專利名稱：帕立骨化醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成，特別是涉及一種帕立骨化醇的制備方法。
背景技術(shù)：
Paricalcitol (活性維生素D治療藥物，帕立骨化醇)是用于預(yù)防和治療繼發(fā)性甲 狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)的藥物，它對(duì)接受透析和移植手術(shù)前的III及IV期慢性腎臟疾 病(CKD)患者的SHPT顯示出預(yù)防及治療療效，已成為透析患者最廣泛使用的SHPT預(yù)防及 治療藥物，通過便利的口服途徑給藥降低甲狀旁腺激素(PTH)水平，同時(shí)對(duì)血鈣及血磷水 平具有最小影響，而PTH降低是SHPT治療療效的一個(gè)關(guān)鍵性指標(biāo)。帕立骨化醇的結(jié) 構(gòu)式參見式1 1 Paricalcitol 式 1現(xiàn)有技術(shù)中合成帕立骨化醇主要有以下兩種方法第一條路線(US5281731，US5086191)采用了匯聚的策略進(jìn)行合成，其中六元環(huán)片 段來自奎尼酸，該化合物很昂貴，在合成過程中，還用到如TMSCH2C00Et，1，1-thiocarbonyl diimidaZ0le，Bu3SnH等十分昂貴的試劑。其另外一片是由VD2氧化得到，它缺乏原子經(jīng)濟(jì) 性。最后這兩片的連接以及他們的連接產(chǎn)物和側(cè)鏈的連接效率都十分低。這條路線總的反 應(yīng)步驟很多。具體過程參見式2。
第二條路線較長(W02008053961，JP053392300)，超過十七步反應(yīng)。其中，連接側(cè) 鏈時(shí)用的Julia偶聯(lián)烯化收率低，用到Na-Hg很不環(huán)保；在對(duì)環(huán)外雙鍵進(jìn)行轉(zhuǎn)化時(shí)用的幾步 反應(yīng)，選擇性不是很好，如雙羥基化反應(yīng)可能會(huì)氧化側(cè)鏈的雙鍵，等等。具體過程參見式3。
本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有的帕立骨化醇的合成存在的缺陷，而提供一種新的 帕立固化醇的制備方法，本發(fā)明的方法所用試劑簡單，操作方便，而且涉及到區(qū)域選擇性和 立體選擇性的反應(yīng)很少，路線較短，12步反應(yīng)。本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問題是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。依據(jù)本發(fā)明提 出的一種帕立骨化醇的制備方法，所述方法包括以下步驟a)首先將維生素D2的羥基用磺 酸酯進(jìn)行保護(hù)得到化合物4，然后在堿的作用下，在甲醇中，化合物4分子內(nèi)環(huán)化得到化合 物5，再對(duì)化合物5進(jìn)行烯丙位氧化，得到化合物6 ;b)化合物6的羥基被保護(hù)后，得到化 合物7，通過選擇性的切斷化合物7中的環(huán)外末端雙鍵和側(cè)鏈的雙鍵，并通過用淬滅反應(yīng)得 到二醇化合物8，進(jìn)而用?；x擇性的保護(hù)化合物8中的一級(jí)羥基得到化合物9，在酸性條 件下打開9中的三元環(huán)得到二醇10 ；c)利用化合物10中兩個(gè)羥基的空間位阻的差別用硅 醚選擇性的保護(hù)一個(gè)羥基得到化合物11，然后再用磺酸酯保護(hù)11中的另外一個(gè)羥基，并用 LiAlH4進(jìn)行還原脫去磺酸酯和乙?；玫交衔?2 ；d)化合物12通過Swern氧化得到化 合物13后，與側(cè)鏈2發(fā)生Wittig反應(yīng)得到化合物14，最后脫去化合物14中的三個(gè)保護(hù)基， 得到目標(biāo)化合物帕立骨化醇。本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問題還可采用以下技術(shù)措施進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。
7
前述的帕立骨化醇的制備方法，其中，步驟b)中，所述化合物6的羥基可以用Rl 保護(hù)，得到化合物7，Rl可以是乙?；?，苯甲?；宥』谆?，三乙基硅或甲氧甲基。前述的帕立骨化醇的制備方法，其中所述的選擇性切斷化合物7中的環(huán)外末端雙 鍵和側(cè)鏈雙鍵可以通過臭氧化反應(yīng)進(jìn)行。前述的帕立骨化醇的制備方法，其中所述的化合物8中的伯羥基用R2保護(hù)得到化 合物9， R2可以是乙?；虮郊柞；?。前述的帕立骨化醇的制備方法，其中所述的步驟C)中，選擇性保護(hù)化合物10中的 3位的一個(gè)羥基是用保護(hù)基R3得到化合物11， R3可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三異丙基硅基，叔丁基二 苯基硅基或苯甲酰基。前述的帕立骨化醇的制備方法，其中，保護(hù)化合物11中的羥基所用的磺酸酯可以是甲磺酸酯，對(duì)甲苯磺酸酯，苯磺酸酯，對(duì)氯苯磺酸酯，對(duì)氟苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。前述的帕立骨化醇的制備方法，其中，脫去化合物14中的保護(hù)基所用的試劑可以 為質(zhì)子酸或Lewis酸。前述的帕立骨化醇的制備方法，其中所述的質(zhì)子酸可以是鹽酸，硫酸，對(duì)甲苯磺 酸，樟腦磺酸或?qū)妆交撬徇拎}；所述Lewis酸可以是BF3, ZnI2, ZrCl4或1%81~2。前述的帕立骨化醇的制備方法，其中，步驟d)中，所述側(cè)鏈2和化合物14的結(jié)構(gòu) 式如下 丨側(cè)鏈 2 前述的帕立骨化醇的制備方法，其中所述側(cè)鏈2和化合物14的保護(hù)基R4可以是
甲氧基甲基，氫，三乙基硅基或三甲基硅基。前述的帕立骨化醇的制備方法，其中，化合物11還可以從化合物9通過如下反應(yīng)
式得到 其中，Rl可以是乙?；郊柞；宥』谆?，三乙基硅或甲氧甲；R2可以
是乙酰基或苯甲?；籖3可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三異丙基硅 基，叔丁基二苯基硅基或苯甲酰基。借由上述技術(shù)方案，本發(fā)明帕立骨化醇的制備方法具有的顯著效果是本發(fā)明的 方法所用試劑簡單，操作方便，而且涉及到區(qū)域選擇性和立體選擇性的反應(yīng)很少，路線較 短，僅需要12步反應(yīng)，即可獲得沒有被副產(chǎn)物污染的終產(chǎn)物。上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段， 而可依照說明書的內(nèi)容予以實(shí)施，并且為了讓本發(fā)明的上述和其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更明顯易懂，以下特舉較佳實(shí)施例，并配合附圖
，詳細(xì)說明如下。
具體實(shí)施例方式為更進(jìn)一步闡述本發(fā)明為達(dá)成預(yù)定發(fā)明目的所采取的技術(shù)手段及功效，以下結(jié)合 附圖及較佳實(shí)施例，對(duì)依據(jù)本發(fā)明提出的帕立骨化醇的制備方法其具體實(shí)施方式
、方法、步 驟、特征及其功效，詳細(xì)說明如后。本發(fā)明的方法以維生素D2為起始原料，在保護(hù)了三元環(huán)后，保護(hù)羥基得到化合物 7， Rl可以是乙?；?，苯甲?；?，叔丁基二甲基硅，三乙基硅，甲氧甲基?；衔?以臭 氧化反應(yīng)一次切斷環(huán)外和側(cè)鏈上的雙鍵，還原得到化合物8，選擇性酯化得到化合物9。 R2可以是乙?；?，苯甲酰基?；衔?開環(huán)，得到化合物10，選擇性保護(hù)羥基得到化合物11。
R3可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三異丙基硅基，叔丁基苯基硅基，苯甲酰基。然后通過磺酸酯保護(hù)、LiAlH4還原去掉環(huán)外雙鍵切斷后留下的羥基。此處的磺酸酯可以表示為 R可以是甲磺酸酯，對(duì)甲苯磺酸酯，苯磺酸酯，對(duì)氯苯磺酸酯，對(duì)氟苯磺酸酯，三氟 甲磺酸酯?；衔?也可以直接然后通過磺酸酯保護(hù)、LiAlH4還原去掉環(huán)外雙鍵切斷后留下 的羥基；而后再開環(huán)，保護(hù)羥基得到化合物11。再通過Wittig反應(yīng)引入新的側(cè)鏈2。 R4可以是甲氧基甲基，氫，三乙基硅基，三甲基硅基。其具體反應(yīng)過程如下式所示起始原料維生素D2經(jīng)對(duì)甲苯磺酸酯保護(hù)羥基后，在 堿的作用下，在甲醇中發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成化合物5，5經(jīng)過烯丙位氧化，羥基的保護(hù) 得到關(guān)鍵中間體7，在臭氧作用下，7的側(cè)鏈和環(huán)外末端雙鍵被切斷得到化合物8?；衔? 選擇性的保護(hù)一級(jí)羥基，在酸的作用下打開三元環(huán)，在進(jìn)行羥基保護(hù)則得到關(guān)鍵中間體11。 11中的二級(jí)羥基經(jīng)磺酸酯保護(hù)后，在LiAlH4還原下得到化合物12?；衔?2也可以通過 化合物9直接經(jīng)磺酸酯保護(hù)后，在LiAlH4還原，而后開環(huán)，保護(hù)，解保護(hù)得到化合物12?；?合物12經(jīng)過Swern氧化后得到13，13與化合物2發(fā)生Wittig反應(yīng)得到化合物14，脫去14 中的保護(hù)基就可以得到目標(biāo)化合物。參見式4。 式 4在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，其合成方法如下a.取Vitamin D2溶于吡啶中，攪拌下分批向其中加入1至3倍摩爾量的對(duì)甲苯磺 酰氯和催化量的4- 二甲胺基吡啶，攪拌過夜，待原料消失后，攪拌下將反應(yīng)液緩慢倒入飽 和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌30分鐘，乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥。過濾蒸干后，得中間體4。b.取第一步產(chǎn)物4加甲醇溶解，攪拌下向其中加入5至50倍摩爾量的NaHCO3，加 熱回流8h，減壓蒸去甲醇后，殘余物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(2000ml)攪拌20分鐘后過 濾，固體用乙酸乙酯洗滌，濾液合并后濃縮得粗產(chǎn)物5，該粗產(chǎn)物可用甲醇重結(jié)晶得到化合 物5。
c.取第二步粗產(chǎn)物溶于15至50倍質(zhì)量的CH2Cl2-MeOHd 1)中，取化合物5的
0.5至2.0倍摩爾量的SeO2加入CH2Cl2-MeOHd 1，500ml)中，再向其中加入化合物5的 4倍摩爾量的過氧叔丁醇的甲苯溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)后，將第二步的產(chǎn)物5的溶液緩 慢滴入其中(30min)，滴完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min，向其中緩慢加入亞硫酸氫鈉的水溶液 淬滅過量的氧化劑，加完后攪拌反應(yīng)lh，CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。過濾蒸 干后，殘余物通過硅膠柱層析純化得到化合物6。d.取第三步產(chǎn)物6溶于CH2Cl2中，向其中加入化合物6的1. 0至2. 0倍摩爾量的 二異丙基乙基胺，然后緩慢向其中滴入化合物6的1. 0至1. 5倍摩爾量的保護(hù)試劑，室溫?cái)?拌反應(yīng)過夜，加水，分液后，水相用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。過濾蒸干后， 殘余物硅膠柱層析純化得化合物7。e.取第四步產(chǎn)物7溶于CH2Cl2-MeOHd 1)中，丙酮-液氮浴冷卻至_65°C，通 入臭氧，攪拌lh，向其中通入氬氣5分鐘，加入化合物7的4倍摩爾量的NaBH4,自然升至室 溫，Ih后加飽和NH4Cl水溶液淬滅，CH2Cl2萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾濃 縮后，殘余物用硅膠柱層析純化得化合物8。f.取第五步產(chǎn)物8溶于CH2Cl2中，向其中加入1. 5至3. 0倍摩爾量的吡啶，然后， 緩慢向其中滴入ι. O至1. 5倍摩爾量的酸酐，室溫?cái)嚢柽^夜，加水淬滅反應(yīng)，兩相分開后，水 相用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮后，殘余物用硅 膠柱層析純化得到化合物9。g.取第六步產(chǎn)物9溶于DMSO和醋酸(3 1)中，攪拌，加熱，待原料消失后，將反 應(yīng)液倒入冰水中，乙醚萃取，有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗，無水硫酸鈉干燥。過濾蒸干后 殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物10。h.取上述第七步產(chǎn)物10溶于DMF中，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，室溫?cái)嚢?反應(yīng)至原料消失。將反應(yīng)液倒入水中，乙醚萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉 干燥。過濾蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得到花合物11。i.將上述所得化合物11溶于CH2Cl2中，Ar氣氛下向其中加入1. 0至5. 0倍摩爾 量的Et3N，和1. 0至2. 0倍摩爾量的甲磺酰氯，室溫反應(yīng)10小時(shí)后，用CH2Cl2萃取，干燥， 濃縮后，殘余物溶于THF中，冰水浴冷卻下，向其中加入LiAlH4，室溫反應(yīng)3小時(shí)，加水淬滅 反應(yīng)，過濾去膠體后，母液用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮后，殘余物用硅膠柱層析純化得到化 合物12。I.化合物9溶于CH2Cl2中，氬氣氛下向其中加入1. 0至5. 0倍摩爾量的Et3N，和
1.0至2. 0倍摩爾量的甲磺酰氯，室溫反應(yīng)10小時(shí)后，用CH2Cl2萃取，干燥，濃縮后，殘余 物溶于THF中，冰水浴冷卻下，向其中加入等當(dāng)量LiAlH4，室溫反應(yīng)3小時(shí)，加水淬滅反應(yīng)， 過濾去膠體后，母液用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮后，殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物 12B ；II.化合物12B溶于DMSO和醋酸(3 1)中，攪拌，加熱，待原料消失后，將反應(yīng)液 倒入冰水中，乙醚萃取，有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗，無水硫酸鈉干燥。過濾蒸干后殘余 物用硅膠柱層析純化得到化合物12C ；III.化合物12C溶于CH2Cl2中，向其中加入1.0至2.0倍摩爾量的二異丙基乙 基胺，然后緩慢向其中滴入1.0至1.5倍摩爾量的保護(hù)試劑，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，加水，分液后，水相用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。過濾蒸干后，溶于THF中，加入 1. 5-2. 0當(dāng)量的氫氧化鉀，室溫?cái)嚢杞獗Ｗo(hù)。加水，乙酸乙酯提取，水洗，干燥。過濾蒸干，柱 層析得到化合物12。j.在一個(gè)干燥的圓底燒瓶中，加入干燥的二氯甲烷，Ar氣氛下，加入草酰氯，將體 系降溫至-78V，緩慢滴加含有DMSO的二氯甲烷溶液。15min后，將含有伯醇12的二氯甲烷 溶液緩慢加入體系，反應(yīng)1小時(shí)后加入三乙胺。將體系緩慢升至0°C繼續(xù)攪拌15min后，加 入蒸餾水淬滅反應(yīng)，混合物使用乙醚萃取，合并有機(jī)層，依次使用飽和氯化銨(5mLX2)和 飽和食鹽水(5mL)洗滌，有機(jī)層使用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，常壓蒸除溶劑，得粗產(chǎn) 物12。該反應(yīng)中，草酰氯，DMS0，三乙胺的摩爾量之比為1 3 6 15。k.稱取wittig鹽2于一干燥的圓底燒瓶中，Ar氣氛下，加入干燥的乙醚并攪拌 IOmin0將體系用冰水浴降至0°C，迅速滴入MeLi的乙醚溶液，將體系升至室溫并攪拌30min 后，重新降溫至0°C，向體系中滴入3mL含有醛13的乙醚溶液，滴加完畢后撤去冰水浴升至 室溫反應(yīng)48小時(shí)。加入蒸餾水淬滅反應(yīng)，混合物使用乙醚萃取，合并有機(jī)層，依次使用飽和 氯化銨(5mL)和飽和食鹽水(5mL)洗滌，有機(jī)層使用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，常壓蒸 除溶劑，殘余物使用硅膠柱層析分離得淡黃色油狀物。L.將上一步得到的烯烴化合物14溶于異丙醇中，攪拌下加入&C14。將體系在油 浴上加熱至50°C并反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入蒸餾水淬滅反應(yīng)，混合物使用乙酸乙酯 萃取，合并有機(jī)層，使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，減壓蒸除溶劑，殘 余物使用硅膠柱層析分離，得淡黃色蓬松固體1。以下將詳細(xì)論述本發(fā)明的上述每一個(gè)步驟過程取Vitamin D2 (3，200g，0. 5mol)溶于吡啶(500mL)中，攪拌下分批向其中加入對(duì) 甲苯磺酰氯(200g，1. 05mol)和4-二甲胺基吡啶(IOg)，攪拌過夜，待原料消失后，攪拌下將 反應(yīng)液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(2000mL)中，攪拌30分鐘，乙醚萃取，無水硫酸鈉干 燥。過濾蒸干后，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物4。1H NMR (300MHz, δ , ppm)0. 54 (3H, s) ,0. 82 (3H, d, J = 6. 3Hz) ,0. 84 (3H, d, J = 6. 3Hz)，0. 91 (3H, d, J = 6. 3Hz)，1. 01 (3H, d, J = 7. 2Hz)，1. 20-1. 38 (3H, m)， 1. 40-1. 55 (3H, m)，1. 60-1. 78 (4H, m)，1. 80-1. 90 (3H, m)，1. 95-2. 04 (3H, m)，2. 05-2. 15 (1H, m)，2. 37-2. 41 (2H, m)，2. 46 (3H, s)，2. 51 (1H, dd，J = 3. 6，13. 8Hz)，2. 75 (1H, dd，J = 3. 6， 13. 8Hz) ,4. 68 (1H, m)，4. 81(1H，s), 5. 03 (1H, s)，5. 19 (2H, m), 5. 96 (1H, d, J = 11. 1Hz)， 6. 09 (1H, d, J = 11. 1Hz)，7. 34 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 81 (2H, d, J = 8. 4Hz).取化合物4(280g，0. 5mmol)加甲醇(2000ml)溶解，攪拌下向其中加入 NaHCO3(1760g, 21mol)，加熱回流8h，減壓蒸去甲醇后，殘余物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯 (2000ml)攪拌20分鐘后過濾，固體用乙酸乙酯(500ml)洗滌五次，濾液合并后濃縮的粗產(chǎn) 物，硅膠柱層析得到化合物5。1H NMR (300MHz，δ，ppm) 0. 54 (3H, s)，0. 82 (3H, d, J = 7. 2Hz)，0. 84 (3H, d, J = 6. 3Hz)，0. 89 (3H, d, J = 9. 3Hz)，0. 94 (3H, d, J = 9. OHz)，1. 25-1. 36 (4H, m)，1. 41-1. 55 (4H, m)，1. 56-1. 60 (1H, m)，1. 66-1. 75 (4H, m)，1. 80-1. 84 (2H, m)，2. 24 (1H, m)，2. 66 (1H, m)， 3. 26 (3H, s)，4. 17 (1H, d, J = 9. 6Hz)，4. 88 (1H, s)，4. 99 (1H, d, J = 9. 6Hz)，5. 04 (1H, s)， 5. 18-5. 20 (2H, m). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 12. 2，14. 0，17. 6，18. 1，19. 4，19. 9，20. 1,21. 1，
1422. 0,22. 6,23. 6,27. 6,28. 3,33. 0,33. 4,36. 3,40. 1,40. 2,42. 8,45. 3,55. 0,56. 4,72. 5， 104. 2，118. 4，132. 0，135. 4，144. 2，154. 6.取化合物5(200g)溶于 CH2Cl2-MeOHd 1，2000ml)中。取 Se02(30g)加入 CH2Cl2-MeOHd 1，500ml)中，再向其中加入干燥的過氧叔丁醇的甲苯溶液(約25 %， 360ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)后，將第二步的產(chǎn)物5的溶液緩慢滴入其中(30min)，滴完后， 繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min，向其中緩慢加入亞硫酸氫鈉的水溶液(1000ml)，加完后攪拌反應(yīng)lh， CH2Cl2萃取(1000ml)三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。過濾蒸干后，殘余物通過硅膠柱 層析純化得到化合物6。從維生素D2開始到化合物6三步總收率為50%。1H NMR (300MHz, δ，ppm) 0. 54 (3H, s)，0· 81 (3Η, d, J = 7. 2Ηζ)，0· 83 (3Η, d, J = 6. 3Ηζ)，0. 90 (3Η, d, J = 7. 2Ηζ)，1. 01 (3Η, d, J = 6. 3Ηζ)，1. 21-1. 33 (4H，m)，1. 42-1. 52 (4H, m)，1. 60-1. 75 (4H, m)，1. 81-1. 85 (2H, m)，1. 95-2. 02 (4H, m) ,2. 24(1H, dd, J = 7. 8， 12. 3Hz)，1. 64 (1H, d, J = 12. 9Hz)，3. 24 (3H, s)，4. 19 (1H, d, J = 9. 6Hz)，4. 20 (1H, m)， 4. 92(lH，d，J = 9.6Hz)，5. 15—5. 21 (4H，m). 13C NMR(75MHz, δ ,ppm) 12. 2,14. 1,17. 6,18. 1， 19. 6，19. 9,20. 1,21. 1,22. 1,22. 6,23. 6,27. 7,29. 3,33. 0,33. 7,36. 3,40. 2,40. 3,42. 8， 45. 3，55. 9，56. 4，72. 5，104. 9，118. 4，132. 0，135. 4，144. 2，154. 6. EI-MS (m/z) [M+] 426. 3， 394. 3,353. 2,269. 1,219. 0，135. 0,68. 9取化合物6(85g，0. 2mol)溶于干燥的CH2Cl2 (500ml)中，冰水浴將其冷卻至0攝氏 度，向其中加入二異丙基乙基胺(40g，0.31mol)，然后緩慢向其中滴入甲氧基甲基氯(20g， 0. 25mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，加水，分液后，水相用CH2Cl2萃取(300ml)三次，合并有機(jī)相， 無水硫酸鈉干燥。過濾蒸干后，殘余物硅膠柱層析純化得化合物7c。收率85%。1H NMR (300MHz, δ，ppm) 0. 54 (3H, s)，0· 81 (3Η, d, J = 6. OHz)，0· 85 (3Η, d, J =
8.4Ηζ)，0. 91 (3Η, d, J = 7. 2Ηζ)，1. 01 (3Η, d, J = 6. 3Ηζ)，1. 25-1. 36 (4H，m)，1. 41-1. 50 (5H, m)，1. 70-1. 81 (4H, m)，1. 81-1. 83 (1H, m)，1. 92-2. 01 (4H, m)，2. 21-2. 50 (1H, dd，J = 7. 2， 11. 7Ηζ)，2· 65 (1Η, d, J = 12. 9Hz)，3. 24 (3H, s)，3. 36 (3H, s)，4· 09 (1Η, d, J = 9. 3Hz)， 4. 66-4. 73(2H，m)，5· 06-5. 26(5H，m). 13C NMR(75MHz, δ ,ppm) 12. 2，14. 1，17. 6，17. 8，19. 6， 19. 9,20. 8,22. 1,22. 5,24. 0,27. 7,29. 4,29. 7,32. 3,33. 1,33. 4,40. 3,42. 8,45. 3,55. 2， 55. 4,55. 9,56. 5,76. 8，105. 8,119. 5，132. 0，135. 5，143. 7，151. 3. ESI-HRMS (m/z) [M+] M+Na+493. 3651 (Calc. 493. 3652，error = 0. 2pppm).取第四步產(chǎn)物7c (4. 7g，10. Ommol)溶于 CH2Cl2-MeOH(l 1，100ml)中，丙酮-液 氮浴冷卻至-65 °C，攪拌下，通入臭氧lh，然后向其中通入氬氣鼓泡5分鐘，分批加入 NaBH4 (2. 2g)，攪拌下自然升至室溫，Ih后加飽和NH4Cl水溶液淬滅，CH2Cl2萃取(50ml)三 次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮后，殘余物用硅膠柱層析純化得化合物8c。收率 56%。1H NMR (300MHz, δ，ppm) 0. 57 (3H，s)，0. 65 (1H，m)，0. 80-0. 87 (2H，m)，1. 04 (3H，d， J = 6. 6Hz)，1. 27-1. 35 (3H, m)，1. 47-1. 55 (3H, m)，1. 61-1. 67 (3H, m)，1. 84-2. 01 (6H, m)， 2. 81 (1H, d, J = 10. 5Hz)，3. 05 (1H, s)，3. 16 (3H, s)，3. 34 (3H, s)，3. 50 (1H, m)，3. 62 (1H, dd, J = 2. 1，10. 5Hz) ,3. 65 (1H, dd, J = 2. 4,6. 9Hz)，3. 98 (1H, d, J = 4. 2Hz) ,4. 58 (1H, d, J =
9.6Ηζ)，4· 59(2H，m)，4· 75(lH，d，J = 9. 6Hz). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 9. 6，11. 8，16. 8，18. 2， 22. 2,23. 6,27. 1,29. 3,31. 0,34. 3,39. 0,40. 3,45. 5,52. 8,55. 5,55. 6,67. 7,72. 6,73. 9，77. 2,96. 2，119. 3，144. 0. ESI-HRMS (m/z) [M+]M+Na+ = 431. 2763 (Calc. 431. 2768，error = 1. 2ppm).化合物8a，化合物8b，同樣按上述方法合成。 8a =1H NMR(300MHz, δ，ppm) 0· 03 (6H，s)，0· 59 (3H，s)，0· 68 (1H，m)，0· 86 (9H， s)，1. 05 (3H, d, J = 6. 3Hz)，1. 22-1. 38 (4H, m)，1. 42-1. 76 (8H, m)，1. 80-1. 93 (2H, m)，
1.96-2. 02 (4H, m)，2. 86 (1H, b)，3. 16 (3H, s)，3. 36 (1H, dd，J = 6. 9，10. 5Hz)，3. 64 (1H, dd, J = 3. 0，10. 5Hz)，3. 72 (1H, d, J = 4. 8Hz)，3. 78-3. 83 (1H, m)，4. 54 (1H, d, J = 9. 6Hz)， 4. 85 (1H, d, J = 9. 6Hz). 13C 匪R(75MHz，δ，ppm)-5. 1，-4. 7,9. 0，11. 7，16. 9，18. 0，19. 1，
22.2,23. 7,25. 7,27. 2,29. 5,33. 9,35. 1,40. 4,45. 6,52. 9,55. 6,55. 7,67. 9,72. 2,73. 0， 120. 2，143. 4. ESI-HRMS (m/z) [M+]M+Na+ = 501. 3367 (Cal c. 501. 3371，error = 0. 8ppm) ·8b =1H 匪R (300MHz，δ，ppm) 0. 34 (1H, m)，0· 56 (3H, s)，0· 63 (1Η, m)，1. 05 (3Η, d, J = 6. 3Ηζ)，1. 25-1. 37 (5Η, m)，1，44-1. 60 (6H, m)，1. 67-1. 74 (3H, m)，1. 97-2. 17 (4H, m)，
2.05 (3H, s)，2. 69 (1H, m)，3. 20 (3H, s)，3. 39 (1H, m)，3. 64 (1H, m)，3. 79 (1H, b)，4. 26 (1H, d, J = 4. 2Hz) ,4. 61-4. 72 (2H, m). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 9. 4，11. 9，16. 4，18. 8，21. 0,22. 2，
23.9,27. 0,29. 5,31. 0,34. 6,39. 0,40. 3,45. 5,52. 7,55. 6,67. 7,72. 6,73. 9,77. 2,119. 3， 144. 0，170. 1. EI-MS (m/z) [M+]406. 2,388. 2,374. 2,314. 1,293. 1,243. 0，135. 0. ·取第五步產(chǎn)物8c(41g)溶于CH2Cl2中，向其中加入吡啶(12g)，然后，緩慢向其中 滴入乙酸酐(12g)，室溫?cái)嚢柽^夜，加水淬滅反應(yīng)，兩相分開后，水相用CH2Cl2萃取(500ml) 三次，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮后，殘余物用硅膠柱層析純 化得到化合物9c。收率90%。1H NMR (300MHz, δ , ppm) 0. 59 (3H, s), 1. 02 (3Η, d, J = 6· 9Hz)，1· 25-1. 37 (5Η， m)，1. 47-1. 55 (4Η, m)，1. 66-1. 73 (4Η, m)，1. 88-1. 90 (1H, m)，1. 94-1. 98 (2H, m)，2. 04 (3H, s)，2. 83 (1H, dd, J = 3. 3,9. 9Hz)，2. 99 (1H, s)，3. 18 (3H, s)，3. 35 (3H, s)，3. 70 (1H, m)，
3.79 (1H, dd, J = 7. 5，11. IHz)，3. 98 (1H, d, J = 2. 7Hz) ,4. 08 (1H, dd, J = 3. 6，10. 2Hz)，
4.59-4. 64 (2H, m)，4· 78 (1Η, d, J = 9. 3Hz) · 13CNMR (75ΜΗζ, δ，ppm) 9. 6，11. 9，17. 3，18. 3， 21. 0,22. 2,23. 6,29. 4,31. 1,34. 4,36. 1,40. 3,45. 6,53. 2,55. 5,69. 4,72. 6,73. 8,77. 2， 96. 3，119. 6，126. 0，143. 8，171. 3，181. 6.取第六步產(chǎn)物9c(45g，100mmol)溶于DMSO (300ml)和醋酸(IOOml)中，攪拌，加熱 至70°C，待原料消失后，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙醚萃取，有機(jī)相用飽和NaHC03水溶液洗， 無水硫酸鈉干燥。過濾蒸干后殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物10。收率70%。
1H NMR (300MHz, δ , ppm) 0. 87 (3H, s), 1. 02 (3Η, d, J = 6· 6Hz)，1· 19-1. 30 (3Η， m)，1. 39-1. 48 (3Η, m)，1. 72-1. 96 (6Η, m)，1. 96 (3H, s)，1. 95-2. 08 (3H, m)，2. 11 (1H, m)， 2. 37 (1H, m) ,3. 33 (3H, s)，3. 32 (1H, m)，3. 74 (1H, m), 3. 82 (1H, m)，4. 06 (1H, m)，4. 11 (1H, m) ,4. 57 (2H, m) ,5. 88 (1H, d, J = 16. 2Hz)，6· 30 (1H，d, J = 15. 9Hz). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 16. 0，17. 4，18. 1, 18. 8,20. 9,24. 6,25. 6,26. 6,31. 0,33. 3,34. 6,37. 0,43. 6, 53. 1,55. 6,69. 3,72. 6,96. 1, 124. 1, 126. 3，127. 7，146. 7，171. 3. ESI-HRMS (m/z) [M+] M+Na+573. 3585 (Calc. 573. 3582，error = 0. 5ppm)，533. 3654，473. 3457.取上述第七步產(chǎn)物IOc (4. 5g)溶于DMF(150mL)中，加入咪唑(15克)和 TBDMSC1 (16. 5克)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)至原料消失。將反應(yīng)液倒入水中，乙醚萃取，合并有機(jī)相， 用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得到花合物11c。 收率75%。在一個(gè)干燥的50mL圓底燒瓶中，加入IOmL干燥的二氯甲烷，Ar氣氛下，取上述 第八步產(chǎn)物Ilc (5. Og)溶于干燥的CH2C12(50mL)中，冰鹽浴冷卻至-10°C，攪拌下，向其中 加入三乙胺(3. Ig)，然后緩慢向其中滴入甲磺酰氯(1.6g)，滴完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h，常溫 下減壓蒸去溶劑，殘余物溶于干燥的THF中，氬氣保護(hù)下，冰鹽浴冷卻至-10°C，分批向其中 加入LiAlH4，加完后繼續(xù)攪拌3小時(shí)，向其中緩慢滴入乙酸乙酯(2mL)，然后再緩慢滴入水 (IOmL)，乙酸乙酯萃取(50mL)三次，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸 干后，殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物12c，收率22%。加入0. 27mL草酰氯(3mmol)，將體系降溫至_78°C，緩慢滴加含有468mg(6mmol) DMSO的二氯甲烷溶液5mL。15min后，將含有492mg (Immol)伯醇12c的二氯甲烷溶液IOmL 緩慢加入體系，反應(yīng)1小時(shí)后加入2.3mL(15mm0l)三乙胺。將體系緩慢升至0°C繼續(xù)攪拌 15min后，加入5mL蒸餾水淬滅反應(yīng)，混合物使用IOOmLX3的乙醚萃取，合并有機(jī)層，依次 使用飽和氯化銨(5mLX2)和飽和食鹽水(5mL)洗滌，有機(jī)層使用無水硫酸鈉干燥。濾除 干燥劑，常壓蒸除溶劑，殘余物用甲苯溶解后再減壓蒸干，重復(fù)三次后將殘余物于油泵上抽 干，得粗產(chǎn)物490mg，產(chǎn)率99%，粗產(chǎn)物無需分離可直接用于下一步反應(yīng)。(產(chǎn)物Rf ^ 0. 8， PE EtOAc = 16 1)，硅膠柱層析的 13c.1H NMR (300MHz, δ，ppm) 0· 05 (6H，s)，0· 57 (3H，s)，0· 86 (9H，s)，1· 12 (3H，d， J = 6. 9Hz)，1. 40 (1H, m)，1. 50-1. 75 (8H, m)，1. 87-2. 02 (4H, m)，2. 06-2. 16 (1H, m)，
2.29-2. 43 (3H, m)，2. 54 (1H，dd, J = 6. 0，14. IHz)，2. 82 (1H，dd, J = 3. 9，10. 5Hz)，
3.34 (3H, s)，3· 95-4. 03 (2H, m) ,4. 64 (2H, dd, J = 6. 6,9. 3Hz)，5. 84 (1H, d, J = 11. IHz)， 6. 20 (1H, d, J = 11. 7Hz) ,9. 57(1H, s). 13C 匪 R(75MHz，δ , ppm)-4. 7,12. 4,13. 5,18. 1, 22. 6, 23. 1,25. 8, 26. 4,28. 6, 33. 5,40. 1,40. 7,45. 8,46. 0,49. 7,51. 3,55. 2,55. 4, 67. 8,72. 7,94. 8, 116. 2，121. 8，133. 5，140. 5,205. 0. ESI-HRMS (m/z) [Μ+Κ+]529· 3118， [M+Na+]513. 3370 (Calc. 513. 3371，error = 0. 2ppm)，[M+NH4+] 508. 3826.化合物13a，13b如上述方法合成 a =1H NMR (300MHz, δ，ppm) 1. 13 (3H, d, J = 6. 9Hz)，1. 43 (1H, m)，1. 50-1. 79 (8H, m)，1. 89-2. 00 (4H, m)，2. 09-2. 26 (1H, m)，2. 29-2. 43 (3H, m)，2. 59 (1H，dd, J = 6. 0， 14. IHz) ,2. 87 (1H, dd, J = 3. 9，10. 5Hz)，4. 35-4. 58 (2H，m)，5. 89 (1H，d, J = 11. IHz)， 6. 26 (1H，d, J = 11. 7Hz) ,7. 55 (4H, m) , 7. 65 (2H, m) ,8. 03 (4H, m) ,9. 59 (1H，s). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 18. 0,22. 8,23. 4,26. 0,26. 9,28. 7,33. 6,40. 1,40. 7,45. 8,46. 0,49. 7， 55. 2,55. 0,67. 2,72. 4,116. 5，122. 8，128. 6，129. 5，129. 9，133. 1,133. 3，135. 5，140. 5， 165. 9，165. 7，204. 1. ESI-HRMS (m/z) [M+H+] 541. 2950 (Calc. 541. 2954，error = 0. 8ppm).13b =1H NMR (300MHz, δ , ppm)0. 03 (6H, s) ,0. 53 (6H, s)，0. 86(18H，s), 1. 10 (3H, d, J = 6. 9Hz)，1. 41 (1H, m)，1. 50-1. 70 (8H, m)，1. 80-2. 01 (4H, m)，2. 01-2. 12 (1H, m)，
2.25-2. 40 (3H, m)，2. 52 (1H, dd, J = 6. 0，14. IHz)，2. 80 (1H, dd, J = 3. 9，10. 5Hz)，
3.85-4. 00 (2H，m), 5. 82 (1H, d, J = 11. IHz) ,6. 17 (1H, d, J = 11. 7Hz)，9. 51 (1H，s). 13C NMR(75MHz, δ , ppm) -4. 7，_4· 5，12. 2，12. 6，13. 6，18. 0,22. 3,23. 1,25. 2,25. 8,26. 4,28. 6， 33. 0,40. 3,40. 6,45. 8,46. 0,49. 7,55. 0,55. 3,67. 3,72. 4,116. 2，121. 8，133. 3，140. 9， 204. 5. ESI-HRMS (m/z) [Μ+Η+]561· 4157 (Calc. 561. 4159，error = 0. 4ppm) ·12-1 的合成在一個(gè)干燥的50mL圓底燒瓶中，加入IOmL干燥的二氯甲烷，Ar氣氛下，取化合物 9 (Rl =叔丁基二甲基硅基，R2 =苯甲?；?(5. Og)溶于干燥的CH2Cl2 (50mL)中，冰鹽浴冷 卻至-10°C，攪拌下，向其中加入三乙胺(3. Ig)，然后緩慢向其中滴入甲磺酰氯(1.6g)，滴 完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h，常溫下減壓蒸去溶劑，殘余物溶于干燥的THF中，氬氣保護(hù)下，冰鹽 浴冷卻至-10°C，分批向其中加入1. 2當(dāng)量LiAlH4，加完后繼續(xù)攪拌3小時(shí)，向其中緩慢滴 入乙酸乙酯(2mL)，然后再緩慢滴入水(IOmL)，乙酸乙酯萃取(50mL)三次，合并有機(jī)相用飽 和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物12-1，收 率 42%。12-2 的合成取產(chǎn)物12-1 (5g)溶于DMS0(30ml)和醋酸(IOml)中，攪拌，加熱至50°C，待原料 消失后，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙醚萃取，有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗，無水硫酸鈉干燥。 過濾蒸干后殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物12-2。收率80%。12的合成(Rl =叔丁基二甲基硅基，R2 =苯甲酰基，R3 =叔丁基二甲基硅基)取產(chǎn)物12-2(4. 5g)溶于 DMF(150mL)中，加入咪唑(15 克)和 TBDMSC1 (16. 5 克)， 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)至原料消失。將反應(yīng)液倒入水中，乙醚萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，無 水硫酸鈉干燥。過濾蒸干后，殘余物溶于THF50ml，氬氣保護(hù)下加入2當(dāng)量的Κ0Η，室溫?cái)嚢柚猎舷А７磻?yīng)體系中加入水和乙酸乙酯，分去水層，溶劑層水洗，有機(jī)層干燥，過濾，濃 縮。殘余物硅膠柱層析，得到化合物12b，收率65%。反應(yīng)步驟K:稱取534mg(Immol)wittig鹽于一干燥的25mL圓底燒瓶中，Ar氣氛下，加入IOmL 干燥的乙醚并攪拌lOmin。將體系用冰水浴降至0°C，迅速滴入0. 6mL(l. 6M，0. 96mmol)MeLi 的乙醚溶液，此時(shí)體系形成棕色混合物(固體明顯減少)。將體系升至室溫并攪拌30min后， 重新降溫至0°C，向體系中滴入3mL含有123mg(0. 25mmol)醛的乙醚溶液，此時(shí)體系中混合 物的棕色迅速褪去(升至室溫約1小時(shí)后會(huì)出現(xiàn)大量白色固體)，滴加完畢后撤去冰水浴升 至室溫反應(yīng)48小時(shí)。加入5mL蒸餾水淬滅反應(yīng)，混合物使用IOOmLX 3的乙醚萃取，合并有 機(jī)層，依次使用飽和氯化銨(5mL)和飽和食鹽水(5mL)洗滌，有機(jī)層使用無水硫酸鈉干燥。 濾除干燥劑，常壓蒸除溶劑，殘余物使用硅膠柱層析分離(PE EtOAc = 16 1)，得50mg 淡黃色油狀物，產(chǎn)率32%。1H NMR (300MHz, δ , ppm) 0. 05 (6H, s), 0. 51 (3Η, s), 0. 87 (9Η, s), 0. 97 (6Η, d, J =6. 3Ηζ)，1. 13 (1Η, m)，1. 16 (3Η, s)，1· 21 (3Η, s)，1. 32-1. 39 (3H, m)，1. 44-1. 73 (8H, m)，
I.94-1. 99 (3H, m)，2. 13 (1H, dd，J = 4. 5，12. 9Hz)，2. 29 (1H, m)，2. 41 (1H, m)，2. 56 (1H, dd, J =5. 4，12. 9Hz) ,2. 78(lH，m)，3. 36 (3H，s)，3. 37(3H，s)，4. 02(2H，m)，4. 64(2H，dd，J = 6. 9，
II.1Hz)，4. 72 (2H, dd, J = 6. 9，12. 3Hz)，5. 19 (2H, m)，5. 81 (1H, d, J = 11. 1Hz)，6. 21 (1H, d, J = 10. 8Hz).反應(yīng)步驟L :將上一步得到的烯烴化合物50mg(0.08mmol)溶于2mL異丙醇中，攪拌下加入 50mg(0. 2mmol)ZrCl40將體系在油浴上加熱至50°C并反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入 5mL蒸餾水淬滅反應(yīng)，混合物使用100mLX3的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，使用飽和食鹽水 (5mL)洗滌，有機(jī)層使用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，減壓蒸除溶劑，殘余物使用硅膠柱 層析分離(EtOAc)，得18mg淡黃色油狀物(油泵上抽干后可形成淡黃色蓬松固體)，產(chǎn)率 55%。1H NMR (300MHz, δ，ppm) 0. 58 (3H，s)，0. 99 (6H，m)，1. 18 (3H，s)，1. 26 (3H，s)，
1.38 (1H，m)，1. 46 (3H, m)，1. 67-1. 83 (8H, m) , 1. 92-2. OO (3H, m)，2. 19-2. 27 (2H, m)，
2.48 (1H, m),2. 71 (1H, m)，2，79(lH，m) ,4. 05 (1H, m)，4. 11 (1H, m)，5. 18 (1H, dd, J = 9. 9， 11. 1Hz)，5· 35 (1Η, dd, J = 9. 6，11. 1Hz)，5. 84(1H, d, J = 11. 1Hz)，6· 30 (1H, d, J = 11. 1Hz). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 12. 4，16. 4,21. 7,21. 3,22. 2,25. 4,26. 6,26. 9,27. 7， 28. 9，34. 0,37. 0,40. 3，42. 1,42. 7，44. 6，45. 6，56. 2，60. 4，67. 1,72. 7, 115. 3, 123. 2， 128. 2,131. 3,138. 3,142. 7. ESI-HRMS (m/z) [M+NH4+]434. 3623 (Cal c. 434. 3629，error = 1. 4ppm).按上述合成步驟L，可以合成化合物14如下
19 1H NMR (300MHz, δ , ppm) 0. 05 (6H, s), 0. 51 (3Η, s), 0. 87 (9Η, s), 0. 97 (6Η, d, J =6. 3Ηζ)，1. 13 (1Η, m)，1. 16 (3Η, s)，1· 21 (3Η, s)，1. 32-1. 39 (3H, m)，1. 44-1. 73 (8H, m)，
I.94-1. 99 (3H, m)，2. 13 (1H, dd，J = 4. 5，12. 9Hz)，2. 29 (1H, m)，2. 41 (1H, m)，2. 56 (1H, dd, J =5. 4，12. 9Hz) ,2. 78(lH，m)，3. 36 (3H，s)，3. 37(3H，s)，4. 02(2H，m)，4. 64(2H，dd，J = 6. 9，
II.1Hz)，4. 72 (2H, dd, J = 6. 9，12. 3Hz)，5. 19 (2H, m)，5. 81 (1H, d, J = 11. 1Hz)，6. 21 (1H, d, J = 10. 8Hz).13C NMR(75MHz, δ , ppm)-5. 0,13. 1,18. 4,20. 2,20. 9,24. 2,24. 6,25. 1,24. 9, 25. 8,26. 0,27. 1,27. 8,32. 1,37. 3,38. 0,40. 3,42. 0,46. 0,47. 9,55. 1,55. 6,56. 3,57. 2， 67. 5,78. 2,93. 0,48. 6,73. 2，122. 3，131. 2，134. 9，144. 0，149. 1. ESI-HRMS (m/z) [M+] M+Na+618. 4176 (Cacl. 618. 4180，error = 0. 6ppm)1H NMR (300MHz，δ，ppm) 0. 05 (6H, s)，0. 07 (6H，m)，0. 09 (6H, s)，0. 51 (3H, s)， 0. 87 (9H, s)，0. 90 (9H, s)，0. 97 (6H, d, J = 6. 3Hz)，1. 01 (9H, m)，1. 13 (1H, m)，1. 16 (3H, s)，1. 21 (3H, s)，1. 32-1. 39 (3H, m)，1. 44-1. 73 (8H, m)，1. 94-1. 99 (3H, m)，2. 13 (1H, dd, J =4. 5，12. 9Hz)，2. 29 (1H, m)，2. 41 (1H, m)，2. 56 (1H, dd, J = 5. 4，12. 9Hz)，2. 78 (1H, m)， 4. 02 (2H, m) ,5. 19 (2H, m)，5. 81 (1H, d, J = 11. IHz) ,6. 21 (1H, d, J = 10. 8Hz).13C NMR (75MHz, δ，ppm)-5· 0，_4· 1，_2· 2，13. 1，13. 5，15. 6，18. 4，20. 2，20. 9， 24. 2,24. 6,25. 1,26. 0,27. 1,27. 8,32. 1,37. 3,38. 0,40. 3,42. 0,46. 0,47. 9,55. 1,55. 6， 67. 5,78. 2,93. 0,48. 6,73. 2，122. 3，131. 2，134. 9，144. 0，149. 1. ESI-HRMS (m/z) [Μ+] M+Na+742. 5924 (Cacl. 742. 5934，error = 1. 4ppm) 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制，雖 然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人 員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容作出些許更動(dòng)或修飾 為等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì) 以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種帕立骨化醇的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟a)首先將維生素D2的羥基用磺酸酯進(jìn)行保護(hù)得到化合物4，然后在堿的作用下，在甲醇中，化合物4分子內(nèi)環(huán)化得到化合物5，再對(duì)化合物5進(jìn)行烯丙位氧化，得到化合物6；b)化合物6的羥基被保護(hù)后，得到化合物7，通過選擇性的切斷化合物7中的環(huán)外末端雙鍵和側(cè)鏈的雙鍵，并通過用淬滅反應(yīng)得到二醇化合物8，進(jìn)而用酰基選擇性的保護(hù)化合物8中的一級(jí)羥基得到化合物9，在酸性條件下打開9中的三元環(huán)得到二醇10；c)利用化合物10中兩個(gè)羥基的空間位阻的差別用硅醚選擇性的保護(hù)一個(gè)羥基得到化合物11，然后再用磺酸酯保護(hù)11中的另外一個(gè)羥基，并用LiAlH4進(jìn)行還原脫去磺酸酯和乙酰基得到化合物12；d)化合物12通過Swern氧化得到化合物13后，與側(cè)鏈2發(fā)生Wittig反應(yīng)得到化合物14，最后脫去化合物14中的三個(gè)保護(hù)基，得到目標(biāo)化合物帕立骨化醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇的制備方法，其特征在于步驟b)中，所述化合 物6的羥基可以用Rl保護(hù)，得到化合物7，Rl可以是乙?；?，苯甲?；?，叔丁基二甲基硅，三乙基硅或甲氧甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇的制備方法，其特征在于所述選擇性切斷化合 物7中的環(huán)外末端雙鍵和側(cè)鏈雙鍵可以通過臭氧化反應(yīng)進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇的制備方法，其特征在于所述化合物8中的伯 羥基用R2保護(hù)得到化合物9， R2可以是乙酰基或苯甲?；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇的制備方法，其特征在于步驟c)中，選擇性保 護(hù)化合物10中的3位的一個(gè)羥基是用保護(hù)基R3得到化合物11， R3可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三異丙基硅基，叔丁基二苯基 硅基或苯甲酰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇的制備方法，其特征在于保護(hù)化合物11中的羥基所用的磺酸酯可以是甲磺酸酯，對(duì)甲苯磺酸酯，苯磺酸酯，對(duì)氯苯磺酸酯，對(duì)氟苯磺酸酯 或三氟甲磺酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇的制備方法，其特征在于脫去化合物14中的保 護(hù)基所用的試劑可以為質(zhì)子酸或Lewis酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的帕立骨化醇的制備方法，其特征在于所述質(zhì)子酸可以是鹽 酸，硫酸，對(duì)甲苯磺酸，樟腦磺酸或?qū)妆交撬徇拎}；所述Lewis酸可以是BF3, ZnI2, ZrCl4 或 MgBr2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇的制備方法，其特征在于步驟d)中，所述側(cè)鏈2 和化合物14的結(jié)構(gòu)式如下所述側(cè)鏈2和化合物14的保護(hù)基R4可以是甲氧基甲基，氫，三乙基硅基或三甲基硅基。
10.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的帕立骨化醇的制備方法，其特征在于化合物11還可 以從化合物9通過如下反應(yīng)式得到 其中，Rl可以是乙?；郊柞；?，叔丁基二甲基硅，三乙基硅或甲氧甲；R2可以是乙?；虮郊柞；籖3可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三異丙基硅基， 叔丁基二苯基硅基或苯甲?；?。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種帕立骨化醇的制備方法，維生素D2經(jīng)對(duì)甲苯磺酸酯保護(hù)羥基后，在堿的作用下，在甲醇中發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成化合物5；5經(jīng)過烯丙位氧化，羥基的保護(hù)得到關(guān)鍵中間體7；在臭氧作用下，7的側(cè)鏈和環(huán)外末端雙鍵被切斷得到化合物8?；衔?選擇性的保護(hù)一級(jí)羥基，在酸的作用下打開三元環(huán)，在進(jìn)行羥基保護(hù)則得到關(guān)鍵中間體11；11中的二級(jí)羥基經(jīng)磺酸酯保護(hù)后，在LiAlH4還原下得到化合物12；化合物12經(jīng)過Swern氧化后得到13，13與化合物2發(fā)生Wittig反應(yīng)得到化合物14，脫去14中的保護(hù)基就可以得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明的方法所用試劑簡單，操作方便，而且涉及到區(qū)域選擇性和立體選擇性的反應(yīng)很少，路線較短，12步反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C401/00GK101880253SQ20091013644
公開日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2009年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日
發(fā)明者張憲恕, 徐少軍, 李瀛, 薛吉軍 申請(qǐng)人:重慶泰濠制藥有限公司