專利名稱：：一種咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]噠嗪衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種化合物，具體是涉及一種環(huán)丙基取代的咪唑并[1，2-b]吡咯并[l，2-g噠嗪衍生物及其制備方法抗癌活性的應用，屬于藥物化學
技術(shù)領域：
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背景技術(shù)：
：環(huán)丙垸類化合物是一類用途廣泛的有機合成中間體，環(huán)丙垸結(jié)構(gòu)存在于許多重要的天然產(chǎn)物分子和具有生理活性的藥物中。許多喹諾酮藥物中都含有環(huán)丙基，構(gòu)效關系研究表明，AT-取代位若為脂肪環(huán)取代時，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基中，其抗菌作用最好的為環(huán)丙基。研究還發(fā)現(xiàn)，某些沙星類藥物對原核細胞的拓撲異構(gòu)酶n有一定的抑制作用，而環(huán)丙基能加強這種活性，例如環(huán)丙沙星、巴羅沙星等。環(huán)丙烷氨基酸具有很多獨特的生物活性，例如，cleomydn是一種具有抗腫瘤活性的抗生素。肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是原發(fā)性肝癌中最常見組織學類型，是世界性最高發(fā)的癌癥之一，在我國肝癌也很常見。尋找毒副作用輕，又能有效抑制腫瘤細胞增長，成為了研究的重要方向。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于通過對一種對環(huán)丙基的活性研究，提供一種環(huán)丙基取代的咪唑并[l,2-b]吡咯并[l，2-f]噠嗪衍生物及其制備方法和抗肝癌藥物的應用。本發(fā)明的主要目的是提供一種咪唑并[l，2-b]吡咯并[l,2-f]噠嗪衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式l所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式l中Ri選自環(huán)丙基，垸基，芳基或鹵素；&選自H、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、硝基或鹵素，優(yōu)選為H、CHa或Br;Rs選自H、CN或C卜6烷氧基-CO-，優(yōu)選為H、CH30-C0-或GH50-C0-。以下是不同取代基下本發(fā)明咪唑并[l，2-b]吡咯并[l，2-q噠嗪衍生物的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發(fā)明的次要目的是提供一種上述咪唑并[l,2-b]吡咯并[l，2-f]噠嗪衍生物的制備方法，包括以下步驟將lOmmol鎿鹽溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol丙烯腈，4gTPCD，在70120'C下反應415h后，冷卻，反應物倒入100mL5。/。鹽酸溶液中，析出沉淀，過濾得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析[展開劑為V(石油醚)V(乙酸乙酯)=5:1]得產(chǎn)物(la)。另一種設置是，一種咪唑并[l，2-b]吡咯并[l，2-g噠嗪衍生物的制備方法，包括以下步驟將10mmol鎗鹽溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmo1順丁烯二酸二乙酯，4gTPCD，在70120。C下反應415h后，冷卻，反應物倒入100mL5y。鹽酸溶液中，乙醚(2xl00mL)萃取2次，合并有機層，水(2x50mL)洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析[展開劑為V(石油醚)V(乙酸乙酯)=5:1]得產(chǎn)物(lb)。上述反應的溫度選擇70120°C，90'C為最佳，反應的時間選擇415h，5h或10h下效果最佳。本發(fā)明的反應方程式如下本發(fā)明的另一個方面是提供一種上述咪唑并[l，2-b]吡咯并[l，2-f]噠嗪衍生物在制備抗肝癌藥物中的應用。本發(fā)明的有益效果如下咪唑并[l，2-b]吡咯并[l，2-f]噠嗪衍生物的生物活性非常廣泛，主要有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、殺螨蟲、抗炎、抗心律失常、抗高血壓等。通過對環(huán)丙基基團獨特的生物活性的研究，我們創(chuàng)新地設計將具有獨特生物活性的環(huán)丙基基團引入中氮茚體系當中，合成的咪唑并[l，2-b]吡咯并[l，2-f]噠嗪衍生物，具有良好抗肝癌細胞株(Hep^G2)增值活性，這類咪唑并[l，2-b]吡咯并[l，2-g噠嗪衍生物進一步修飾可作為新的抗肝癌藥物。以下結(jié)合附圖和具體實施方式對本發(fā)明作進一步說明。具體實施例方式實施例lv將lOmmol鑰鹽溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmo1順丁烯二酸二乙酯，4gTPCD，在9(TC下反應5h后，冷卻，反應物倒入100mL5。/。鹽酸溶液中，乙醚(2xl00mL)萃取2次，合并有機層，水(2x50mL)洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析[展開劑為V(石油醚)V(乙酸乙酯)-5:l]得純品(la)。6-Cyclopropylcarbonyl-imidazo[2，1";Z]pyrrolo[1，2-6〗pyridazine-8-carboxylate-3-carbonitrile(la).Redpowderm.p.230-232。C.NMR(CDC13，400MHz):S0.84-0.94(m，2H)，1.06-1.12(m，2H)，2.05-2.12(m,IH)，75.53(d，1H，聲5.6Hz)，7.24(s，1H)，7.37(t,1H，《/=4.0Hz)，7.46(d，1H，/=5.6Hz)，8.79(d，1H，《A=2,0Hz).實施例2、將10mmol鑰鹽溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol丙烯腈，4gTPCD，在90'C下反應5h后，冷卻，反應物倒入100mL5W鹽酸溶液中，析出沉淀，過濾得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析[展開劑為V(石油醚)V(乙酸乙酯)=5:1]得純品(lb)。表l、化合物列表:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>抗增殖活性測試取剛剛長成完整單層的細胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集細胞，用移液管吹打均勻，取兩滴細胞懸液臺盼藍(TrypanBlue)染色，于顯微鏡下計數(shù)活細胞數(shù)目(死細胞數(shù)目不得超過5%)，用完全培養(yǎng)液調(diào)整細胞數(shù)目至lxl()S個細胞/mL。于96孔細胞培養(yǎng)板中每孔加入細胞懸液，將培養(yǎng)板置于C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)12h，取出培養(yǎng)板后于每孔中加f雄L含不同濃度被測樣品的溶液，使得藥物終濃度分別為40.0、20.0、10.0、5.0、1.0和0.1pg/mL,每個濃度設3個平行孔，另設3孔細胞不加被測藥作正常對照孔。加完藥后培養(yǎng)板于微孔板振蕩器上振蕩混勻，置于C02培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)48h。取出培養(yǎng)板，每孔加入25^L4mg/mL的MTT液，振蕩混勻，繼續(xù)培養(yǎng)6h。加入每孔100//LSDS裂解液(90mL三蒸水+10gSDS+5mL異丙醇+2mL濃鹽酸)后培養(yǎng)12h。于酶標儀測定各孔光吸收(OD值)，測定波長570nm，參考波長630nm。根據(jù)各孔OD值計算藥物對細胞增殖的抑制率。實驗中通過酶標儀測定的各孔光吸收(OD值)，計算藥物對細胞增殖的抑制率抑制率=[1>(測試樣品OD值-空白OD值)/(陰性對照OD值-空白OD值)]xlOO按如下公式計算被測樣品的IC50值(寇式法)lgIC50=Xm-I[P-(3-Pm-Pn)/4]其中Xm:設計的最大濃度的對數(shù)值；I:最大劑量比相臨劑量的對數(shù)值；P:陽性反應率之和；Pm:最大陽性反應率；Pn最小陽性反應率。表2、生物活性:Compd.IC5o(Mg/mL)5a15±0.95b25±0.權(quán)利要求1、一種咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]噠嗪衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式1所示式1式1中R1選自環(huán)丙基，烷基，芳基或鹵素；R2選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基或鹵素；R3選自H、CN或C1-6烷氧基-CO-。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種中氮茚衍生物，其特征在于R2為H、CH3或Br。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種中氮茚衍生物，其特征在于R3為H、CH30-CO-或GHsO-CO-。4、一種制備權(quán)利要求1所述咪唑并[l，2-b]吡咯并[l，2-f]噠嗪衍生物的方法，'包括以下步驟將10mmol繪鹽溶于40ttiLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol丙烯腈，4gTPCD,在70120。C下反應415h后，冷卻，反應物倒入100mL5。/。鹽酸溶液中，析出沉淀，過濾得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物。5、一種制備權(quán)利要求1所述咪唑并[l，2-b]吡咯并[l，2-f]噠嗪衍生物的方法，包括以下步驟將10mmol鎗鹽溶于40mLDMF中，加入所示-2mL三乙胺，40mmol順丁烯二酸二乙酯，4gTPCD，在70120。C下反應415h后，冷卻，反應物倒入100mL5y。鹽酸溶液中，乙醚萃取2次，合并有機層，水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物。6、根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的一種咪唑并[l，2-b]卩比咯并[l,2-f]噠嗪衍生物的制備方法，其特征在于反應溫度為90°C，反應時間為5h或10h。7、根據(jù)權(quán)利要求13中所述咪唑并[l，2-bl吡咯并[l，2-f]魅嗪衍生物在制備抗肝癌藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了一種咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]噠嗪衍生物及其制備方法和用途，屬于藥物化學
技術(shù)領域：
，其特征在于，將10mmol鎓鹽溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol丙烯腈，4gTPCD，在70～120℃下反應4～15h后，冷卻，反應物倒入100mL5％鹽酸溶液中，析出沉淀，過濾得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物。本發(fā)明創(chuàng)新地設計將具有獨特生物活性的環(huán)丙基基團引入咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]噠嗪體系當中，合成的咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]噠嗪衍生物，具有良好抗肝癌細胞株(Hep-G2)增值活性，這類咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]噠嗪衍生物進一步修飾可作為新的抗肝癌藥物。文檔編號C07D487/14GK101648953SQ20091015314公開日2010年2月17日申請日期2009年9月24日優(yōu)先權(quán)日2009年9月24日發(fā)明者孫旭東,多智,沈永淼,肖惠泉申請人:紹興文理學院