專利名稱：一種舒巴坦匹酯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種舒巴坦匹酯的制備方法，特別是使用相轉移催化劑制備舒巴坦匹
酯的方法。
(二)
背景技術：
舒巴坦匹酯是由Wayne E. Barth首次研究成功，并在1981年申請了美國專利(W. E. Barth. Penicillanic acid oxides. GB 2000138A. 1978-06-02)，其合成方法為取二氧青霉烷酸溶于N， N-二甲基甲酰胺中，加二異丙基乙胺，加氯甲基新戊酸酯，混合物于室溫攪拌24小時，用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯層用水洗三次，用飽和氯化鈉溶液洗一次，乙酸乙酯層再用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得舒巴坦匹酯，收率為65%。
目前為止文獻上可見的最新的合成路線是由Blagina K. Vassileva等人在2000年報道的，2004國內羅湘冀在《廣東藥學》中也作了報道，其合成方法均為將舒巴坦鈉鹽懸浮在二甲基亞砜(DMSO)中，加入特戊酸氯甲酯，反應混合物在20 25t:下攪拌反應18h，反應結束后，冷卻至5°C ，滴加水結晶，過濾，得舒巴坦匹酯，收率85% 。用95%乙醇精制，收率80%，總收率為68%。 以上方法合成過程為固液相分離，反應溶劑與催化劑無法回收，反應終點無法控制，三廢的處理復雜，生產成本高，無法工業(yè)化生產。
(三)

發(fā)明內容
為解決以上問題，本發(fā)明提供一種新的舒巴坦匹酯制備方法，提供一種收率高，反
應條件溫和，操作簡便易行，能進行反應終點控制，產品質量好、收率高、成本低，適宜于大
規(guī)模工業(yè)化生產的方法。 本發(fā)明所采用的技術方案是 —種舒巴坦匹酯的制備方法，所述的方法是以將式(I)所示的舒巴坦鈉為原料與
式(II)所示特戊酸氯甲酯在有機溶劑中，在相轉移催化劑作用下，于25t: 3(rc下反應，
得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯，所述的相轉移催化劑為季銨鹽類陽離子表面活性劑，所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質的量比為1 : 1 1.5，所述的有機溶劑為下列之一N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，
4<formula>formula see original document page 5</formula>(III) 較為具體的，本發(fā)明所述的舒巴坦匹酯的制備方法包括如下步驟將式(I)所示的舒巴坦鈉溶解于有機溶劑中，加入相轉移催化劑，再滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酉旨，滴加完畢，于25 3(TC下反應18 24小時，反應結束，反應液經后處理得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯；所述相轉移催化劑為十六烷基三甲基鹵化銨。 優(yōu)選的，本發(fā)明所述相轉移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨。 進一步，本發(fā)明所述舒巴坦鈉與相轉移催化劑質量比為1 : 0. 05 0. 10。
進一步，本發(fā)明所述有機溶劑為下列之一 N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，所述有機溶劑的質量為舒巴坦鈉質量的3 8倍。 更進一步，本發(fā)明所述后處理方法為反應結束后，將反應液倒入冰水中結晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌，然后再用95%乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯。所述冰水與反應液的體積比為3 5 : 1。 所述制備方法包括如下步驟將式(I :C8H1QNNa05S)所示的舒巴坦鈉溶解于質量為舒巴坦鈉3 8倍的N， N- 二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，加入相轉移催化劑，滴加如式(II :C6HUC102)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完畢，于26 3(TC下反應，TLC檢測反應終點，反應結束，將反應液倒入冰水中結晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌，然后再用95%乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質的量比為l : 1 1.2，所述相轉移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨，所述舒巴坦鈉與相轉移催化劑質量比為1 : 0. 05 0. 10 本發(fā)明所述的舒巴坦匹酯所推薦的制備方法包括如下步驟將式(I :C8H1QNNa05S)所示的舒巴坦鈉溶解于質量為舒巴坦鈉3 4倍的N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，加入相轉移催化劑，再滴加如式(II :C6HnC102)所示的特戊酸氯甲酯，于28t:下反應22小時，TLC檢測反應終點，反應結束，將反應液倒入冰水中結晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌，然后再用95%乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質的量比為l : 1. l，所述相轉移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨或十六烷
基三甲基溴化銨，所述舒巴坦鈉與相轉移催化劑質量比為i : 0.07。 本發(fā)明的有益效果是尋找了一種新的生產舒巴坦匹酯的方法，引入相轉移催化劑，使得合成收率高，反應條件溫和，操作簡便易行，產品質量好、成本低，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產。具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此。 實施例1 在裝有機械攪拌，滴液漏斗及溫度計的500ml三口反應瓶中加入舒巴坦鈉25. 5g(0. lmol) ，DMF80ml，攪拌下加入相轉移催化劑十六烷基三甲基氯化銨2. 5g，滴液漏斗中加入17. Oml (0. llmol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在28。C下反應，TLC檢測反應終點，反應結束后，反應液倒入300ml冰水中結晶，過濾，濾餅用冷水每次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽濾，4(TC下真空干燥3小時，得化合物舒巴坦匹酯32. Og，收率92. 6% 。
實施例2 在裝有機械攪拌，滴液漏斗及溫度計的500ml三口反應瓶中加入舒巴坦鈉25. 5g(0. lmol) ，DMF80ml，攪拌下加入相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨2. 5g，滴液漏斗中加入17. Oml(O. llmol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在28。C下反應，TLC檢測反應終點，反應結束后，反應液倒入300ml冰水中結晶，過濾，濾餅用冷水每次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽濾，4(TC下真空干燥3小時，得化合物舒巴坦匹酯32. Og，收率92. 6% 。
實施例3 在裝有機械攪拌，滴液漏斗及溫度計的500ml三口反應瓶中加入舒巴坦鈉25. 5g(0. lmol) ， DMF200ml，攪拌下加入相轉移催化劑十六烷基三甲基氯化銨1. 8g，滴液漏斗中加入18. 5ml(0. 12mol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在3(TC下反應，TLC檢測反應終點，反應結束后，反應液倒入，，1000ml冰水中結晶，過濾，濾餅用冷水每次30ml洗滌三次，然后用95 %乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽濾，4(TC下真空干燥3小時，得化合物舒巴坦匹酯31. 8g，收率92. 0%。
實施例4 在裝有機械攪拌，滴液漏斗及溫度計的500ml三口反應瓶中加入舒巴坦鈉25. 5g(0. lmol) ， DMF200ml，攪拌下加入相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨1. 5g，滴液漏斗中加入18. 5ml(0. 12mol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在3(TC下反應約22小時。TLC檢測反應終點，反應結束后，反應液倒入1000ml冰水中結晶，過濾，濾餅用冷水每次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽濾，4(TC下真空干燥3小時，得化合物舒巴坦匹酯31. 8g，收率92. 0%。
實施例5 在裝有機械攪拌，滴液漏斗及溫度計的500ml三口反應瓶中加入舒巴坦鈉25. 5g(0. lmol) ，DMS0100ml，攪拌下加入相轉移催化劑十六烷基三甲基氯化銨2. 5g，滴液漏斗中加入17. Oml(O. llmol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在3(TC下反應約22小時。TLC檢測反應終點，反應結束后，反應液倒入300ml冰水中結晶，過濾，濾餅用冷水每次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽濾，4(TC下真空干燥3小時，得化合物舒巴坦匹酯32. 2g，收率93. 2% 。
實施例6 在裝有機械攪拌，滴液漏斗及溫度計的500ml三口反應瓶中加入舒巴坦鈉 25. 5g(0. lmol) ，DMS0120ml，攪拌下加入相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨2. 5g，滴液漏 斗中加入17. Oml (0. llmol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在3(TC下 反應，TLC檢測反應終點，反應結束后，反應液倒入480ml冰水中結晶，過濾，濾餅用冷水每 次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽 濾，4(TC下真空干燥3小時，得化合物舒巴坦匹酯32. 2g，收率93. 2% 。
實施例7 在裝有機械攪拌，滴液漏斗及溫度計的500ml三口反應瓶中加入舒巴坦鈉 25. 5g(0. lmol) ，DMS0140ml，攪拌下加入相轉移催化劑十六烷基三甲基氯化銨1. 5g，滴液漏 斗中加入18. 5ml(0. 12mol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在28。C下 反應，TLC檢測反應終點，反應結束后，反應液倒入，560ml冰水中結晶，過濾，濾餅用冷水每 次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽 濾，4(TC下真空干燥3小時，得化合物舒巴坦匹酯32. lg，收率92. 9% 。
實施例8 在裝有機械攪拌，滴液漏斗及溫度計的500ml三口反應瓶中加入舒巴坦鈉
25. 5g(0. lmol) ，DMS0160ml，攪拌下加入相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨1. 8g，滴液漏 斗中加入18. 5ml(0. 12mol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在25。C下 反應，TLC檢測反應終點，反應結束后，反應液倒入300ml冰水中結晶，過濾，濾餅用冷水每 次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽 濾，4(TC下真空干燥3小時，得化合物舒巴坦匹酯32. lg，收率92.9X。 化合物舒巴坦匹酯，熔點102. 0 106. (TC，收率92^，其物化數(shù)據如下
IR(KBr) (cm—1) :2980. 17， 1805. 17， 1772. 86， 1753. 44， 1324. 57。
ESI-MS(m/z) :346. 20 ([M—H]+)。 元素分析(C14H21N07S)實測值(理論值，％ ) :C 48. 27(48. 40) ， H6. 12(6. 10)， N4. 01(4. 03)。'匪R(CDCl3) :Sl.22(s，9H， _C (CH3) 3) ， 1. 42 (s， 3H， 2_CH3) ， 1. 59 (s， 3H， 2_CH3)， 3. 46(dd，lH，J= 16. 1，J = 2. 0Hz，6a-H)，3. 49(dd，J= 16. 1，J = 4. 14Hz， 6 P _H) ， 4. 40 (s， 1H，3-H) ，4. 62(dd， 1H， J = 2. 0， J = 4. 1Hz，5—H) ，5. 72 (d， 1H， J = 5. 4Hz， _CH2_) ， 5. 96 (d， 1H， J = 5. 4Hz， -CH)。 13CNMR(-， CDC13) : S 176. 0， 170. 5，65. 8，80. 5，63. 0，62. 6，61. 1，38. 8，38. 4，
26. 8(3C) ，20. 1， 18. 4。 物化數(shù)據與文獻Blagina K. Vassileva. An efficient method for thesynthesis ofsulbactam pivoxil [J] Farmaco， 2000， 55 (2) ， 134—135.報道相符。
按舒巴坦匹酯質量標準YDH06372005測定，熔點為102. 8 104. 8 °C，比旋度 +165.7° ，含量HPLC(對照法)為以舒巴坦無水物計66.4%，與對照品一致，所有指標符合 YDH06372005要求。
權利要求
一種舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述的方法是以將式(I)所示的舒巴坦鈉為原料與式(II)所示特戊酸氯甲酯在有機溶劑中，在相轉移催化劑作用下，于25℃～30℃下反應，得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯，所述的相轉移催化劑為季銨鹽類陽離子表面活性劑，所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質的量比為1∶1～1.5，所述的有機溶劑為下列之一N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜F2009101557736C00011.tif
2. 如權利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟將式(I)所示的舒巴坦鈉溶解于有機溶劑中，加入相轉移催化劑，再滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酯，于25 3(TC下反應18 24小時，反應結束，反應液經后處理得到如式 (III)所示的舒巴坦匹酯；所述相轉移催化劑為十六烷基三甲基鹵化銨。
3. 根據權利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述相轉移催化劑為 十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨。
4. 根據權利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述；所述舒巴坦鈉與 相轉移催化劑質量比為1 : 0. 05 0. 10。
5. 根據權利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述有機溶劑的質量為 舒巴坦鈉質量的3 8倍。
6. 根據權利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述后處理方法為反 應結束后，將反應液倒入冰水中結晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌，然后再用95%乙醇洗滌，最 后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯。
7. 根據權利要求6所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述冰水與反應液的體 積比為3 5 : 1。
8. 根據權利要求6所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述的反應以TLC檢測 舒巴坦鈉消失為反應終點。
9. 據權利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步 驟將式(I)所示的舒巴坦鈉溶解于質量為舒巴坦鈉3 8倍的N，N-二甲基甲酰胺或二甲 基亞砜中，加入相轉移催化劑，滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完畢，于25 3(TC 下反應，TLC檢測反應終點，反應結束，將反應液倒入冰水中結晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌， 然后再用95%乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦 鈉與特戊酸氯甲酯物質的量比為l : 1 1.2，所述相轉移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨 或十六烷基三甲基溴化銨，所述舒巴坦鈉與相轉移催化劑質量比為1 : 0. 05 0. 10。
10. 根據權利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如 下步驟將式(I)所示的舒巴坦鈉溶解于質量為舒巴坦鈉3-4倍的N， N-二甲基甲酰胺或 二甲基亞砜中，加入相轉移催化劑，滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完畢，于28t: 下反應，TLC檢測反應終點，反應結束，將反應液倒入冰水中結晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌， 然后再用95%乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質的量比為i : i. i，所述相轉移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨，所述舒巴坦鈉與相轉移催化劑質量比為i : o.07。
全文摘要
一種舒巴坦匹酯的制備方法，所述的方法是以將式(I)示的舒巴坦鈉為原料與式(II)所示特戊酸氯甲酯在有機溶劑中，在相轉移催化劑作用下，于25℃～30℃下反應，得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯，所述的相轉移催化劑為季銨鹽類陽離子表面活性劑，所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質的量比為1∶1～1.5，所述的有機溶劑為下列之一N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。本發(fā)明的有益效果是尋找了一種新的生產舒巴坦匹酯的方法，引入相轉移催化劑，使得合成收率高，反應條件溫和，操作簡便易行，產品質量好、成本低，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產。
文檔編號C07D499/86GK101747343SQ20091015577
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月25日 優(yōu)先權日2009年12月25日
發(fā)明者劉振香, 王平, 謝捷, 陳鋆 申請人:浙江工業(yè)大學