專利名稱：：吡咯[2，1-b]噻唑類化合物及其制備方法和抗腫瘤應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成及其生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種吡咯[2，噻唑類化合物及其制備方法和在抗腫瘤活性方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：-噻唑環(huán)具有很強(qiáng)的生物活性和藥物活性，作為天然產(chǎn)物或者是天然產(chǎn)物的一個(gè)部分廣泛存在于生物體當(dāng)中。噻唑類化合物具有廣泛的生物活性，如抗痙攣、抗白血病、抗炎等方面得到了廣泛的應(yīng)用，有基于此，本發(fā)明旨在研究一種新型噻唑類衍生物，以及將其應(yīng)用于抗腫瘤活性方面的研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的在于提供一種吡咯[2，1-6]噻唑衍生物。本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的采取的技術(shù)方案如下，一種吡咯[2，l-力]噻唑類化合物，具有如通式3所示結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R選自H、Cw環(huán)垸基、Cw垸基或苯基，優(yōu)選為H、環(huán)丙烷、甲基或苯基；式3中:Ri選自H或Cw烷氧基-CO-，優(yōu)選為H、CH30-CO-或C2H50-C0-;R2選自H、CN或dV烷氧基-CO-，優(yōu)選為H、CH30-CO-或C2H50-C0-本發(fā)明的次要目的是提供一種上述吡咯[2，l-力]噻唑類化合物的制備方法，包括以下步驟將鎗鹽(式l)溶于DMF中，加入三乙胺、烯烴(式2)、TPCD，在90。C下反應(yīng)5-10h后，冷卻，反應(yīng)物倒入lOOmL5%鹽酸溶液中，析出沉淀，過濾得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析得純品。本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下R,o1aR=cyclopropyl1bR=CH31cR=PhRlHC=CHfR2TPCD，肥3，DMF，90。C,5-10h2aR，-H,R2=CN2bR!-H，R2=C02CH32CR，-R2-C02CH32dR，-R2-C02Et2e1,2-/V-phenylmaleimicle3本發(fā)明的另一個(gè)目的是上述制備的吡咯[2，1-6]噻唑類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。圖1為本發(fā)明制得吡咯[2，1-6]噻唑類化合物的&NMR，400M譜圖。具體實(shí)施例方式1、本發(fā)明的吡咯[2，l-6]噻唑類化合物(3a-3i)按照上述反應(yīng)方程式所述步驟合成將lOmmol鑰鹽1溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，lOmmol烯烴2，4gTPCD，在卯。C下反應(yīng)5-10h后，冷卻，反應(yīng)物倒入100mL5%鹽酸溶液中，析出沉淀，過濾得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析[展開劑為V(石油醚)V(乙酸乙酯)=5:1]得產(chǎn)物(3a-3i)。產(chǎn)物(3a)NMR譜圖如圖1所示。將上述不同取代棊下得到的產(chǎn)物和產(chǎn)率統(tǒng)計(jì)如表1所示，表1化合物列表及產(chǎn)率ProductRYield(%>2、抗增殖活性測(cè)試取剛剛長(zhǎng)成完整單層的細(xì)胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集細(xì)胞，用移液管吹打均勻，取兩滴細(xì)胞懸液臺(tái)盼藍(lán)(TrypanBlue)染色，于顯微鏡下計(jì)數(shù)活細(xì)胞數(shù)召(死細(xì)胞數(shù)目不得超過5%)，用完全培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞數(shù)目至1xl0s個(gè)細(xì)胞/mL。于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中每孔加入100//L細(xì)胞懸液，將培養(yǎng)板置于C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)12h，取出培養(yǎng)板后于每孔中加llAL含不同濃度被測(cè)樣品的溶液，使得藥物終濃度分別為40.0、20.0、10.0、5.0、1.0和0.1/zg/mL，每個(gè)濃度設(shè)3個(gè)平行孔，另設(shè)3孔細(xì)胞不加被測(cè)藥作正常對(duì)照孔。加完藥后培養(yǎng)板于微孔板振蕩器上振3acyclopropyl3bcyclopropyi3ccyclopropyr3dCH33cCH33fCH33gPh3hPh3icyclopropyl524721491310793851CNC02CH33C02CH3CNC02CH3C02EtCNC02CH3dHtcEHHCHHCHHh2蕩混勻，置于C02培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)48h。取出培養(yǎng)板，每孔加入25;t/L4mg/mL的MTT液，振蕩混勻，繼續(xù)培養(yǎng)6h。加入每孔100//LSDS裂解液(90mL三蒸水+10gSDS+5mL異丙醇+2mL濃鹽酸)后培養(yǎng)12h。于酶標(biāo)儀測(cè)定各孔光吸收(OD值)，測(cè)定波長(zhǎng)570nm，參考波長(zhǎng)630nm。根據(jù)各孔OD值計(jì)算藥物對(duì)細(xì)胞增殖的抑制率。實(shí)驗(yàn)中通過酶標(biāo)儀測(cè)定的各孔光吸收(OD值)，計(jì)算藥物對(duì)細(xì)胞增殖的抑制率抑制率-[l-(測(cè)試樣品OD值-空白OD值)/(陰性對(duì)照OD值-空白OD值)〗xl00按如下公式計(jì)算被測(cè)樣品的IC5o值(寇式法)lgIC50=Xm-I[P-(3畫Pm國(guó)Pn)/4]其中Xm:設(shè)計(jì)的最大濃度的對(duì)數(shù)值；I:最大劑量比相臨劑量的對(duì)數(shù)值；P:陽性反應(yīng)率之和；Pm:最大陽性反應(yīng)率；Pn最小陽性反應(yīng)率。統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表2所示表2化合物的藥物活性數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求1、一種吡咯[2，1-b]噻唑類化合物，具有如通式3所示結(jié)構(gòu)式3式3中R選自H、C1-6環(huán)烷基、C1-6烷基或苯基；R1選自H或C1-6烷氧基-CO-；R2選自H、CN或C1-6烷氧基-CO-。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種吡咯[2，l-力]噻唑類化合物，其特征在于R為H、環(huán)丙垸、甲基或苯基。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種吡咯[2，l-6]噻唑類化合物，其特征在于R為H、CHaO-CO-或C2H50-CO-。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種吡咯[2，卜6]噻唑類化合物，其特征在于R2為H、CH30-CO-或CAO-CO;5、一種制備權(quán)利要求1所述吡咯[2，l-6]噻唑類化合物的制備方法，包括以下步驟將鐵鹽溶于DMF中，加入三乙胺、烯烴、TPCD,在9(TC下反應(yīng)5-10h后，冷卻，反應(yīng)物倒入lOOmL5%鹽酸溶液中，析出沉淀，過濾得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物吡咯[2，1-力]噻唑類化合物。6、根據(jù)權(quán)利14所述吡咯[2，1-A]噻唑類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了一種吡咯[2，1-b]噻唑類化合物及其制備方法和在抗腫瘤活性方面的應(yīng)用，屬于有機(jī)化學(xué)合成及其生物醫(yī)藥領(lǐng)域，將鎓鹽溶于DMF中，加入三乙胺、烯烴、TPCD，在90℃下反應(yīng)5-10h后，冷卻，反應(yīng)物倒入100ml5％鹽酸溶液中，析出沉淀，過濾得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析得吡咯[2，1-b]噻唑類化合物，所制得的吡咯[2，1-b]噻唑類化合物在制備抗腫瘤藥物中具有廣泛用途。文檔編號(hào)C07D513/04GK101654459SQ20091015314公開日2010年2月24日申請(qǐng)日期2009年9月24日優(yōu)先權(quán)日2009年9月24日發(fā)明者姚獻(xiàn)東,張明珠,沈永淼,齊陳澤申請(qǐng)人:紹興文理學(xué)院