專利名稱：：一種12H-苯并[4,5]卓酮并[1,2-b]喹啉類化合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備具有重要生物藥理活性的含有苯并卓酮并喹啉骨架的四環(huán)稠雜環(huán)類化合物12H-苯并[4,5]卓酮并[l，2-b]喹啉類化合物及制備方法。
背景技術(shù)：
：喹啉是一個(gè)具有較強(qiáng)生理活性和藥理活性的環(huán)核，一些化合物的分子中引入喹啉環(huán)之后具有廣泛的生理活性和藥理活性，如抗瘧疾、抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗高血壓和血小板源生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(PDGF-RTK)抑制劑等活性，許多小分子藥物通過喹啉基修飾也可以提高其生理活性，增強(qiáng)藥效。喹啉環(huán)是構(gòu)成許多天然產(chǎn)物和具有重要藥理活性的基本骨架。比如抗癌生物堿喜樹堿(camptothecin)用以治療胃癌、頭和頸腫瘤及膀胱癌。喜樹堿的結(jié)構(gòu)式為卓酮是自然界中某些抗菌素和霉素的基本骨架組成，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并合成了具有抗癌、殺菌、消炎、降血壓、抗糖尿病和抗愛滋病等各種生理活性的卓酮類化合物，有的還用作化妝品和染發(fā)劑，卓酮類化合物的應(yīng)用前景非常廣泛。所以以期多種生物活性的優(yōu)化疊加，為生物活性物質(zhì)的篩選提供先導(dǎo)化合物。雜環(huán)并卓酮化合物也具有各種生理活性，如抗癌、殺菌、消炎、降血壓、抗糖尿病，所以豐富多環(huán)稠雜環(huán)卓酮類化合物的結(jié)構(gòu)多樣性、增強(qiáng)它們生物相容性對(duì)進(jìn)一步開發(fā)其應(yīng)用潛力具有重要的意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是要提供一種新的含有苯并卓酮并喹啉骨架的四環(huán)稠雜環(huán)類化合物12ff-苯并[4,5]卓酮并[l,2-b]喹啉類化合物及制備方法。此類化合物含有構(gòu)成許多天然產(chǎn)物和重要藥理活性的苯并卓酮并喹啉骨架，具有喹啉類和卓酮類的一些藥理及生理活性，可應(yīng)用于抗菌、消炎、抗腫瘤等藥物的合成；且原料易合成，工藝流程簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低。本發(fā)明的技術(shù)方案是-該12i7-苯并[4，5]卓酮并[l,2-b]喹啉類化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式其中R,，R2，R3，R4可相同或不同，各自可代表氫，烷基，硝基，.或鹵原子。上述的12/7-苯并[4，5]卓酮并[l,2-b]喹啉類化合物,R,，R2，R3，R4分別為ar^hr2-hr3:hr4:hhr^hr^cir^hr4-!!br'-hr2-hr3^H3r4:hir'-hr2:hr3-cir4-hCR'-HR2-HR3:C2HsR4-HjR^C1R2-C1R3=HR4=HdR^BrR2:HR3-HR4-HkW-HR2=CIR3=Hr4=ciCR^HR2-BrR3-HR4:H1R'=HR2=HR3=FR4=HfR'=HR2=HR3=BrR4=H111R'=HR2=N02R3=HR4=HgR^R2-HR3-HR4-HnR'=HR2=HR3=N02R4=H該12//-苯并[4,5]卓酮并[1,2-1)]喹啉類化合物的制備方法如下1)Triethylphosphitef^f5^fCOOHR1^ys^SyCOOC2H5i30-180'c,0.5-3h、W^n^s^s^j^R2PPA，130-1801^^^N^^CI^Br2)Benzaldehydes,NaH/DMF^"^r315-28hr.t，l-3h,80-100'c，l-3hi4K3)4-10%NaOH,r.t，l-3h/HCIKIIImoR，戶3其中Rt，R2,R3，R4可相同或不同，各自可代表氫，硝基，或鹵原子；第一步為制備中間體(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物，即將2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯溶解在亞磷酸三乙酯中，在13(M8(rC條件下反應(yīng)0.53h，然后過量的亞磷酸三乙酯經(jīng)減壓蒸餾回收，得到的中間體不經(jīng)分離提純，直接向該反應(yīng)容器內(nèi)加入干燥的二甲基甲酰胺使之溶解，再把溶有NaH的干燥的二甲基甲酰胺溶液和苯甲醛或硝基取代苯甲醛或鹵取代苯甲醛先后加入到該反應(yīng)液中，所得的反應(yīng)混合物先室溫?cái)嚢?3h，然后在8010(TC條件下再攪拌l3h，其中每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到亞磷酸三乙酯的體積36mL;2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯、苯甲醛或硝基取代苯甲醛或鹵取代苯甲醛、NaH摩爾比為1:12:1~2，每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到干燥的DMF的體積為20-30mL;當(dāng)反應(yīng)液冷卻至室溫后，再向反應(yīng)液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為410%的NaOH堿液攪拌進(jìn)行水解，反應(yīng)l~3h，每1mmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4~10%的NaOH堿液510mL，反應(yīng)完畢后冷卻，用lmmol/L鹽酸酸化，抽濾得固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得到(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物。第二步為將(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物加入到多聚磷酸中，其中每1mmol(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物需要用到多聚磷酸為1215g，加熱到130180°C，使之發(fā)生分子內(nèi)的Friedel-Cmfts?；磻?yīng)，用薄層掃描法監(jiān)控，反應(yīng)15~28h，反應(yīng)完畢后冷卻，加入過量的稀氨水，抽濾得固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得到12//-苯并[4,5]卓酮并[1,2七]喹啉類化合物。上述的12//-苯并[4，5]卓酮并[1,2七]喹啉類化合物的制備方法，Rl5R2,R3,R4分別為ar^hr2-hr3-hr4二hhr"hr2-cir3-hr4-hbr^hr2-hr3-cH;jr4-hir^hr2=hr3=cir4=hcr^hr^HR3-C2HsR^hjr'-C1r2=C1r3=hr4=hdr^BrR2-HR3-HR4-hkr'=hr2=cir3=hr4=cieR^HR2-BrR、hr4-H1R，=HR2=HR3=fR4=HfR^HR2=HR3=BrR4=HmR1-!!R2=N02R3=HR4=Hgr^cir2-hr3-hr4-hnr'-hr^hrs-nc^r^h本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明合成了結(jié)構(gòu)新穎的含有苯并卓酮并喹啉骨架的四環(huán)稠雜環(huán)類化合物12//-苯并[4,5]卓酮并[1,2-15]喹啉類化合物。此化合物含有構(gòu)成許多天然產(chǎn)物和重要藥理活性的苯并卓酮并喹啉骨架，具有喹啉類和卓酮類的一些藥理及生理活性，可應(yīng)用于抗菌、消炎、抗腫瘤等藥物的合成。2.本發(fā)明原料易合成，生產(chǎn)成本低。3.本發(fā)明為常壓反應(yīng)，溫度要求不高，設(shè)備投資少，操作簡(jiǎn)便安全。4.本發(fā)明制備中間體釆用三步反應(yīng)并在"一鍋內(nèi)"完成，工藝流程簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率為40.7~79.6%。5.本發(fā)明產(chǎn)物容易分離，只需柱層析分離或重結(jié)晶即可得到純品。具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例詳述本發(fā)明，然而本發(fā)明不限于下述的實(shí)施例。實(shí)施例1、將化合物2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯0.294g(lmmol)溶解在3mL亞磷酸三乙酯(Triethylphosphite)中在130。C條件下反應(yīng)0.5h，反應(yīng)過程生成的溴乙烷通過冷凝管被蒸除去，然后把過量的亞磷酸三乙酯用減壓蒸餾蒸出得到的粗產(chǎn)品不用提純，直接加入干燥的二甲基甲酰胺(DMF)lOmL使之溶解，再把溶有NaH0.023g(lmmol)的干燥的DMF10mL加入到反應(yīng)液中，最后加入苯甲醛0.106g(lmmol)，先室溫下攪拌lh，然后在8(TC條件下再攪拌lh,最后在室溫的條件下加入5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%的NaOH堿液繼續(xù)反應(yīng)lh，反應(yīng)后冷卻，用lmmol/L鹽酸酸化，抽濾固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得(巧-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸，產(chǎn)率41.8%，熔點(diǎn)189.8~190.4°C。然后將得到的(五)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸0.275g(1mmol)加入12g多聚磷酸(PPA)中，加熱至130°C，反應(yīng)28h，用薄層掃描法(TLC)監(jiān)控，反應(yīng)完畢后冷卻，加入過量的稀氨水，抽濾固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得12//-苯并[4,5]卓酮并[l,2-b]喹啉，產(chǎn)率77.7%，熔點(diǎn)156.0~156.8°C。實(shí)施例2、將化合物2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯0.294g(lmmol)溶解在4mL亞磷酸三乙酯中在150。C條件下反應(yīng)lh，反應(yīng)過程生成的溴乙烷通過冷凝管被蒸除去，然后把過量的亞磷酸三乙酯用減壓蒸餾蒸出得到的粗產(chǎn)品不用提純，直接加入干燥的DMF15mL使之溶解，再把溶有NaH0.035g(1.5mmol)的干燥的DMFlOmL加入到反應(yīng)液中，最后加入苯甲醛0.159g(1.5mmo1)，先室溫下攪拌2h，然后在9(TC條件下再攪拌2h，最后在室溫的條件下加入7mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8。/。的NaOH堿液溶液繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)后冷卻，用lmmol/L鹽酸酸化，抽濾固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得(￡)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸，產(chǎn)率45.2%，熔點(diǎn)189.4190.6°C。然后將得到的(^)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸0.275g(1mmol)加入14gPPA中，加熱至150°C，反應(yīng)20h，用TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢后冷卻，加入過量的稀氨水，抽濾固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得12/Z-苯并[4，5]卓酮并[l,2-b]喹啉，產(chǎn)率80.2%，熔點(diǎn)156.3~156.8°C。實(shí)施例3、將化合物2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯0.294g(lmmol)溶解在6mL亞磷酸三乙酯中在16(TC條件下反應(yīng)3h，反應(yīng)過程生成的溴乙垸通過冷凝管被蒸除去，然后把過量的亞磷酸三乙酯用減壓蒸餾蒸出得到的粗產(chǎn)品不用提純，直接加入干燥的DMF15mL使之溶解，再把溶有NaH0.046g(2mmol)的干燥的DMF15mL加入到反應(yīng)液中，最后加入苯甲醛0.212g(2mmo1)，先室溫下攪拌3h，然后在IO(TC條件下再攪拌3h，最后在室溫的條件下加入10mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10y。的NaOH堿液繼續(xù)反應(yīng)3h，反應(yīng)后冷卻，用lmmol/L鹽酸酸化，抽濾固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得(￡)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸，產(chǎn)率43.2%，熔點(diǎn)189.9~190.2°C。然后將得到的(￡)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸0.275g(1mmol)加入15gPPA中，加熱至180°C，反應(yīng)15h，用TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢后冷卻，加入過量的稀氨7K，抽濾固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得12//-苯并[4，5]卓酮射1，2七]喹啉，產(chǎn)率79.2%，熔點(diǎn)156.4~156.2°C。將實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3中的苯甲醛用取代的苯甲醛替代，反應(yīng)條件不變制得相應(yīng)的化合物、產(chǎn)率及其熔點(diǎn)詳見表1和表2。表1中間產(chǎn)物(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物的產(chǎn)率和熔點(diǎn)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、一種12H-苯并[4，5]卓酮并[1，2-b]喹啉類化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式其中R1，R2，R3，R4可相同或不同，各自可代表氫，烷基，硝基，或鹵原子。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的12//-苯并[4,5]卓酮并[1，2七]喹啉類化合物，其特征是R,，R2，R3，R4分別為ar"hr^hr3:hr4二hbr"hr2-hr3^i^r4-hcr^hr2-hr3,H5r4-hdr^BrR2-HR3-HR4-hgR^1R2-HR3-HR4:HhR^HR2-C1R3:HR^Hir^hr2=hr3=cir4=hjr1《1r2=cir3=hr4=hkr=hr2=cir3=hr4=ci1r^hr2=hr3=Fr4=hmr^hr2-no2r3:hr4-h<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3、一種12/f-苯并[4,5]卓酮并[l，2-b]喹啉類化合物的制備方法，其特征是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中RbR2,R3，R4可相同或不同，各自可代表氫，硝基，或鹵原子；第一步為制備中間體(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物，即將2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯溶解在亞磷酸三乙酯中，在130180。C條件下反應(yīng)0.53h，然后過量的亞磷酸三乙酯經(jīng)減壓蒸餾回收，得到的中間體不經(jīng)分離提純，直接向該反應(yīng)容器內(nèi)加入干燥的二甲基甲酰胺使之溶解，再把溶有NaH的干燥的二甲基甲酰胺溶液和苯甲醛或硝基取代苯甲醛或鹵取代苯甲醛先后加入到該反應(yīng)液中，所得的反應(yīng)混合物先室溫?cái)嚢鑜~3h，然后在80100。C條件下再攪拌l3h，其中每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到亞磷酸三乙酯的體積3~6mL;2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯、苯甲醛或硝基取代苯甲醛或卣取代苯甲醛、NaH摩爾比為1:12:1~2，每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到干燥的DMF的體積為2030mL;當(dāng)反應(yīng)液冷卻至室溫后，再向反應(yīng)液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為410%的NaOH堿液攪拌進(jìn)行水解，反應(yīng)l~3h，每1mmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4~10%的NaOH堿液510mL，反應(yīng)完畢后冷卻，用lmmol/L鹽酸酸化，抽濾得固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得到(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物。第二步為將(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物加入到多聚磷酸中，其中每1mmol(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物需要用到多聚磷酸為12~15g，加熱到130~180°C，使之發(fā)生分子內(nèi)的Friedel-Crafts?；磻?yīng)，用薄層掃描法監(jiān)控，反應(yīng)1528h，反應(yīng)完畢后冷卻，加入過量的稀氨水，抽濾得固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得到12/Z-苯并[4，5]卓酮并[l，2-b]喹啉類化合物。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的12//-苯并[4，5]卓酮并[1,2七]喹啉類化合物的制備方法，其特征是RhR2,R3，R4分別為ar^hr^hr3:hr4:hhr'=hr2=cir3=hr4-hbr^hr2-hr3:ch3r4-hir'-hr2-hr^cir4-hCRkHRLHR^HsRLHjR1《1R2=c1R3=HR4=HdR^BrR;HR^HR4:HkR'=HR2=CIR3=HR4=CIeR"hr2-BrR3-HR4-H1R1-!!R2=HR3=FR4-HfR^HR^HR^BrR^HmR=HR2=n02R3=HR4=Hgr':cir2-hr3:hr4-hnr^hr^hr^nc^r4-!!全文摘要一種工藝簡(jiǎn)單、成本低，可應(yīng)用于抗菌、消炎、抗腫瘤等藥物合成的12H-苯并[4，5]卓酮并[1，2-b]喹啉類化合物，結(jié)構(gòu)式(見右)。其中R₁，R₂，R₃，R₄可相同或不同，各自可代表氫，烷基，硝基，或鹵原子。制備方法為第一步為將2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯溶解在亞磷酸三乙酯中，再直接加入干燥的二甲基甲酰胺使之溶解，再把溶有NaH的干燥的二甲基甲酰胺溶液和苯甲醛或硝基取代苯甲醛或鹵取代苯甲醛先后加入到該反應(yīng)液中，冷卻至室溫后，再加NaOH堿液，反應(yīng)完畢后冷卻，酸化，抽濾得固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得到(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物；第二步為將(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物加入到多聚磷酸中，加熱、冷卻后加入稀氨水，抽濾得固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物。文檔編號(hào)C07D221/18GK101602726SQ200910157968公開日2009年12月16日申請(qǐng)日期2009年7月20日優(yōu)先權(quán)日2009年7月20日發(fā)明者劉華業(yè),云姜,孫明純,張曉飛,張朝花,偉李,陽(yáng)李,王松濤,程秀萍,鄭美茹,高文濤申請(qǐng)人:渤海大學(xué)