烷組成的混合溶劑。
反應(yīng)的溫度可以在一定的寬度內(nèi)，精確的溫度對(duì)反應(yīng)并不重要。通常在-20℃～60℃，優(yōu)選為0℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，通常為30分鐘至24小時(shí)。
(3)、式(IV)化合物在堿Y2的存在下于混合溶液中反應(yīng)形成式(V)化合物。

其中R2、R3代表氫原子或者含有1～4個(gè)碳原子的烷基，R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的四唑-5-基、氨基甲酰基或者烷基氨基甲?；?，R5、R6均代表含有1～6個(gè)碳原子的烷基，R7代表鈉、鉀或者氫原子。
所述堿Y2可以為堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽或者堿金屬碳酸氫鹽，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，其中優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
所述混合溶液由二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮中的一種或幾種按照任意配比與水混合而成，其中優(yōu)選為二氧六環(huán)與水組成的混合溶液。
反應(yīng)的溫度可以在一定的寬度內(nèi)，精確的溫度對(duì)反應(yīng)并不重要。通常在0℃～100℃，優(yōu)選為0℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，通常為30分鐘至24小時(shí)。
(4)、將步驟(3)所得的式(V)化合物在堿Y3的催化下在惰性溶劑中與4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)反應(yīng)形成式(VI)化合物。

其中R3、R4、R5、R6、R7的定義同前。
所述堿Y3優(yōu)選為堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀)或者堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)。
所述惰性溶劑優(yōu)選為酰胺類(lèi)(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺)、酮類(lèi)(例如丙酮)或者醚類(lèi)(例如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán))。
反應(yīng)的溫度可以在一定的寬度內(nèi)，精確的溫度對(duì)反應(yīng)并不重要。通常在10℃～120℃，優(yōu)選為10℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，通常為15分鐘至8小時(shí)。
(5)、式(VI)化合物在酸的作用下于溶劑中脫去四唑基上的保護(hù)基形成式(VII)化合物。

其中R3、R4、R5、R6的定義同前，R8代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保護(hù)的羥基、氨基甲酰基或者烷基氨基甲?；?。
所述酸的性質(zhì)并不重要，具有作為質(zhì)子普通功能的有機(jī)酸(例如乙酸、甲酸、草酸)或者無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸)即可，優(yōu)選為乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸。
所述溶劑沒(méi)有特殊的限制，只要能夠溶解或者能夠在一定程度上溶解參加反應(yīng)的試劑并且與之沒(méi)有副反應(yīng)即可，常用的有水、有機(jī)酸(例如乙酸、甲酸)、酮類(lèi)(例如丙酮、甲基乙基酮)、醚類(lèi)(例如四氫呋喃、二氧六環(huán))的一種或幾種的混合物，其中優(yōu)選為水、有機(jī)酸、醇或者它們?nèi)我馀浔鹊幕旌衔铩?br> 反應(yīng)的溫度可以在一定的寬度內(nèi)，精確的溫度對(duì)反應(yīng)并不重要。通常在10℃～80℃，優(yōu)選為20℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，通常為45分鐘至15小時(shí)。
當(dāng)R3為正丙基，R5、R6為甲基，R4為三苯基保護(hù)的四氮唑(N-三苯基甲基-四唑-5基)時(shí)，則式(VII)化合物中的R8為四氮唑亦即

即得目標(biāo)產(chǎn)物奧美沙坦酯化合物。
采用本發(fā)明公開(kāi)的方法制備奧美沙坦酯化合物，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，副產(chǎn)物少、選擇性高，終產(chǎn)物純度高、總收率高，安全環(huán)保且適合于工業(yè)化生產(chǎn)。



下面根據(jù)附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
圖1為實(shí)施例1的質(zhì)譜分析結(jié)果，m/zM++1＝731(m/e)； 圖2為實(shí)施例3的質(zhì)譜分析結(jié)果，m/zM++1＝711(m/e)； 圖3為實(shí)施例4的質(zhì)譜分析結(jié)果，m/zM++1＝801.6(m/e)； 圖4為實(shí)施例5的質(zhì)譜分析結(jié)果，m/zM++1＝559.3(m/e)； 圖5為實(shí)施例2的核磁共振(1H NMR)分析結(jié)果，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.86-1.06(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05-1.10(m，3H)，1.65(m，7H)，2.44-2.65(m，2H)，4.09-4.16(m，2H)，5.35(s，2H)，5.79(s，1H)，6.70-7.88(m，23H)； 圖6為實(shí)施例5的核磁共振(1H NMR)分析結(jié)果，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.88-0.93(t，J＝7.2H z，3H)，1.57-1.70(m，6H)，2.17(s，3H)，2.50-2.55(m，2H)，4.95(s，2H)，5.40(s，2H)，6.76-6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06-7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43-7.81(m，4H)； 圖7為實(shí)施例5的高效液相分析結(jié)果，HPLC99.7％。

具體實(shí)施例方式 以下實(shí)施例是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但并非用以限定本發(fā)明。
實(shí)施例1 1-[[[2’-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4，5-咪唑二羧酸乙酯的制備 在裝有磁力攪拌并且油浴加熱的單口瓶中，將2-丙基-4，5-咪唑二羧酸乙酯35.4mg(139.3mmol)溶于100ml丙酮，依次加入N，N’-二甲基甲酰胺32ml，N-三苯甲基-5-(4’-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四唑81.5mg(146mmol)和碳酸鉀38.5mg(278mmol)，加熱回流7～8小時(shí)，減壓蒸去丙酮，冷卻到室溫，加入水200ml析出白色固體，抽慮，于70～80℃條件下真空干燥3～4小時(shí)，得產(chǎn)物100g，收率99％；Mp167-169℃；HPLC97.0％；m/z(見(jiàn)圖1)M++1＝731(m/e)。
實(shí)施例2 1-[[[2’-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯的制備 在裝有磁力攪拌的三口瓶中，將鎂屑4g(100mmol)加至100ml無(wú)水四氫呋喃，向其中滴加溶有35g(246mmol)碘甲烷的200ml無(wú)水甲苯溶液直至鎂屑完全消失即制得格氏試劑，將裝有格氏試劑的三口瓶置于0～10℃的冰水浴中，取實(shí)施例1中制得的1-[[[2’-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4，5-咪唑羧酸二乙酯36.5g(50mmol)溶于30ml二氯甲烷溶液，滴加至上述格氏試劑中，并將反應(yīng)溫度升至40～45℃，保持2h。用2N的鹽酸70ml淬滅反應(yīng)，加入100ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后得白色固體，經(jīng)重結(jié)晶得產(chǎn)物32.9g，收率90％。1H NMR(300MHz，CDCl3)(見(jiàn)圖5)δ＝0.86-1.06(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05-1.10(m，3H)，1.65(m，7H)，2.44-2.65(m，2H)，4.09-4.16(m，2H)，5.35(s，2H)，5.79(s，1H)，6.70-7.88(m，23H)；HPLC95.0％；m/zM++1＝690.3(m/e)。
實(shí)施例3 1-[[[2’-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸鈉的制備 在裝有磁力攪拌的單口瓶中，取實(shí)施例2中制得的1-[[[2’-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯3.05g(4.27mmol)溶解于100ml四氫呋喃與100ml水的混合溶液中，再加入氫氧化鈉3.10g(78mmol)，上述混合物于75～85℃的條件下反應(yīng)1h；反應(yīng)完畢后，用100ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，重復(fù)3次，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后得白色片狀固體產(chǎn)物5.5g，粗品收率99％。Mp169-171℃；HPLC90％；m/z(見(jiàn)圖2)M++1＝711(m/e)。
實(shí)施例4 1-[[[2’-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環(huán)戊烯-4-基)甲酯的制備 在裝有磁力攪拌的單口瓶中，取實(shí)施例3中制得的1-[[[2’-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸鈉4.1g(14mmol)溶于50ml丙酮中；加入碳酸鉀2.3g(16.7mmol)；邊攪拌邊向單口瓶中滴加3.8g(33mmol)4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧環(huán)戊烯-2-酮溶于5ml丙酮所得的混合液；室溫下反應(yīng)1h；升高溫度至50℃再反應(yīng)2h；反應(yīng)完畢后，用50ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，重復(fù)3次；合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，靜置，過(guò)濾得白色粉末狀固體產(chǎn)物10.1g，收率90％；Mp101-103℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.41-1.60(m，2H)，1.56(s，6H)，2.0(s，3H)，2.30-2.60(m，2H)，5.02(s，2H)，5.22(s，1H)，5.31(s，2H)，6.75(d，J＝8.2Hz，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，4H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23-7.82(m，15H)；HPLC99％；m/z(見(jiàn)圖3)M++1＝801.6(m/e)。
實(shí)施例5 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四氮唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基-4-基)甲基酯(奧美沙坦酯)的制備 在裝有磁力攪拌的單口瓶中，將實(shí)施例4中制得的1-[[[2’-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環(huán)戊烯-4-基)甲酯25mg(31.25mmol)溶解于0.75ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％的醋酸溶液中；加熱至75℃后攪拌4～6小時(shí)；用0.5ml水稀釋?zhuān)龀霭咨腆w，過(guò)濾；用乙酸乙酯5ml萃取濾液，重復(fù)3次；合并有機(jī)層，干燥后濃縮得黃色粘稠狀固體，待乙醇重結(jié)晶后得白色固體產(chǎn)物23.8g，收率85％；Mp180-182℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)(見(jiàn)圖6)δ＝0.88-0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.70(m，6H)，2.17(s，3H)，2.50-2.55(m，2H)，4.95(s，2H)，5.40(s，2H)，6.76-6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06-7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43-7.81(m，4H)；HPLC(見(jiàn)圖7)99.7％；m/z(見(jiàn)圖4)M++1＝559.3(m/e)。
權(quán)利要求
1、一種制備奧美沙坦酯的方法，先制備得到關(guān)鍵中間體式(IV)化合物，再由式(IV)化合物根據(jù)已知方法經(jīng)過(guò)水解、酯化、脫保護(hù)三步反應(yīng)制備得到奧美沙坦酯化合物，其特征在于制備關(guān)鍵中間體式(IV)化合物的方法包括如下步驟
(1)將式(I)化合物與式(II)化合物在堿Y1的作用下縮合得到式(III)化合物；
(2)將式(III)化合物經(jīng)過(guò)格氏反應(yīng)得到式(IV)化合物；
其中，
R1代表氫原子或者含有1～4個(gè)碳原子的烷基；
R2代表氫原子或者含有1～4個(gè)碳原子的烷基；
R3代表氫原子或者含有1～4個(gè)碳原子的烷基；
R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的四唑-5-基、氨基甲?；蛘咄榛被柞；?；
R5代表含有1～6個(gè)碳原子的烷基；
R6代表含有1～6個(gè)碳原子的烷基；
X1代表鹵原子、甲磺酰氧基(OMs)或者對(duì)甲苯磺酰氧基(OTs)；
X2代表鹵原子；
Y1代表堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽或者堿金屬碳酸氫鹽。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備奧美沙坦酯的方法，其特征在于所述R1、R2代表甲基或者乙基，二者可以相同也可以不同，所述R3代表正丙基，所述R4代表N-三苯基甲基-四唑-5基，所述鹵原子為氯原子、溴原子或者碘原子。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新的奧美沙坦酯的制備方法特別是其關(guān)鍵中間體式(IV)化合物的制備方法。本發(fā)明是以式(I)化合物和式(II)化合物為原料，在堿Y1的作用下經(jīng)縮合反應(yīng)得式(III)化合物，式(III)化合物再經(jīng)格氏反應(yīng)即得到式(IV)化合物，進(jìn)一步地式(IV)化合物可根據(jù)已知方法經(jīng)過(guò)水解、酯化、脫保護(hù)三步反應(yīng)繼續(xù)制備得到奧美沙坦酯化合物。該方法關(guān)鍵反應(yīng)步驟如下所示，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、Y1所代表的基團(tuán)見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。由本發(fā)明方法制備奧美沙坦酯化合物，原料易得、價(jià)格便宜，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，副產(chǎn)物少、終產(chǎn)物純度高，總收率明顯提高，是環(huán)保且適合于工業(yè)化生產(chǎn)的奧美沙坦酯新合成路線。
文檔編號(hào)C07D403/00GK101602760SQ20091013153
公開(kāi)日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2009年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者沈立新, 卞禹卜, 劉福雙, 吳鵬程, 坤 姜 申請(qǐng)人:無(wú)錫好芳德藥業(yè)有限公司