專利名稱：一種n-取代乙二胺衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類精細(xì)化學(xué)品的制備方法，特別涉及醫(yī)藥中間體的制備方法，具體地說是 作為多種藥物結(jié)構(gòu)片段N-取代乙二胺衍生物的合成方法。
二背景技術(shù)：
N-取代乙二胺衍生物廣泛的應(yīng)用于精細(xì)化學(xué)品的中間體，同時作為多種藥物的結(jié)構(gòu)片 段，如2-(l-咪唑基)乙胺作為具有抑制？分泌酶作用的N-烷基磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)片段(Carl P.Bergstrometal.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2008， 18(2): 464-468); l-(2-氨乙基)哌啶作為具 有治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道紊亂疾病的結(jié)構(gòu)片段(Nancy Elisabeth Krauss et al.， US 7528250， 2009)等。目前，此類化合物的合成方法主要有以下幾類方法。
1977年Richard J. Sundberg等(J, Heterocycl. Chem.， 1977， 14(7): 1279-8l)以N-(2-溴乙 基)鄰苯二甲酰亞胺為原料，首先與咪唑進(jìn)行取代，再肼解得到2-(l-咪唑基)乙胺，此合成路 線總收率為51%。
1981年P(guān)oindexter等(Synth.， 1981,7: 541-543)以2-乙基-2-噁唑啉為原料，在SnCl2為 催化劑生成(2-(lH-咪唑-l-基)乙基)丙酰胺，再經(jīng)鹽酸水解得2-(l-咪唑基)乙胺，收率52%， 但原料2-乙基-2-噁唑啉昂貴。
1991年CuadroA.M等(Synth.Co讓un., 1991， 21(4): 535-541)以2-氯乙胺為原料，以四 丁基硫酸氫銨為相轉(zhuǎn)移催化劑制備2-(l-咪唑基)乙胺，收率為60%。
1992年Graham S等(J.Org.Chem.， 1991， 57(23): 6257-6265)以2-噁唑啉酮為原料，在 正己醇為溶劑回流下生成N-苯乙二胺，收率為78%，但原料2-噁唑啉酮較貴。
2006年浙江大學(xué)徐威力等(浙江大學(xué)學(xué)報工學(xué)版，2006， 40(2): 356-359)以嗎啉和乙二 胺為原料，以分子篩為催化劑制備N-(2-氨基乙基)嗎啉，產(chǎn)率為18%。
三
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供作為多種藥物結(jié)構(gòu)片段的N-取代乙二胺衍生物，所要解決的技 術(shù)問題是提供一種成本低、總收率高的合成方法。
本合成方法是以胺(Amine)和丙烯酸乙酯為起始原料，首先經(jīng)米歇爾(Michael，A.)加成 反應(yīng)制備中間體(I);中間體(I)經(jīng)肼解反應(yīng)制備中間體(II);中間體(II)經(jīng)庫爾提斯 (Curtius，T.)重排反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(III)。具體合成路線如下
3<formula>formula see original document page 4</formula>所述的胺選自芳香胺或脂肪胺或雜環(huán)胺。
本合成方法以胺和丙烯酸乙酯為起始原料，包括加成反應(yīng)、肼解反應(yīng)和重排反應(yīng)以及分
離和純化，與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別是所述的加成反應(yīng)是胺和丙烯酯在溶劑中、Lewis酸催化劑存 在條件下30 4(TC反應(yīng)10 20h，反應(yīng)結(jié)束后柱層析分離、純化，得到中間體(I);所述的 溶劑選自水或甲醇等，所述的催化劑選自FeCl3.6H20或Co(OAc)2或Cu(OAc)2或SnCl4.4H20 或CrCl3.6H20，催化劑用量為胺的摩爾量的5% 10%。
所述的肼解反應(yīng)是中間體(I )在濃度80%水合肼中于35 40'C下攪拌反應(yīng)30i5min，然 后升溫回流7 9小時，反應(yīng)結(jié)束后柱層析分離、純化得到中間體(II);中間體(I)與水合肼 的摩爾比為1:1.5 3。
中間體(I )和水合肼也可在低級醇溶劑中進(jìn)行肼解反應(yīng)；所述的低級醇選自甲醇或乙醇 或丙醇或異丙醇。操作和反應(yīng)條件同上。
所述的重排反應(yīng)是中間體(n)在水溶劑中于冰浴冷卻條件下首先加入過量的濃鹽酸，然
后滴加NaN02水溶液，反應(yīng)30i5min,最后升溫至80 95。C反應(yīng)6 8小時，反應(yīng)結(jié)束后冷 卻、用堿調(diào)pH至9 10,蒸干水，用甲醇溶解并洗滌濾餅得到目標(biāo)產(chǎn)物的甲醇溶液，柱層 析純化得目標(biāo)產(chǎn)物(m);中間體(II)與NaN02的摩爾比為1:1.2 2， NaN02在鹽酸溶液中是 強氧化劑，所述的濃鹽酸是指質(zhì)量百分濃度>30%的鹽酸，所謂過量是鹽酸的摩爾量不少于 中間體(II)摩爾量的1.5倍，為節(jié)約用堿，以3倍為宜。
本合成方法目標(biāo)產(chǎn)物的總收率高，當(dāng)胺為脂肪胺或雜環(huán)胺，目標(biāo)產(chǎn)物總產(chǎn)率>70%,當(dāng) 胺為芳香胺，目標(biāo)產(chǎn)物總產(chǎn)率>50%,反應(yīng)平穩(wěn)、條件溫和，方便操作和控制，總收率高。具體實施例方式
以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限與此 實施例1<formula>formula see original document page 4</formula>150ml三口燒瓶中依次加入水(60ml) 、 FeCl3.6H20 (0.97g， 6mmo1)、咪唑(4.1g ， 60mmo1)，緩慢滴加丙烯酸乙酯(7.7ml， 72mmo1)，攪拌、30。C反應(yīng) 15h，柱層析(CH2Cl2:CH3OH-40:l)分離得淡黃色液體化合物(I )a (9.4g)，產(chǎn)率94.8%， 1HNMR(Cl3CD-d6)S: 7.50(s， 1H)， 7.04(s， 1H), 6.94(s， 1H)， 4.26(t， 2H)， 4.13(q， 2H), 2.77(t， 2H)， 1.24(t， 3H)。
(2) 、中間體(II)a的制備80%水合肼(7.5ml ， 150mmo1)、乙醇(30ml)，緩慢滴加乙醇 (10ml)與中間體(I)a(8.40g ， 50mmol)的混合物，溫度不高于40。C,攪拌反應(yīng)約30min后， 再升溫至回流反應(yīng)8h，柱層析(CH2Cl2:CH3OH-20:3)分離得黃色化合物(II)a(7.26g)，收率94.3 %。 iHNMR(Cl3CD-d6)S: 8.41(s， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.04(s， 1H)， 6.91(s， 1H)， 4.32(t， 2H)， 3.61(s， 2H)， 2.62(t， 2H)。
(3) 、合成2-(l-咪唑基)乙胺(III)a:在150ml三口燒瓶中加入中間體(n)a(6.16g， 40mmo1)、 水(30ml)、濃鹽酸(10ml ， 120mmo1)，冰浴，緩慢滴加含有NaN02(3.32g， 48mmol)的水(20ml) 溶液，反應(yīng)0.5h后，加熱至9(TC反應(yīng)7h，冷卻至室溫，用NaOH調(diào)pH為9 10，蒸干溶 劑，冰浴，甲醇洗滌抽濾，得黃色濾液，柱層析分離得淡黃色油狀物3(3.57g)，收率79.5%。 tHNMR(Cl3CD-d6)5: 7.55(s， 1H)， 7.12(s, 1H)， 6.86(s, 1H)， 3.95(t, 2H)， 2.88(t， 2H), 1.23(s， 2H)。
實施例2
I H
按照實施例i的方法，以芐胺代替咪唑制備(m)b，總收率72.1%(按丙烯酸乙酯計)，
!HNMR(Cl3CD-d6)S: 7.30(m， 5H)， 3.79(t， 2H)， 2.74(m， 2H), 1.46(m， 2H)。 實施例3
H
N、
NH2
按照實施例1的方法，以苯胺代替咪唑制備(III)c，總收率60.4%(按丙烯酸乙酯計)， !HNMR(Cl3CD-d6)5: 7.14(m， 2H)， 6.67(m， 2H)， 6.58(m, 1H)， 4.10(s, 1H)， 3.07(m, 2H)， 2.82(m, 2H)，1.30(s， 2H)。實施例4
N
NH，
按照實施例i的方法，以二乙胺代替咪唑制備(in)d，總收率約75.1%(按二乙胺計)，
1HNMR(Cl3CD-d6)S: 2.7爭，2H), 2.51(q, 4H)， 2.47(t， 2H)， 1.35(s， 2H)， 1.02(t， 6H)' 實施例5
按照實施例l的方法，以二異丙胺代替咪唑制備(ffl)e，總收率75.0%(按二異丙胺計)， 'HNMR(Cl3CD-d6)S: 2.99(m， 2H)， 2.63(m， 2H)， 2.49(t， 2H)， 1.36(s， 2H)， l.OO(d， 12H》 實例6
N-
乂
NH2
按照實施例1的方法，以吡咯烷代替咪唑制備(III)f，總收率76.0%(按吡咯烷計)， 'HNMR(Cl3CD-d6)5: 2.81(m， 4H)， 2.53(t， 2H)， 2.51(t， 4H)， 1.77(m， 4H)， 1.61(s， 2H》
實施例7
N-
-NH，
按照實施例1的方法，以哌啶代替咪唑制備(ni)g，總收率75.2%(按哌啶計)， 'HNMR(Cl3CD-d6)5: 2.78(m， 2H)， 2.37(m， 6H)， 1.89(s, 2H)， 1.57(m， 2H)， 1.44(m， 2H》
實施例8<formula>formula see original document page 6</formula>餓
按照實施例1的方法，以哌嗪代替咪唑制備(ni)h，總收率74.5%(按丙烯酸乙酯計)， 'HNMR(Cl3CD-d6)5: 2.88(m， 4H)， 2.78(t, 2H)， 2.40(m， 6H)， 1.32(s， 2H)。 實施例9<formula>formula see original document page 7</formula>
按照實施例1的方法，以嗎啉代替咪唑制備(III)i，總收率74.5%(按嗎啉計)， 'HNMR(Cl3CD-d6)5: 3.71(t, 4H), 2.78(m， 2H)， 2.45(t， 4H)， 2.42(t， 2H)， 1.37(s， 2H)。 實施例10
<formula>formula see original document page 7</formula>
按照實施例l的方法，以正丁胺代替咪唑制備(III)j，總收率73.5%(按丙烯酸乙酯計)， !HNMR(Cl3CD-d6)S: 2.80(m， 2H)， 2.67(m， 2H)， 2.60(m， 2H)， 2.08(s， 3H)， 1.48(m， 2H)， 1.35(m， 2H)， 0.91(t， 3H)。
實施例ll
<formula>formula see original document page 7</formula>
按照實施例1的方法，以吡咯代替咪唑制備(III)k，總收率74.2%(按吡咯計)， iHNMR(Cl3CD-d6)5: 6.66(t， 2H)， 6.17 (t， 2H，)， 3.90 (t， 2H), 3.05 (m， 2H)， 1.04 (s，2H)
權(quán)利要求
1、一種N-取代乙二胺衍生物的制備方法，其特征在于其合成路線如下所述的Amine選自芳香胺或脂肪胺或雜環(huán)胺。
2、 一種N-取代乙二胺衍生物的合成方法，以胺和丙烯酸乙酯為起始原料，包括Michael 加成反應(yīng)、肼解反應(yīng)和Curtius重排反應(yīng)以及分離和純化，其特征在于(1) 、所述的Michael加成反應(yīng)是胺和丙烯酸乙酯在溶劑中、Lewis酸催化劑存在條件下 30 4(TC反應(yīng)10 20h得到中間體(I);所述的胺選自芳香胺或脂肪胺或雜環(huán)胺；(2) 、所述的肼解反應(yīng)是中間體(I)在濃度80n/。水合肼中于35 4(TC下反應(yīng)30士5min,然后升溫回流7 9小時得到中間體(n);(3) 、所述的Curtius重排反應(yīng)是中間體(II)在水溶劑中在冰浴冷卻下加入過量的濃鹽酸， 然后滴加入NaN02水溶液反應(yīng)30±5min，最后升溫至85 95。C反應(yīng)6 8小時得到目標(biāo)產(chǎn)物 (III),中間體(II)與NaN02的摩爾比1:1.2 2。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于Michael加成反應(yīng)用的溶劑選自水或 甲醇;Lewis酸催化劑選自FeCl3.6H20或Co(OAc)2或Cu(OAc)2或SnCl4.4H20或CrCl3.6H20， 催化劑用量為胺摩爾量的5% 10% 。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于中間體(I)和水合肼在低級醇溶劑中 進(jìn)行肼解反應(yīng)，所述的低級醇選自甲醇或乙醇或丙醇或異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了作為多種藥物結(jié)構(gòu)片段N-取代乙二胺衍生物的一種合成方法。該類化合物先通過將芳香胺或脂肪胺或雜環(huán)胺與丙烯酸乙酯經(jīng)Michael加成、然后肼解、最后經(jīng)Curtius重排制得目標(biāo)化合物。該法具有成本低、條件溫和、易于操作、總收率高等優(yōu)點。
文檔編號C07B43/00GK101613246SQ20091014413
公開日2009年12月30日 申請日期2009年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日
發(fā)明者姚日生, 李婷婷, 江來恩, 鄧勝松, 琴 錢 申請人:合肥工業(yè)大學(xué)