專利名稱：以1,3,5-三-O-苯甲?；?α-D-呋喃核糖為原料立體選擇性制備β-二氟胞苷鹽酸鹽的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及P-二氟胞苷鹽酸鹽藥用活性物制備方法，a端基異構體 1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖關鍵性中間體及其制備方法。
背景知識
吉西他濱鹽酸鹽是二氟核苷類抗腫瘤、抗病毒劑。用于胰腺癌、非小 細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和抗天花病毒臨床前，廣泛地受到了 業(yè)內人士極大的重視。其化學結構式如下
OH
化學名為2'-脫氧-2',2'-二氟-P-胞苷鹽酸鹽或亦稱P-l-(2'-脫氧-2',2'-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基-嘧啶-2-酮鹽酸鹽。
卩-二氟胞苷鹽酸鹽的制備方法很多。如《有機化學雜志》Hertd,L.W. 丄Org. Chem. 1988,53,2406)和《合成》(Chou,T.S. Synthesis 1992,565 )己 有詳細報道，其相關專利也近百個，如US4,965,374,W02009/061894等等。 但這些文獻中，絕大數是以手性化合物D-甘袖醛為起始原料與二氟溴乙 酸酯發(fā)生Reformasty反應，制備出關鍵性中間體2-脫氧-2,2-二氟-D-呋喃 核糖內酯，再通過還原得到2-脫氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖并經過一系列反 應得到目標產物。
2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖內酯是關鍵性手性中間體(參見Synthesis 1992,565)，是經過Reformasty反應來制備，而Reformasty反應是非選擇
4性立體反應。因此，在制備過程中，難以很好地控制2-脫氧-2,2-二氟-0-呋喃核糖內酯的光學純，因在其過程中，會有30%以上的異構體2-脫氧 -2,2-二氟-0-呋喃木糖內酯(又稱8b;文獻Synthesis 1992,565的命名) 伴隨產生，而呋喃木糖內酯難以與所需要的2-脫氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖 內酯得到完全分離。結果是 一方面最終產物P-二氟胞苷的純度會受到 影響，雜質含量超標；另一方面在溶劑結晶拆分，為完全去除呋喃木糖內 酯同時，會導致2-脫氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖內酯的收率下降，最終產品 的成本也隨之增加，這非常不利于規(guī)?；貜蜕a。為此，陳功，在2003年CN1442420和2007年US7,214,791專利中， 提出了以1,6-脫水-(3-D-葡萄糖(左旋葡萄糖苷)為原料，可很好地通過選 擇性立體化反應的控制，直接得到2，-脫氧-2，,2，-二氟-P-胞苷鹽酸鹽藥用 鹽，克服了以上的缺點。但以1,6-脫水-p-D-葡萄糖為原料合成目標物，路 線長(ll步)，成本高，且1，6-脫水-(3-D-葡萄糖百公斤級原料不易得到， 因而規(guī)?；a(3-二氟胞苷鹽酸鹽藥用鹽，難以實現。發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種制備2'-脫氧-2',2'-二氟+胞苷鹽酸鹽(G5) 的方法。這種方法是以手性化合物U,5-三-0-苯甲?；?a-D-呋喃核糖(G,) 為原料，通過選擇立體化制備出2'-脫氧-2',2，-二氟-p-胞苷藥用鹽，其合 成步驟短(4步)，原料來源豐富方便，可百公斤級工業(yè)生產，價格便宜， 可有效用于規(guī)?；a2'-脫氧-2',2'-二氟-p-胞苷鹽酸。本發(fā)明另一個目的是提供一種cc端基異構體高光學純l,3,5-三-0-苯甲 酰基-2-脫氧-二氟-ot-D-呋喃核糖(G3)新型關鍵性中間體及其規(guī)?；苽?方法。本發(fā)明提供了一種立體選擇性制備2，-脫氧-2，,2，-二氟-(3-胞苷或其藥 用鹽的方法，其特征在于以1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核 糖為原料，經氧化、氟化得到中間體1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-01-0-呋喃核糖，然后與胞嘧啶進行偶合糖基化反應，得到2'-脫氧-2',2'-二氟-|3-胞苷或其藥用鹽。本發(fā)明的方法包括以下步驟1) 氧化1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-(x-D-呋喃核糖，得到1，3,5-三-0-苯甲酰基-2-酮-a-D-呋喃核糖；2) 氟化1,3,5-三-0-苯甲?；?2-酮-a-D-呋喃核糖，得到1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖；3) 將1,3,5-三-0-苯甲酰基-2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖與雙三甲基硅 烷胞嘧啶進行偶合糖基化反應，得到3',5，-二-0-苯甲?；?2，-脫氧-2',2，-二氟-(3-胞苷；4) 3，,5，-二-0-苯甲?；?2，-脫氧-2，,2，-二氟-卩-胞苷經脫保護，得到2，-脫氧-2',2'-二氟-(3-胞苷或其藥用鹽。在步驟O中使用的氧化劑選自沙瑞特氧化試劑PCC (氯鉻酸吡啶)、 PDC (重鉻酸吡啶鹽)、DMSO (二甲基亞砜)/DCC (二環(huán)己基碳二亞胺)、 DMSO (二甲基亞砜)/(COC1)2 (草酰氯)、二甲基亞砜/ 2-碘酰基苯甲酸 和戴斯-馬丁試劑，優(yōu)選為二甲基亞砜/草酰氯或戴斯-馬丁試劑。在步驟2)氟化中使用的氟化劑為(二乙氨基)三氟化硫和Et3N-HF(H 乙胺-氟化氫)的復合物。在步驟3)中使用的催化劑選自無水四氯化錫、四氯化鈦和三氯化鋁。 在步驟3)中1,3,5-三-0-苯甲酰基-2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖溶解在選自 下組的非質子溶劑中乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯 乙垸、1,1-二氯乙垸、l,l，l-三氯乙烷、1，1,2-三氯乙垸、乙酸乙酯、乙酸 丙酯、苯甲醚、1,2-二甲氧基乙垸、二甘醚、正丁醚、異丙醚、二氧六環(huán)， 四氫呋喃、硝基甲烷、硝基乙烷和硝基丙垸。在步驟3)中加入的1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-ct-D-呋喃核糖與雙三甲基硅垸胞嘧啶的摩爾 比為1: 4-10。本發(fā)明還提供了一種新的中間體1,3，5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟 -a-D-呋喃核糖。本發(fā)明還提供了 一種制備1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-a-D-呋喃 核糖的方法，其特征在于以1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核 糖為原料，經氧化、氟化得到1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖。發(fā)明詳述本發(fā)明是以手性化合物G,為原料，可立體選擇性制備目標物G5，同 時第一次合成出cx端基異構體高光學純1,3,5-三-0-苯甲酰基-2-脫氧-二氟 -a-D-呋喃核糖(G3)新型關鍵性中間體。G,制備方便，其詳細制備方法 已有多篇文獻報道，如Henry G. Howell等在J. Org. Chem. 1988,53,85-88，己較為詳細報道過。本發(fā)明所提出的方法合成路線如下G， G2 G3 G4G,是手性化合物，熔點為139 142°C，具有立體結構，對很多試劑 的作用較為穩(wěn)定，來源豐富方便，可百公斤級工業(yè)生產，在制備目標物 Gs過程中，通過立體選擇性反應，經氧化、氟化后，得到關鍵性手性中 間體G3，并通過2步簡單反應就可得到目標物G5。G,為起始原料，其2位羥基被氧化為酮，得到1,3,5-三-0-苯甲?；?-2-酮-01-0-呋喃核糖(G2)。氧化劑可用PCC、 PDC、 DMSO/DCC、 DMSO/(COCl)2、 DMSO/IBX(2-碘?；郊姿?和Dess-Martin試劑(戴斯-馬丁)等，其中較為理想的是將等摩爾或過量的二甲基亞砜/草酰氯(也稱 Swern試劑)或Dess-Martin試劑與起始原料，在適宜溶劑(二氯甲烷)中混 合，-20匸 80°(:溫度下，1 24h內完成，按照操作步驟分離和純化，得產物G2。G2須嚴格干燥處理，否則會影響氟化反應。用DAST ((二乙氨基) 三氟化硫，已知氟化劑)將G2上2位酮基轉化為二氟取代基，但氟化效 果，不太理想。使用Et3N-HF(三乙胺-氟化氫)氟化劑，氟化效果也不理想。 當將DAST (二乙氨基)三氟化硫和Et3N-HF(三乙胺-氟化氫)復合物同時 使用時，不僅氟化轉化率高，而且，反應時間也大大縮短，協(xié)同作用尤為 明顯。其方法是將等摩爾或過量DAST/Et3N-HF復合氟化劑加入到溶解 G2的互溶溶劑中(如二氯甲烷)，在-l(TC 8(TC溫度下，1 12h內完成氟 化反應，按相應的操作步驟分離和純化。本發(fā)明中采用的氟化方法轉化率 高，反應時間短，因此，本發(fā)明提供了另一種氟化方法得到了中間體G3(a型)。由于G3 (1,3,5-三-0-苯甲酰基-2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖)與堿基(胞嘧啶)偶合糖基化反應時是SN2取代反應，G3的a端基異構體含量 越高有利于高含量的(3端基異構體G4生成。即可通過富含a端基異構體 G3碳水糖基化合物與至少一摩爾當量胞苷堿基發(fā)生立體選擇性糖基化反 應來制備富含(3端基異構體G4。 G3這一a端基異構體，是制備G4 ((3端 基異構體)極其重要的手性新型關鍵性前體。因此，本發(fā)明從原料開始著手，根據反應機理，先將a端基異構體 G3溶解在非質子溶劑中如乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙垸、1,1-二氯乙垸、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、苯甲醚、1,2-二甲氧基乙垸、二甘醚、正丁醚、異丙醚、二氧 六環(huán)，四氫呋喃、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷溶劑中，與4 10當量 的雙三甲基硅垸胞嘧啶混合，在催化劑如無水四氯化錫、四氯化鈦，三 氯化鋁等作用下，-5。C 10(TC溫度范圍內，1 48h內完成反應。按照需要 的步驟分離和純化，得化合物3',5'-二-0-苯甲酰基-2'-脫氧-2',2，-二氟-卩-胞苷(G4)。羥基的保護基的去除苯甲?；姆椒ê芏?，Theodora W. Greene 《Protective Groups in Organic Synthesis》(John Wiley & Sons, INC 1991 ) 禾口 Stephen Hanessian在《Preparative Carbohydrate Chemistry》(Marcel Dekker， Inc， 1997)做了較為詳細的說明，按其方法，G4經過去保護基 (苯甲?；?可在室溫下G4于甲醇飽和氨溶液中，攪拌l 24h，按照步 驟分離和純化，可得到目標物Gs鹽酸鹽。本發(fā)明合成路線，步驟短、操作簡單、收率高和后處理容易，有利于 重復和擴大規(guī)模制備。本發(fā)明通過下面的具體實施例子進行描述。通過實施例可以更好地理 解本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些實施例的限制。實施例11，3,5-三-0-苯甲?；?2-酮-a-D-呋喃核糖(G2)的制備<formula>formula see original document page 9</formula>
將0.25Kg戴斯-馬丁 (Dess-Martin)試劑溶于1.5L無水二氯甲烷，降 溫到(TC，慢慢滴加0.16Kg(0.346mol)G,/0.5L無水二氯甲烷，在室溫下攪 拌24h，減壓蒸發(fā)溶劑，加入3L無水乙酸乙酯，攪拌萃取30 40min，通 過無水硅膠粉末過濾，在有機相中加入硫代硫酸鈉和碳酸鈉飽和溶液，混 合攪拌30min，分去水相，再用食鹽水洗至中性，用無水硫酸鎂干燥過夜， 濾液濃縮，加入一定量石油醚，得到0.15Kg(0.33mol)白色松軟固體，熔 點50~55°C。 '7/7VMi fCZX:6」(^,/5//'v^/7人6.20 (^,7//,CV， 5,S3 & Cj人4. (50-5.02 —'艱CV, 5」'MS,'柳。
實施例2
1，3,5-三-0-苯甲酰基-2-脫氧-2,2-二氟-a-D-呋喃核糖(G3)
將0.12ATg (0.26mol) G2，溶于0.5L無水二氯甲烷，N2保護下于一5。C 慢慢滴下0.18L (1.5mol) DAST/Et3N-HF，此溫度下攪拌12h，加入飽和 碳酸氫鈉繼續(xù)攪拌30mins，分出有機相，用飽和氯化銨溶液洗至中性， 用無水硫酸鎂干燥，加入活性碳攪拌，過濾，濃縮，加入一定量正己烷， 在0 5。C攪拌結晶，得到81克(a/7mo/)白色固體G3。 [a]20D+95.7。
實施例3
3'，5，-二-0-苯甲?；?2，-脫氧-2，,2，-二氟-p-胞苷(G4)將0.1Kg (lmol)胞嘧啶(4-氨基-2-羥基嘧啶)，分散在。.5丄六甲基 二硅氮垸，加入lg硫酸銨、20ml三甲基氯硅烷和lg碘化鋰，通氮回流 至溶液澄清，繼續(xù)保溫lh，減壓蒸干無餾分，通氮加入0.5丄無水乙腈溶 解降溫到(TC，將上述反應液加入到含有60g(0.12mol)G3無水乙腈(a兄) 溶液中，完全混合降溫到0匸，滴加50w/無水四氯化錫，攪拌W，慢慢 加熱至回流并保持/2/2。反應液冷卻到室溫，傾入到2L乙酸乙酯中，用 飽和碳酸氫鈉和食鹽水洗滌，無水硫酸干燥，過濾，在5(TC以下濃縮到 一定體積析出晶體，用少量乙酸乙酯淋洗，干燥得到類白色固體47g G4(f3/a),(卩/ a-99/l,HPLC), MS.'472fMV。
實施例4
2，-脫氧-2，,2，-二氟-(3-胞苷鹽酸鹽(G5)
將47gr^mo/」C #/W O.化甲醇溶液冷卻至5°C，通入氨氣室溫攪拌，
減壓濃縮得油狀物；油狀物溶于as丄水中，用/丄乙酸乙酯提取水中雜質， 用a2L水反萃乙酸乙酯，合并水相，活性碳脫色,濾液濃縮至干；加入一 定量異丙醇和濃鹽酸，加熱到65 7(TC，并保溫"，自然冷卻，過濾干燥 得到類白色粗品；用水加熱溶解粗品，降至室溫，加入丙酮，攪拌W過 濾得到白色粗品；將其溶于6(TC熱水趁熱過濾，濾液冷卻后用濃鹽酸調 至p/f-5.0左右，在0 5。C攪拌lh，析出晶體，濾餅用丙酮洗滌，真空干 燥至恒重，得純品Mg (75(收率87%,純度99.9% (HPLC), [a]D2G+48.1,[a] 365 +258.1(c=1.0, H20))。元素分析C9H C1F2N304:理論值C， 36.07, a，//.W,'i^26S, A/;".02,實際值C,36.03, C7，77.^^ f".仰，'
9Z5(T-5義"4.7fC-2'義"5J(T-", 750,6(T-2;, 7似.3f"C匿"。
權利要求
1、一種立體選擇性制備2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其藥用鹽的方法，其特征在于以1，3，5-三-O-苯甲?；?2-脫氧-二氟-α-D-呋喃核糖為原料，經氧化、氟化得到中間體1，3，5-三-O-苯甲?；?2-脫氧-二氟-α-D-呋喃核糖，然后與胞嘧啶進行偶合糖基化反應，得到2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其藥用鹽。
2、 根據權利要求1的方法，包括以下步驟1) 氧化U，5-三-0-苯甲酰基-2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖，得到1，3，5-三-O-苯甲?；?2-酮-a-D-呋喃核糖；2) 氟化1，3,5-三-0-苯甲酰基-2-酮-a-D-呋喃核糖，得到1,3，5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-ct-D-呋喃核糖；3) 將1，3,5-三-0-苯甲酰基-2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖與雙三甲基硅 烷胞嘧啶進行偶合糖基化反應，得到3',5'-二-0-苯甲?；?2'-脫氧-2',2，-二氟-卩-胞苷；4) 3，,5，-二-0-苯甲?；?2，-脫氧-2，,2，-二氟-(3-胞苷經脫保護，得到2，-脫氧-2',2'-二氟-(3-胞苷或其藥用鹽。
3、 根據權利要求2的方法，在步驟1)中使用的氧化劑選自氯鉻酸 吡啶、重鉻酸吡啶鹽、二甲基亞砜/二環(huán)己基碳二亞胺、二甲基亞砜/草酰 氯、二甲基亞砜/2-碘?；郊姿岷痛魉?馬丁試劑。
4、 根據權利要求2的方法，在步驟O氧化中使用的氧化劑為二甲 基亞砜/草酰氯或戴斯-馬丁試劑。
5、 根據權利要求2的方法，在步驟2)氟化中使用的氟化劑為(二乙 氨基)三氟化硫和三乙胺-氟化氫的復合物。
6、 根據權利要求2的方法，在步驟3)中使用的催化劑選自無水四 氯化錫、四氯化鈦和三氯化鋁。
7、 根據權利要求2的方法，在步驟3)中1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫 氧-二氟-a-D-呋喃核糖溶解在選自下組的非質子溶劑中乙腈、二氯甲烷、 三氯甲垸、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙垸、l,l，l-三氯乙垸、1，1,2-三氯乙垸、乙酸乙酯、乙酸丙酯、苯甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醚、 正丁醚、異丙醚、二氧六環(huán)，四氫呋喃、硝基甲烷、硝基乙烷和硝基丙烷。
8. 根據權利要求2的方法，在步驟3)中加入的1,3,5-三-0-苯甲酰 基-2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖與雙三甲基硅烷胞嘧啶的摩爾比為1: 4-10。
9. 1,3,5-三-0-苯甲酰基-2-脫氧-二氟-(x-D-呋喃核糖。
10. 制備1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖的方法，其 特征在于以1,3，5-三-0-苯甲酰基-2-脫氧-二氟-ci-D-呋喃核糖為原料，經氧 化、氟化得到1,3,5-三-0-苯甲?；?2-脫氧-二氟-a-D-呋喃核糖。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種立體選擇性制備2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其藥用鹽的方法，其特征在于以1，3，5-三-O-苯甲?；?2-脫氧-二氟-α-D-呋喃核糖為原料，經氧化、氟化得到中間體1，3，5-三-O-苯甲?；?2-脫氧-二氟-α-D-呋喃核糖，然后與胞嘧啶進行偶合糖基化反應，得到2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其藥用鹽。該方法步驟簡單，原料來源豐富方便，可有效用于規(guī)?；a2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-胞苷鹽酸。
文檔編號C07H19/06GK101628927SQ200910166018
公開日2010年1月20日 申請日期2009年8月7日 優(yōu)先權日2009年8月7日
發(fā)明者功 陳 申請人:卡硼瑞(北京)科技有限公司;陳 功