專利名稱：一種s-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法。
背景技術(shù)：
S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺，CAS號為[75885_58_4]，分子式如下所示。
<formula>formula see original document page 4</formula> S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺是合成西司他丁 (一種腎脫氫二肽酶抑制劑)的 關(guān)鍵中間體，西司他丁與亞胺培南的復(fù)方制劑泰能特別適用于多種菌聯(lián)合感染以及需氧菌 和厭氧菌的混合感染。S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法一般分為以下幾類。
1、微生物酶法 用微生物酶的方法合成S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的文獻較多，如US 5427934，EP0524604，EP 502525等，都是利用一種特定的酶起到催化作用來制備目標產(chǎn)物。 如US 5427934報道的方法是利用一種可以產(chǎn)生具有立體專一性的水解酶的微生物，將R， S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺中的R-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺轉(zhuǎn)化成R-(+)-2， 2-二甲基環(huán)丙烷甲酸，因此可以將S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺分離出來。由于這些微
生物酶都是由特定方法制得，難以獲得。
2、化學(xué)法 S- (+) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺根據(jù)報道其化學(xué)合成主要是通過S- (+) -2， 2- 二 甲基環(huán)丙烷甲酸，再經(jīng)過酰氯化和胺化兩步反應(yīng)制備而得。反應(yīng)式如下。
<formula>formula see original document page 4</formula> 而S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸的合成方法根據(jù)文獻調(diào)研，主要有兩種一是不
對稱合成法，二是化學(xué)拆分法。
2. l不對稱合成 1998年，Qinwei Wang等(Tetrahedorn :Asymmetry， 1998， 9 :3971-3977)用異丁
烯為原料，與手性金屬卡賓不對稱合成S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸。合成路線中用手性 雙金屬復(fù)合物生成手性卡賓，與異丁烯進行不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)，再氧化得到產(chǎn)物，收率為 72%，光學(xué)純度92% ee。該路線反應(yīng)條件較為苛刻，反應(yīng)時間較長，這些缺陷限制了工業(yè) 化。 1998年，Atsunori Mori等(Tetrahedron, 1998， 42 (23) :6447-6458)報道的路線 用異丁烯醛為原料，與手性二醇形成縮醛，再與二碘甲烷進行不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)，產(chǎn)物氧化制備目標產(chǎn)物，工藝較為復(fù)雜，該路線使用的有機鋅試劑也是價格較高。
1998年，Tamotsu Fujisawa等人(Tetrahedorn Letters, 1998,39 :9735-973)提 出的路線是用乙烯酮為原料，在手性聚合奎尼丁的催化下與三氯乙醛進行環(huán)合加成，然后 再經(jīng)過五步反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。這條路線步驟多，總收率較低，沒有太大的工業(yè)化價值。
2. 2化學(xué)拆分 首先合成出R， S- (+) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酸，再通過拆分得到S- (+) -2， 2- 二甲
基環(huán)丙烷甲酸。 2.2. 1R， S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸合成方法 A2，2-二甲基丙二醇為起始原料徐曉莉等人(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25(3): 51-54)用2，2-二甲基丙二醇為起始原料，與對甲苯磺酰氯酯化后與氰化鉀反應(yīng)，進而水解 得到2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸。合成路線如下。
""j/1^-GN -^--1-V—-COOH 該路線用劇毒的氰化鉀作為氰基化試劑，環(huán)境友好性差。B以2，2-二甲基環(huán)氧乙烷為原料Meul等(EP0491330， 1992)報道以2，2-二甲基 環(huán)氧乙烷為原料與三乙基膦酰基乙酸酯為原料，經(jīng)過Witting反應(yīng)成環(huán)生成2， 2- 二甲基環(huán) 丙烷甲酸乙酯，水解后得到2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸。路線如下所示。
o
WC /\ + HSC20.—〖一0,2—COOC2H5 1NaH ， H3C)A cool,
h3c oc;hs 2. oh- h3c 此路線的缺陷是兩個反應(yīng)原料在原料難以獲得，難于形成工業(yè)化生產(chǎn)。
C4-氯-4-甲基戊酸乙酯為原料Bayer等人(Synthesis Communieations， 1982， November :955-956)報道了以4-氯-4-甲基戊酸乙酯為原料，經(jīng)過_步反應(yīng)得到2， 2- 二 甲基環(huán)丙烷甲酸，總收率48%。
、
26 但缺點是該原料沒有工業(yè)來源，且總收率不高。 D異戊烯酸為原料石曉華等人(高?；瘜W(xué)工程學(xué)報，2005， 19 (3) :384-387)報道 了以異戊烯酸為原料，經(jīng)酸的酯化，烯鍵的環(huán)丙烷化，酯的水解制備得到2， 2- 二甲基環(huán)丙 烷甲酸。該反應(yīng)以異戊烯酸計收率為44. 1%，反應(yīng)條件比較溫和，工藝簡單，但是每一步操 作都很繁瑣，且收率一般。
5
C'H3OH 、 CH2Br: .COOH--~~~ COOCH:
— ZivCuCI /CH3COCl
^yL_V__COOCH3 ^~ ■—cooh 2. 2. 2拆分 JP60056942(1953年)用1_甲基麻黃堿作為拆分試劑，外消旋的2，2_ 二甲基環(huán) 丙烷甲酸?；瞥甚Ｂ扰c成1-甲基麻黃堿反應(yīng)，所得的酯通入氯化氫氣體成鹽后部分結(jié) 晶，得到的手性鹽堿性水解，酸化后萃取得到S- (+) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酸，拆分收率為 22. 5%，光學(xué)純度99% ee。 1985年，專利EP0093511用d-a-苯基-l3苯乙基胺作為拆分試劑，與外消旋的二 甲基環(huán)丙烷甲酸在異丙醇-水溶液中成鹽，手性鹽重結(jié)晶后用10%鹽酸溶液分解，萃取得 到S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸，收率34.3%。 Donaard等人(J Med Chem. ， 1987， 30 :1074-1089)提出用(-)-奎寧作為拆分試 劑，與外消旋的2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酸成鹽，經(jīng)7次重結(jié)晶后得到手性鹽，手性鹽用濃堿分 解，水層酸化后萃取得到S- (+) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酸，收率9. 6% 。
專利EP0474200用R- (+) _1_ (3-甲氧基苯基)_乙胺作為拆分試劑，與外消旋的2， 2-二甲基環(huán)丙烷甲酸在10%甲醇-水溶液中成鹽，手性鹽重結(jié)晶后用鹽酸溶液分解，萃取 得到S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸，收率20.9X。 專利CH 682485(1993年)用L-肉堿鹽酸鹽作為拆分試劑，外消旋的2，2_ 二甲 基環(huán)丙烷甲酸?；瞥甚Ｂ扰cL-肉堿鹽酸鹽反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)離子交換除去氯離子，再與草酸 在室溫下形成草酸鹽，草酸鹽在乙睛中部分結(jié)晶，得到手性鹽，手性鹽堿性水解，酸化后萃 取得到S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸，拆分收率為28.3X。 CN 1562962進一步直接應(yīng)用 L-肉堿草酸鹽用做拆分試劑，簡化了操作步驟，ee值> 95. 6%。 專利EP0461541 (1993年)用S- (+)-扁桃酸甲酯作為拆分試劑，外消旋的2， 2_ 二
甲基環(huán)丙烷甲酸?；瞥甚Ｂ?，精餾后與s-(+)-扁桃酸甲酯成酯，所得粗品用正己烷重結(jié)
晶3次后在氫氧化鉀水溶液中水解，酸化后萃取得到S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸，拆分 收率最高為23.6%。 專利US4487956 (1984年)、JP60025956 (1985年)等文獻用L-(-)-薄荷醇作為拆 分試劑，外消旋的2， 2-二甲基環(huán)丙烷甲酸?；瞥甚Ｂ?，精餾后與L-(-)-薄荷醇成酯，減 壓蒸出的酯經(jīng)兩次重結(jié)晶，在氫氧化鈉溶液中水解，酸化后萃取得到S-(+)-2， 2-二甲基環(huán) 丙烷甲酸，拆分收率最高為26. 8% 。 上述幾種化學(xué)拆分方法，收率大多在20_30%之間。其中一些手性拆分試劑比較
難以得到，如d-a-苯基-l3苯乙基胺、尺-(+)-1-(3-甲氧基苯基)-乙胺U-甲基麻黃堿等，
一些價格昂貴，如(_) _奎寧等，還有一些步驟繁瑣，如S- (+)-扁桃酸甲酯和L-肉堿鹽酸鹽 等。 綜上，生物酶法不易工業(yè)化；不對稱合成中由于手性催化劑昂貴限制了工業(yè)化的 前景；現(xiàn)有的各種2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸的合成方法都存在各種各樣的缺陷(或者環(huán)境 性不友好，或者原料難以獲得，或者收率不令人滿意等)；合成2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酸外消旋體后進行手性拆分，但大多存在拆分試劑制備困難或價格昂貴，操作繁瑣，單次拆分收率低，成本高等缺陷?，F(xiàn)有的技術(shù)路線在環(huán)境友好性和成本方面都需要改進。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種環(huán)境友好、工藝簡單、成本低的S- (+) -2 ， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法。 本發(fā)明提供S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法，以甘氨酸乙酯鹽酸鹽為主要起始原料，依次經(jīng)過重氮化、環(huán)丙烷化、水解、酰化、拆分、氨解反應(yīng)制成目標產(chǎn)物，其合成路線如下
本發(fā)明提供的S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法，反應(yīng)步驟如下
(1)重氮化甘氨酸乙酯鹽酸鹽與亞硝酸鈉在酸性條件下進行重氮化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10 20°C，反應(yīng)時間3 8h。冷卻后得到重氮鹽溶液。
(2)環(huán)丙烷化將異丁烯充入步驟(1)中所得的產(chǎn)物重氮鹽溶液中，在三氟乙酸銅
催化劑作用下，在溶劑中進行環(huán)丙烷化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0 25t:，反應(yīng)時間為6h 12h。
再將反應(yīng)所得有機溶液依次進行洗滌、蒸餾，得到二甲基環(huán)丙甲酸乙酯。 (3)水解將步驟(2)所得的產(chǎn)物二甲基環(huán)丙甲酸乙酯，在質(zhì)量濃度5 15%的氫
氧化鈉水溶液中于70°C IO(TC的溫度下水解lh 4h，再依次進行酸化、萃取、洗滌、干燥、
濃縮、精餾，得到2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸。 (4)酰化2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸與氯化亞砜在N，N-二甲基甲酰胺的催化下于溶劑中反應(yīng)2h 5h，反應(yīng)溫度為回流溫度，得到?；a(chǎn)物2，2_ 二甲基環(huán)丙烷甲酰氯。
(5)拆分將步驟(4)所得的產(chǎn)物，與手性拆分試劑在溶劑中于0 4(TC下反應(yīng)2h 16h，水洗、干燥然后脫除溶劑。加入有機拆分溶劑進行部分結(jié)晶，得到光學(xué)活性的拆分反應(yīng)產(chǎn)物。 (6)氨解將步驟(5)所得的產(chǎn)物與氨水在溶劑中于20°C 5(TC的溫度下反應(yīng)10h 15h，再依次進行濃縮、萃取、脫除溶劑，得到目標產(chǎn)物S-(+)-2， 2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺。 本發(fā)明的合成方法中，步驟(1)重氮化步驟中的原料甘氨酸乙酯鹽酸鹽、硫酸、亞
7硝酸鈉、水的重量比為1 : 0. 028 0.10 : O. 52 0. 59 : 1.8 3. 6。所述硫酸的質(zhì)量濃度為5-10%。 本發(fā)明的步驟(2)環(huán)丙烷化反應(yīng)中起始原料甘氨酸乙酯鹽酸鹽、異丁烯、三氟乙酸銅、反應(yīng)溶劑的重量比為1 : 1.2 2. 0 : 0. 01 0.04 : 1. 07 1. 78。所述反應(yīng)溶劑
為二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。 本發(fā)明的步驟(3)水解反應(yīng)中起始原料甘氨酸乙酯鹽酸鹽、氫氧化鈉的重量比為1 : 0. 29 0. 34。 本發(fā)明的步驟(4)?；襟E中水解產(chǎn)物2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸與N，N-二甲基甲酰胺與氯化亞砜和反應(yīng)溶劑的重量比為1 : 0. 003 0.013 : 1.05 1. 15 : 3. 7 7. 4。
所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷。 本發(fā)明的步驟(5)拆分反應(yīng)中起始原料2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸、無水吡啶、手性拆分試劑L-(-)-薄荷醇、反應(yīng)溶劑、有機拆分溶劑正己烷的重量比為1 : 0.76 0.90 : 1. 23 1.37 : 3. 7 7. 4 : 3. 77 7. 55。所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷。
本發(fā)明的步驟(6)氨解反應(yīng)中起始原料2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸氨氨解反應(yīng)溶劑的重量比為l : 2. 24 3. 73 : 3.7 7.4。所述氨解反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷，氨解反應(yīng)中氨水質(zhì)量濃度為15-30%。 本發(fā)明的合成方法，是以甘氨酸乙酯鹽酸鹽為主要起始原料，首先經(jīng)過重氮化、環(huán)丙烷化、水解反應(yīng)得到2， 2-二甲基環(huán)丙烷甲酸，反應(yīng)時間短，反應(yīng)條件溫和。然后將2， 2-二甲基環(huán)丙烷甲酸用L-(-)-薄荷醇作為拆分試劑進行手性拆分，所形成的非對映體產(chǎn)物經(jīng)過氨解反應(yīng)制成S- (+) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺。 用本發(fā)明的合成方法與現(xiàn)有技術(shù)相比其優(yōu)點是試劑制備易，價格較低，操作簡單，反應(yīng)時間短，反應(yīng)條件溫和，工藝簡單?？偸章室愿拾彼嵋阴}酸鹽計大于17%， ee大于98%。
具體實施例方式
本發(fā)明下面結(jié)合實施例作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的范圍并不局限于實施例。 實施例1 (1)重氮化140g甘氨酸乙酯鹽酸鹽溶于250g水中，加入80g的5X硫酸。將73g的亞硝酸鈉溶于250ml水中，于2(TC滴加亞硝酸鈉溶液，2. 5h內(nèi)滴完，滴完后繼續(xù)保溫0. 5h。 (2)環(huán)丙烷化將步驟(1)中得到的反應(yīng)液冷卻到(TC，充入168g異丁烯。將1.45g三氟乙酸銅溶于150g的二氯甲烷中，然后于ot:滴加上述反應(yīng)液，10h滴加完畢。保溫攪拌2h至無尾氣放出。然后依次經(jīng)過鹽水洗，干燥，減壓蒸餾后得到產(chǎn)物二甲基環(huán)丙甲酸乙酯。
(3)水解將步驟(2)中得到的粗品二甲基環(huán)丙甲酸乙酯加入5%的氫氧化鈉水溶液800g，在7(TC反應(yīng)4h。反應(yīng)液用濃鹽酸酸化至pH = l，乙醚萃取，分出有機層，飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，減壓精餾，收集81. 5 82. 5°C /5mmHg的餾分，得到無色液體，即2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸52. 5g。 (4)?；?，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯的制備。將2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸114g溶于425g 二氯甲烷中，滴入0. 37g的N，N- 二甲基甲酰胺，加熱到40°C回流，緩慢滴加氯化亞砜120g，滴加完畢，繼續(xù)回流，反應(yīng)5h。反應(yīng)液直接用于下一步合成。
(5)拆分將L-(-)-薄荷醇141g溶于425g無水二氯甲烷，加入無水吡啶87g，用冰水冷卻到0t:，滴加步驟(4)中由2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯和無水二氯甲烷組成的混合液，加完后，保持0t:，反應(yīng)16h。反應(yīng)液用10%的鹽酸洗呈中性，分出有機層，依次用水、堿水、水洗后用無水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。加入430g正己烷重結(jié)晶，干燥后得到拆分產(chǎn)物75. 7g。 (6)氨解將步驟(5)中所得拆分產(chǎn)物與1700g氨水(濃度為15% )在425g二氯甲烷中反應(yīng)15h，反應(yīng)溫度2(TC。反應(yīng)液分出有機層后，水層減壓濃縮，二氯甲烷萃取。合并有機相，脫除溶劑，得到30.6g白色片狀晶體的S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺。測定熔點135 137°C。
實施例2 (1)重氮化140g甘氨酸乙酯鹽酸鹽溶于150g水中，加入147g的10%硫酸。將83g的亞硝酸鈉溶于100ml水中，于-10°〇滴加亞硝酸鈉溶液，611內(nèi)滴完，滴完后繼續(xù)保溫2h。 (2)環(huán)丙烷化將步驟(1)中得到的反應(yīng)液冷卻到0t:，充入280g異丁烯。將5. 8g三氟乙酸銅溶于250g的三氯甲烷中，然后于25t:滴加上述反應(yīng)液，5h滴加完畢。保溫攪拌lh至無尾氣放出。然后依次經(jīng)過鹽水洗，干燥，減壓蒸餾后得到產(chǎn)物二甲基環(huán)丙甲酸乙酯。
(3)水解將步驟(2)中得到的粗品二甲基環(huán)丙甲酸乙酯加入15%的氫氧化鈉水溶液320g，在IO(TC反應(yīng)lh。反應(yīng)液用濃鹽酸酸化至pH = l，乙醚萃取，分出有機層，飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，減壓精餾，收集81. 5 82. 5°C/5mmHg的餾分，得到無色液體，即2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸55. 5g。 (4)?；?，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯的制備。將2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸114g溶于850g三氯甲烷中，滴入1. 46g的N，N- 二甲基甲酰胺，加熱到62t:回流，緩慢滴加氯化亞砜131g，滴加完畢，繼續(xù)回流，反應(yīng)2h。反應(yīng)液直接用于下一步合成。
(5)拆分將L- (_)-薄荷醇156g溶于850g無水三氯甲烷，加入無水吡啶103g，滴加步驟(4)中2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯的混合液，反應(yīng)溫度4(TC，反應(yīng)2h。反應(yīng)液用10%的鹽酸洗呈中性，分出有機層，依次用水、堿水、水洗后用無水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。加入860g正己烷重結(jié)晶，干燥后得到拆分產(chǎn)物90g。 實施例3 (1)重氮化140g甘氨酸乙酯鹽酸鹽溶于200g水中，加入160g的5X硫酸。將76g的亞硝酸鈉溶于150ml水中，于0t:滴加亞硝酸鈉溶液，4h內(nèi)滴完，滴完后繼續(xù)保溫2h。
(2)環(huán)丙烷化將步驟(1)中得到的反應(yīng)液冷卻到0t:，充入224g異丁烯。將3. 5g三氟乙酸銅溶于200g的二氯乙烷中，然后于8t:滴加上述反應(yīng)液，8h滴加完畢。保溫攪拌2h至無尾氣放出。然后依次經(jīng)過鹽水洗，干燥，減壓蒸餾后得到產(chǎn)物二甲基環(huán)丙甲酸乙酯。
(3)水解將步驟(2)中得到的粗品二甲基環(huán)丙甲酸乙酯加入10%的氫氧化鈉水溶液400g，在8(TC反應(yīng)3h。反應(yīng)液用濃鹽酸酸化至pH二 l，乙醚萃取，分出有機層，飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，減壓精餾，收集81. 5 82. 5°C/5mmHg的餾分，得到無色液體，即2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸58. 2g。 (4)?；?，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯的制備。將2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸114g溶于500g二氯甲烷中，滴入l.Og的N， N-二甲基甲酰胺，加熱到4(TC回流，緩慢滴加氯化亞砜125g，滴加完畢，繼續(xù)回流，反應(yīng)5h。反應(yīng)液直接用于下一步合成。
(5)拆分將L- (_)-薄荷醇150g溶于500g無水二氯甲烷，加入無水吡啶100g，用冰水冷卻到1(TC，滴加步驟(4)中由2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯和無水二氯甲烷組成的混合液，加完后，保持l(TC，反應(yīng)12h。反應(yīng)液用10%的鹽酸洗呈中性，分出有機層，依次用水、堿水、水洗后用無水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。加入600g正己烷重結(jié)晶，干燥后得到拆分產(chǎn)物96g。 (6)氨解將步驟(5)中所得拆分產(chǎn)物與1400g氨水(濃度為25% )在600g 二氯甲烷中反應(yīng)12h，反應(yīng)溫度25t:。反應(yīng)液分出有機層后，水層減壓濃縮，萃取。合并有機相，脫除溶劑，得到38. 5g白色片狀晶體的S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺。測定熔點135 137°C。 實施例4 (1)重氮化140g甘氨酸乙酯鹽酸鹽溶于150g水中，加入100g的10%硫酸。將80g的亞硝酸鈉溶于100ml水中，于1(TC滴加亞硝酸鈉溶液，3h內(nèi)滴完，滴完后繼續(xù)保溫lh。 (2)環(huán)丙烷化將步驟(1)中得到的反應(yīng)液冷卻到0t:，充入240g異丁烯。將4. 5g三氟乙酸銅溶于200g的二氯甲烷中，然后于15t:滴加上述反應(yīng)液，7h滴加完畢。保溫攪拌2h至無尾氣放出。然后依次經(jīng)過鹽水洗，干燥，減壓蒸餾后得到產(chǎn)物二甲基環(huán)丙甲酸乙酯。
(3)水解將步驟(2)中得到的粗品二甲基環(huán)丙甲酸乙酯加入10%的氫氧化鈉水溶液450g，在8(TC反應(yīng)2h。反應(yīng)液用濃鹽酸酸化至pH二 l，乙醚萃取，分出有機層，飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，減壓精餾，收集81. 5 82. 5°C/5mmHg的餾分，得到無色液體，即2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸58. Og。 (4)?；?，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯的制備。將2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸30g溶于150g 二氯甲烷中，滴入0. 3g的N， N- 二甲基甲酰胺，加熱到4(TC回流，緩慢滴加氯化亞砜33g，滴加完畢，繼續(xù)回流，反應(yīng)3h。反應(yīng)液直接用于下一步合成。 (5)拆分將L- (_)-薄荷醇39g溶于無水二氯甲烷150g，加入無水吡啶27g，用冰水冷卻到5t:，滴加由2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯和無水二氯甲烷組成的混合液，加完后，保持5t:，反應(yīng)12h。反應(yīng)液用10%的鹽酸洗呈中性，分出有機層，依次用水、堿水、水洗后用無水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。加入160g正己烷重結(jié)晶，干燥后得到拆分產(chǎn)物25g。
(6)氨解將上述拆分產(chǎn)物與340g氨水(濃度為25% )在200g 二氯甲烷中反應(yīng)15h，反應(yīng)溫度4(TC。反應(yīng)液分出有機層后，水層減壓濃縮，萃取。合并有機相，脫除溶劑，得到9. 9g白色片狀晶體的S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺。測定熔點135 137°C。
權(quán)利要求
一種S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于，以甘氨酸乙酯鹽酸鹽為主要起始原料，依次經(jīng)過重氮化、環(huán)丙烷化、水解、?；⒉鸱?、氨解反應(yīng)制成目標產(chǎn)物，其合成路線如下F200910155617XC00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述合成方法的制備步驟如下(1) 重氮化甘氨酸乙酯鹽酸鹽與亞硝酸鈉在加入質(zhì)量濃度為5 10%硫酸的條件下進行重氮化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10 20°C，反應(yīng)時間3h 8h，冷卻后得到重氮鹽溶液；(2) 環(huán)丙烷化將異丁烯充入步驟(1)中所得的產(chǎn)物重氮鹽溶液中，在三氟乙酸銅催化劑作用下，在二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷反應(yīng)溶劑中進行環(huán)丙烷化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0 25°C ，反應(yīng)時間為6h 12h，再將反應(yīng)所得有機溶液依次進行洗滌、蒸餾，得到二甲基環(huán)丙甲酸乙酯；(3) 水解將步驟(2)所得的產(chǎn)物二甲基環(huán)丙甲酸乙酯，在質(zhì)量濃度5 15%的氫氧化鈉水溶液中，于70°C IO(TC的溫度下水解lh 4h，再依次進行酸化、萃取、洗滌、干燥、濃縮、精餾，得到2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸；(4) ?；?，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸與氯化亞砜在N，N-二甲基甲酰胺的催化下于二氯甲烷或三氯甲烷反應(yīng)溶劑中反應(yīng)2h 5h，反應(yīng)溫度為回流溫度，得到?；a(chǎn)物2， 2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯；(5) 拆分將手性拆分試劑L-(-)-薄荷醇溶于二氯甲烷或三氯甲烷反應(yīng)溶劑中，加入無水吡啶，滴加由步驟(4)所得的產(chǎn)物2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯，于0 4(TC下反應(yīng)2h 16h，水洗、干燥然后脫除溶劑，加入有機拆分溶劑正己烷進行重結(jié)晶，得到光學(xué)活性的拆分反應(yīng)產(chǎn)物；(6) 氨解將步驟(5)所得的產(chǎn)物與質(zhì)量濃度為15 30%的氨水在二氯甲烷或三氯甲烷反應(yīng)溶劑中于20°C 50°C的溫度下反應(yīng)10h 15h，再依次進行濃縮、萃取、脫除溶劑，得到目標產(chǎn)物S- (+) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述步驟(1)重氮化步驟中的起始原料甘氨酸乙酯鹽酸鹽硫酸亞硝酸鈉水的重量比為i : o. 028 o. io : o. 52 0. 59 : 1. 8 3. 6。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述步驟(2)環(huán)丙烷化反應(yīng)中起始原料甘氨酸乙酯鹽酸鹽異丁烯三氟乙酸銅反應(yīng)溶劑的重量比為i : i. 2 ·2. 0 : 0. 01 0. 04 : l. 07 l. 78。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述步驟(3)水解反應(yīng)中起始原料甘氨酸乙酯鹽酸鹽氫氧化鈉的重量比為1 : 0. 29 0. 34。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述步驟(4)?；襟E中水解產(chǎn)物2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸N， N-二甲基甲酰胺氯化亞砜反應(yīng)溶劑的重量比為·1 : 0. 003 0.013 : 1.05 1. 15 : 3. 7 7.4。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述步驟(5)拆分反應(yīng)中起始原料2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸無水吡啶l-(-)-薄荷醇反應(yīng)溶劑正己烷的重量比為·1 : 0. 76 0.90 : 1. 23 1.37 : 3.7 7.4 : 3. 77 7. 55。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述步驟(6)氨解反應(yīng)中起始原料2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸氨氨解反應(yīng)溶劑的重量比為1 : 2. 24 3. 73 : 3.7 ·7. 4。
全文摘要
一種S-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的合成方法，是以甘氨酸乙酯鹽酸鹽為主要起始原料，依次經(jīng)過重氮化、環(huán)丙烷化、水解、?；?、拆分、氨解反應(yīng)制成。用本發(fā)明的合成方法，反應(yīng)時間短，反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，總收率＞17％，ee＞98％。
文檔編號C07C231/02GK101735099SQ20091015561
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者張治國, 徐官根, 王新根 申請人:江蘇宇翔化工有限公司;浙江科技學(xué)院