專利名稱：2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2,4,5-三氟苯乙酸是合成治療II型糖尿病藥物Sitagliptin phosphate/Januvia (商品名)的關(guān)鍵中間體。美國(guó)專利US 068,141報(bào)道了 以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯在堿性條件下反應(yīng)，水解后得到2,4,5-三氟苯 乙酸。該路線反應(yīng)條件要求高，原子經(jīng)濟(jì)性差，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。美國(guó)專利 US 6,870,067報(bào)道了將2,4,5-三氟溴苯制成格式試劑后，與烯丙基溴反應(yīng)，再在 三氯化釕催化下，用高碘酸氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。該方法中的格氏反應(yīng)往 往采用乙醚等低沸點(diǎn)易揮發(fā)溶劑，容易爆炸，生產(chǎn)安全性差，格氏試劑不穩(wěn)定， 產(chǎn)品收率低，且所用催化劑三氯化釕及氧化劑高碘酸價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生 產(chǎn)。中國(guó)專利200510030162.0報(bào)道了以1,2,4-三氟苯為原料，氯磺酸及氯化鋅為 氯化劑，與多聚甲醛經(jīng)Blanc反應(yīng)，制備得到2，4,5-三氟芐氯，再在乙腈中加入 相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行氰化反應(yīng)，最后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。該路線中氯磺酸 有極濃的刺激性氣味，安全性差，且相轉(zhuǎn)移催化劑難以回收利用，原子經(jīng)濟(jì)性差， 生產(chǎn)成本大幅度提高，環(huán)境友好性差，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。中國(guó)專利 200810187895.9報(bào)道了用三氟鹵芐制成格式試劑，再與二氧化碳反應(yīng)得到2,4,5-三氟苯乙酸，該方法無(wú)水條件要求高，操作難度大，安全性差，不合適工業(yè)化。
2,4,5-三氟苯乙腈需經(jīng)分離提純后進(jìn)行水解反應(yīng)，而分離提純產(chǎn)物一直是合 成化學(xué)的難題，用水提取分離只適用于親水產(chǎn)物，蒸餾技術(shù)也不適宜用于揮發(fā)性 差的產(chǎn)物，使用有機(jī)溶劑又會(huì)引起交叉污染?，F(xiàn)在全世界每年的有機(jī)溶劑消耗達(dá) 50億美元，對(duì)環(huán)境及人體健康構(gòu)成極大威脅。隨著人們環(huán)境保護(hù)意識(shí)的提高， 在全世界范圍內(nèi)對(duì)綠色化學(xué)的呼聲越來(lái)越高，傳統(tǒng)的溶劑提取技術(shù)急待改進(jìn)。
而以1，2,4-三氟苯為原料，氯甲基化后在離子液體中與氰化劑反應(yīng)生成2,4,5-三氟苯乙腈，2,4,5-三氟苯乙腈在酸性或堿性條件下水解成2,4,5-三氟苯乙酸的方 法無(wú)論是從生產(chǎn)安全性的角度還是降低生產(chǎn)成本的角度都是合理的，尤其離子液體具有其獨(dú)特的理化性能，非常適合作為分離提純的溶劑，在液-液提取分離上， 離子液體能溶解某些有機(jī)化合物、無(wú)機(jī)化合物和有機(jī)金屬化合物，而同大量的有 機(jī)溶劑不混溶，且回收容易。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，以1,2,4-三氟苯為原料，在氯化劑與 多聚甲醛的作用下生成2,4,5-三氟芐氯，再由2,4,5-三氟芐氯在離子液體中與氰 化劑反應(yīng)制得2,4,5-三氟苯乙腈，最后由2,4,5-三氟苯乙腈在堿性或酸性條件水 解生成苯乙酸。本工藝的特點(diǎn)是提供一種工藝流程簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友 好、后處理簡(jiǎn)便且產(chǎn)物純度好、收率高、成本低的2，4,5-三氟苯乙酸的制備方法。
本發(fā)明提供一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，通過(guò)以下路線實(shí)現(xiàn)
具體歩驟為.-
(l)在1,2,4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化劑進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物 在冰水中水解得到2，4,5-三氟芐氯；
(2) 2,4,5-三氟芐氯和氰化試劑在離子液體中反應(yīng)得到2,4,5-三氟苯乙腈； (3)2,4,5-三氟苯乙腈在酸性或者堿性條件下水解，經(jīng)純化處理，得到2,4，5-
三氟苯乙酸。
其特征在于歩驟(1)中所述的氯化劑為氯化鈉或氯化鉀中的一種與選自硫 酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，反應(yīng)中所用的氯化劑為氯化鈉與選自硫酸、 鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物，優(yōu)選氯化鈉與硫酸的混合物，或者氯 化鈉與醋酸的混合物，或者氯化鈉與鹽酸的混合物。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，反應(yīng)中所用的氯化劑為氯化鉀與選自硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物，優(yōu)選氯化鉀與硫酸的混合物，或者氯 化鉀與醋酸的混合物，或者氯化鉀與鹽酸的混合物。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，反應(yīng)中1,2,4-三氟苯與氯化劑(以氯化鈉或 氯化鉀的摩爾數(shù)表示)，多聚甲醛(以單體甲醛的摩爾數(shù)表示)的摩爾比為1:(1 5): (1 3)，優(yōu)選l: U.5 3): (1.5 2.5)。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，歩驟(l)的反應(yīng)溫度為-10 10(TC，優(yōu)選 為10 50°C，步驟(2)的反應(yīng)溫度為20 120°C，優(yōu)選40 80。C，步驟(3) 的反應(yīng)溫度為60 150°C，優(yōu)選100 14(TC。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，歩驟(2)的氰化反應(yīng)采用蒸餾后精餾再分
步結(jié)晶的方法提純，且以離子液體作為溶劑。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，步驟(2)所述的氰化試劑為氰化鈉，氰化
鉀，優(yōu)選氰化鈉。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，步驟(2)所述的2,4,5-三氟芐氯與氰化劑的 摩爾比為l: (0.5 3),優(yōu)選l: (1 1.5)。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，步驟(2)所述的離子液體為l-正丁基-3-甲 基咪唑六氟磷酸鹽([BMIm]PF6 ) 、 1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽 ([BMIm]BF4)、 l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、l-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸 鹽，優(yōu)選l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([BMIm]PF6)。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，步驟(2)所述的2,4,5-三氟芐氯在離子液體 中的濃度為0.1M 3M，優(yōu)選1.5M 2.5M。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其特征在于步驟(3)在酸性或堿性條件下 水解，其中所述酸選自硫酸、鹽酸、磷酸、多聚磷酸，所述堿堿選自氫氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉，優(yōu)選70%的硫酸。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，反應(yīng)條件溫和， 工藝簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)，以不揮發(fā)，無(wú)污染，無(wú)臭味，具有高選擇性和催化作用 且易于循環(huán)回收的新型的高效綠色溶劑離子液體作為溶劑不僅產(chǎn)物易于分離，而 且環(huán)境友好，產(chǎn)品純度好，收率高，質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為藥物中間體的使用 要求。


圖1是本發(fā)明中2,4,5-三氟芐氯的氫譜譜圖。 圖2是本發(fā)明中2,4,5-三氟苯乙腈的氫譜譜圖。 圖3是本發(fā)明中2，4，5-三氟苯乙酸的氫譜譜圖。
具體實(shí)施例方式
以下典型反應(yīng)用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明。在本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員對(duì)發(fā)明所做的簡(jiǎn)單 替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。
使用的原料1,2,4-三氟苯，本公司自有產(chǎn)品；多聚甲醛，購(gòu)自臺(tái)州市大明 醫(yī)藥化工有限公司；氯化鈉購(gòu)自臨海市鹽業(yè)公司；氯化鉀購(gòu)自廣東西龍化工 有限公司；98%硫酸購(gòu)自臺(tái)州市椒江凱倫化工有限公司；30%鹽酸購(gòu)自臺(tái)州 市黃巖力新化工有限公司；98%醋酸購(gòu)自臨海市鹽業(yè)公司；85%磷酸購(gòu)自臺(tái) 州市港口醫(yī)化有限公司；氰化鈉，氰化鉀購(gòu)自臺(tái)州市中海醫(yī)藥化工有限公司； l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([BMIm]PF6):購(gòu)自上海成捷化學(xué)有限公司
l-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([BMIm]BF4):購(gòu)自上海成捷化學(xué)有限公司
l-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽購(gòu)自上海成捷化學(xué)有限公司 l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽購(gòu)自上海成捷化學(xué)有限公司 碳酸鈉，碳酸鉀購(gòu)自杭州龍山化工有限公司 氫氧化鈉溫嶺市化工原料批發(fā)有限公司 氫氧化鉀上海純度國(guó)際貿(mào)易有限公司
核磁共振的儀器型號(hào)及分析條件采用Bruker Avance DMX500型超導(dǎo)核磁 共振波譜儀；共振頻率500MHZ;以CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)。
實(shí)施例l: 2,4,5-三氟芐氯的制備 在250ml的四口反應(yīng)瓶中加入98%硫酸100ml，降溫到2(TC，加入多聚甲 醛21.3g (相當(dāng)于單體甲醛0.71mo1)，氯化鈉44.8g (0.766mol)，最后加入1，2,4-三氟苯50.8g (0.385mol)， 40。C保溫反應(yīng)10小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，分出 有機(jī)層，水洗至中性，干燥后減壓蒸餾再精餾，得到2，4，5-三氟芐氯58.8g，含量 99.8%,收率84.7%。說(shuō)明書附圖中圖1為2,4，5-三氟芐氯的氫譜譜圖。核磁共振數(shù)據(jù)分析
1H-NMR(CDC13,500Hz) S : 4.56(s,2H),6.95(m,lH),7,26(m,lH)。
實(shí)施例2: 2,4,5-三氟芐氯的制備 按實(shí)施例l，以57.1g (0.766mol)氯化鉀代替氯化鈉，反應(yīng)得到2,4,5-三氟 節(jié)氯55.1g，含量98.2%，收率79.3%。
實(shí)施例3: 2,4,5-三氟芐氯的制備 按實(shí)施例l，以100ml鹽酸代替硫酸，反應(yīng)得到2,4,5-三氟芐氯47.6g，含量 98.6%，收率68.5%。
實(shí)施例4: 2,4,5-三氟芐氯的制備 按實(shí)施例1，氯化鈉的量減少到22.5g(0.385mo1)，得到2,4,5-三氟芐氯50.7g， 含量99.1%，收率73%。
實(shí)施例5: 2,4,5-三氟芐氯的制備 按實(shí)施1，多聚甲醛的量減少到15g (相當(dāng)于單體甲醛0.5mol)，反應(yīng)得到 2,4,5-三氟芐氯55.4g，含量99.6%，收率79.8%。
實(shí)施例6: 2,4,5-三氟苯乙腈的制備 在250ml的四口反應(yīng)瓶中加入離子液體l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽 200ml， 2,4，5-三氟芐氯36.1g (0.2mol)，攪拌待其溶解后，加入充分碾碎的固體 氰化鈉粉末11.3g (0.231moD， 70。C反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，用100ml乙腈萃 取兩次，干燥后蒸餾再精餾得到2,4,5-三氟苯乙腈28.6g，含量99.8%，收率83.6%。 說(shuō)明書附圖中圖2是2,4,5-三氟苯乙腈的氫譜譜圖。
核磁共振數(shù)據(jù)分析
lH-NMR(CDC13,500Hz) S : 3.74(s,2H),7.01(m,lH)，7,30(m，lH)。實(shí)施例7: 2，4，5-三氟苯乙腈的制備 按實(shí)施例6，以15g (0.231mol)氰化鉀代替氰化鈉，反應(yīng)得到2，4,5-三氟苯 乙腈26.2g，含量99.2%，收率76.6%。
實(shí)施例8: 2，4,5-三氟苯乙腈的制備 按實(shí)施例6，氰化鈉的用量減少到9.8g (0.2mol)，反應(yīng)得到2,4，5-三氟苯 乙腈26.6g，含量98.4%,收率77.8%。
實(shí)施例9: 2,4,5-三氟苯乙腈的制備 按實(shí)施例6,以200mll-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽代替l-正丁基-3-甲基 咪唑六氟磷酸鹽，反應(yīng)得到2,4，5-三氟苯乙腈25g，含量93.5%，收率73.1%。
實(shí)施例10: 2,4,5-三氟苯乙腈的制備 按實(shí)施例6，反應(yīng)溫度為90°C，反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)得到2,4,5-三氟苯乙腈26.9g， 含量98.4%，收率78.7%。
實(shí)施例ll: 2,4,5-三氟苯乙酸的制備 在250ml的四口反應(yīng)瓶中加入70%的硫酸86g，醋酸5g，升溫，在110 120 。C之間滴加2，4,5-三氟苯乙腈50g，加畢后在13(TC保溫5h。結(jié)束后冷卻至100 "滴加75gzK，冷卻，抽濾，收集固體，精制烘干后得到2,4,5-三氟苯乙酸52.2g， 含量99.3%，收率99.2%。說(shuō)明書附圖中圖3是2,4,5-三氟苯乙酸的氫譜譜圖。
核磁共振數(shù)據(jù)分析
lH-畫R(CDC13,500Hz) S: 3.66(s,2H)，6.95(m,lH),7.12(m，lH)。 mpl21 124。C。
實(shí)施例12: 2，4,5-三氟苯乙酸的制備 按實(shí)施例ll，以150ml30。/。的鹽酸代替70%的硫酸和冰醋酸，反應(yīng)得到2,4,5-三氟苯乙酸48g，含量99.0%，收率91.2%。實(shí)施例13: 2,4,5-三氟苯乙酸的制備 按實(shí)施例11，以200ml 10%的氫氧化鈉溶液代替70%的硫酸和冰醋酸，反 應(yīng)得到2,4，5-三氟苯乙酸47g，含量98.5%,收率89.3%。
實(shí)施例14: 2,4,5-三氟苯乙酸的制備 按實(shí)施例ll，反應(yīng)溫度為90。C，反應(yīng)得到2,4，5-三氟苯乙酸39g，含量97.6%， 收率74%。
權(quán)利要求
1.一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，通過(guò)以下路線實(shí)現(xiàn)具體步驟為(1)在1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化劑進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物在冰水中水解得到2，4，5-三氟芐氯；(2)2，4，5-三氟芐氯和氰化試劑在離子液體中反應(yīng)得到2，4，5-三氟苯乙腈；(3)2，4，5-三氟苯乙腈在酸性或者堿性條件下水解，經(jīng)純化處理，得到2，4，5-三氟苯乙酸。其特征在于步驟(1)中所述的氯化劑為氯化鈉或氯化鉀中的一種與選自硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的2,4,5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于反應(yīng)中所用 的氯化劑為氯化鈉與選自硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物，優(yōu)選 氯化鈉與硫酸的混合物，或者氯化鈉與醋酸的混合物，或者氯化鈉與鹽酸的混合 物。
3. 如權(quán)利要求1所述的2,4,5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于反應(yīng)中所用 的氯化劑為氯化鉀與選自硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物，優(yōu)選 氯化鉀與硫酸的混合物，或者氯化鉀與醋酸的混合物，或者氯化鉀與鹽酸的混合物。
4. 如權(quán)利要求1所述的2,4,5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于反應(yīng)中1,2,4-三氟苯與氯化劑(以氯化鈉或氯化鉀的摩爾數(shù)表示)，多聚甲醛(以單體甲醛的 摩爾數(shù)表示)的摩爾比為l: U 5): (1 3)，優(yōu)選l: G.5 3): (1.5 2.5)。
5. 如權(quán)利要求1所述的2，4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(1) 的反應(yīng)溫度為-10 10(TC，優(yōu)選為10 50°C，步驟(2)的反應(yīng)溫度為20 120 °C，優(yōu)選40 80。C，歩驟(3)的反應(yīng)溫度為60 150°C，優(yōu)選100 140。C。
6. 如權(quán)利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 的氰化反應(yīng)采用蒸餾后精餾再分步結(jié)晶的方法提純，且以離子液體作為溶劑。
7. 如權(quán)利要求l所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述的氰化試劑為氰化鈉，氰化鉀，優(yōu)選氰化鈉。
8. 如權(quán)利要求l所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述的2，4,5-三氟芐氯與氰化劑的摩爾比為1: (0.5 3)，優(yōu)選l: (1 1.5)。
9. 如權(quán)利要求l所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述的離子液體為l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([BMIm]PF6)、 1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([BMIm]BF4)、 l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽，優(yōu)選l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([BMIm]PF6)。
10. 如權(quán)利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述的2,4,5-三氟芐氯在離子液體中的濃度為0.1M 3M，優(yōu)選1.5M 2.5M。
11. 如權(quán)利要求1所述的2,4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(3) 在酸性或堿性條件下水解，其中所述酸選自硫酸、鹽酸、磷酸、多聚磷酸，所述 堿堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉，優(yōu)選70%的硫酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法。本發(fā)明以1，2，4-三氟苯和多聚甲醛及氯化劑反應(yīng)得到2，4，5-三氟芐氯；2，4，5-三氟芐氯再與氰化試劑在離子液體中反應(yīng)得到2，4，5-三氟苯乙腈；然后再在酸性或者堿性條件下水解，得到2，4，5-三氟苯乙酸。本發(fā)明2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，三廢少，安全性好，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，并且產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為藥物中間體的使用要求。
文檔編號(hào)C07C57/58GK101659611SQ20091015277
公開日2010年3月3日 申請(qǐng)日期2009年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月28日
發(fā)明者邵鴻鳴, 鐘建新 申請(qǐng)人:浙江永太科技股份有限公司