專(zhuān)利名稱(chēng)：N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制備方法以及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛 基-苯甲酰胺及其制備方法以及其衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨)-苯基]-4-取代-苯甲酰胺類(lèi) 化合物是一類(lèi)具有廣泛抗腫瘤活性的化合物，其中N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶 基)嘧啶-2-氨)-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺的甲磺酸鹽(又 名甲磺酸伊馬替尼，Imatinib Mesilate， Gleevec， Glivec)已經(jīng)由瑞士諾華 公司(Novartis)在包括美國(guó)、日本、中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家申請(qǐng)上市，用于治療 慢性髓性白血病(CML)急變期、加速期或a-干擾素治療失敗后的慢性期患者； 以及治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者。
目前，N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲酰胺類(lèi)化合物的合成主要有以下四種方法
一、 據(jù)歐洲專(zhuān)利EP564409介紹3-硝基苯基硝酸胍與3-二甲氨基-l-(3-吡啶基) -2-丙烯-l-酮回流8小時(shí)得到N- (3-硝基苯基)-4- (3-吡瞎基)-2-嘧啶胺, 然后用鈀炭催化氫化21小時(shí)后得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺， 再與4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-苯甲酰氯反應(yīng)23小時(shí)，得到N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺。該方 法存在幾個(gè)缺陷1)整個(gè)反應(yīng)所需的步驟較多，總產(chǎn)率不到10%; 2)關(guān)鍵中 間體之一 N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的產(chǎn)率僅有不到50%，大大 影響了總產(chǎn)率；3)最后一步的產(chǎn)率只有20%,且必須用柱層析純化，難以用于 工業(yè)化生產(chǎn)。
二、 中國(guó)專(zhuān)利CN1630648公開(kāi)了另一種制備方法以三甲基鋁為催化劑， 在4-(4-甲基哌嗪l-甲基-)苯甲酸甲酯和3-溴-4-甲基苯胺的甲苯溶液中反應(yīng)， 得到N-[4-甲基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺，然后以2. 2'-
4二苯基膦-i.r -聯(lián)萘和三(亞芐基丙酮)-二鈀氯仿復(fù)合物為催化劑，與4-(3-
吡啶基)_2-嘧啶胺反應(yīng)得到N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺。該方法也存在一定缺陷1) 該方法第一步反應(yīng)所使用的三甲基鋁遇空氣易自燃，與水接觸也可能發(fā)生爆炸 性的反應(yīng)，在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)存在較大的危險(xiǎn)性；2)反應(yīng)中使用到了價(jià)格較為昂 貴的有機(jī)膦催化劑以及手性配體-鈀配合物；3)最終產(chǎn)物仍然需要通過(guò)柱層析 純化才能達(dá)到較高純度。
三、 專(zhuān)利W02004108966公開(kāi)了另一種方法以N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶胺為原料，用氯化亞錫為還原劑，得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶胺，再與4-氯甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶 基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-氯甲基-苯甲酰胺，最后與N-甲基哌嗪反應(yīng)，得 到N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺6該方法使用氯化亞錫為還原劑，會(huì)排放出有毒、髙污染性的 含錫廢液，也存在一定不足。
四、 中國(guó)專(zhuān)利CN101016293公開(kāi)了另一種制備方法以N- (4-甲基-3-氨 基-苯基)-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺為原料，在堿金屬化合物存 在下，于有機(jī)溶劑中，與2-鹵代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反應(yīng)，得到N-[4-甲基-3-
(4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺。 由于該方法使用的原料N- (4-甲基-3-氨基-苯基)-4- (4-甲基哌嗪基-1-甲基) -苯甲酰胺不是易得的化工原料，因此仍不是很適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供新化合物N-[3-硝基-4-甲基-苯 基]-4-醛基-苯甲酰胺，可作為中間體用于N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶 -2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲酰胺類(lèi)化合物的制備，結(jié)構(gòu)如式I所示本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供上述N-[3-硝基-4-甲基-苯 基]-4-醛基-苯甲酰胺的制備方法，該制備方法為3-硝基-4-甲基苯胺溶于有 機(jī)溶劑中，在堿存在下與對(duì)醛基苯甲酰氯反應(yīng)即得。
反應(yīng)式是
碼
反應(yīng)條件為3-硝基-4-甲基苯胺、對(duì)醛基苯甲酰氯的摩爾比為1: 1.2 10, 反應(yīng)溫度為-20 150'C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 18小時(shí)。優(yōu)選的3-硝基-4_甲基苯胺、 對(duì)醛基苯甲酰氯的摩爾比為1: 1.2 1.8，反應(yīng)溫度為-10 5(TC,反應(yīng)時(shí)間為 5 7小時(shí)。
其中，所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、 叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、氫化鉀、氫化鈉、 氫化鈣、金屬鈉、金屬鉀、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N， N-二 甲基吡啶、N-甲基嗎啉中的至少一種；優(yōu)選為三乙胺。
所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲
酰胺、乙酰胺、d Ce鹵代烷烴、苯、烷基取代苯、吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、
丙酮、石油醚、乙二醇二甲醚中的至少一種；優(yōu)選為四氫呋喃。
本發(fā)明所要解決的第三個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供上述N-[3-硝基-4-甲基-苯 基]-4-醛基-苯甲酰胺作為反應(yīng)中間體在制備1^[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧 啶-2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲酰胺類(lèi)化合物中的應(yīng)用，特別是作為反應(yīng) 中間體在制備N(xiāo)-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺中的應(yīng)用。
本發(fā)明所要解決的第四個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供式II所示N-[3-硝基-4-甲基-苯 基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制備方法，該制備方法為N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺溶于有機(jī)溶劑中，加入胺類(lèi)化合物氫化還原即得。反應(yīng)式為:
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，&為-N私、-NHOH、 -N(OH)2、 -NHCxH(2x+1)、 -N(CxH(2x+1))2、
一N、
(CH2)X
、-NHNH2、 -NHCxH2xNH2、 -N(CxH2xNH2)2 、 -NHCxH2xC6H5 、 -N(CxH2xC6H5)2、
-NHCxH2xC6H5-m(CH3)m 、 -N(CxH2xC6H5-m(CH3)n02 、 -NHCxHbxCsHs.n^CHzCI^m'
—N^^0—N
.N(CxH2xC6Hsm(CH2CH3)j2、 ^ 、
—N，
\^中的一種，x=l 8、 m=l 5。
—n J —n^^^n—
(CH2)X
優(yōu)選的，Rl為-N(CxH(2x"))2、
一N、
、N(CxH2xNH2)2、 -N(CxH2xC6H5)2、
—n^^o—n
■N(CxH2xC6HSm(CH3U2、 -N(CxH2xC6Hs.m(CH2CH3)m)2、 ^ 、
^^N—一N. i
中的一種,x=l 8、 m=l 5(
, \、 \_/ 、 \_/、 口、
/ \ 厶n n n—n 7
最優(yōu)的，仏為
中的一種。
反應(yīng)條件為N-[3-硝基_4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺、胺類(lèi)化合物的摩 爾比為1:1. 5 10，反應(yīng)溫度為0 15(TC，反應(yīng)時(shí)間為2 24小時(shí)。優(yōu)選的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺、胺類(lèi)化合物的摩爾比為1: 1.5 2.5, 反應(yīng)溫度為20 8(TC，反應(yīng)時(shí)間為3 5小時(shí)。
所述胺類(lèi)化合物為NH3、 NH20H、 NH (OH)2、 NH2CxH(2x+1)、 NH (CxH(2x+1))2、
7HN、
(CH2)X
、H2NNH2、 NH2CxH2xNH2、 NH(CxH2xNH2)2、 NH2CxH2xC6H5、
NH(CxH2xC6Hs)2 、 NH2CxH2xC6H5m(CH3)m 、 NIKCxHhCesHs^CH^n^ 、 NH2CxH2xC6H5m(CH2CH3)m、 NH^H^H^CIfcCHan^ HNV^。、剛
HN
HN N—— HN.
優(yōu)選的，所述胺類(lèi)化合物為NH(CJI(h+D)2、 ^\
中的一種,x=l 8、 m=l 5。
(CH2)X
、NH(CxH2xNH2)2、
NH(CxH2xC6H5)2、 NH(CxH2xC6Hsm(CH3)n02、 NH(CxH2xC6H5m(CH2CH3)m)2、
hn7 \d hn7^^ HN、， HN、 ，N_ HN:
、^~^、 ^^/ 、 中的一種，x=l 8、 m=l 5。
最優(yōu)的，所述胺類(lèi)化合物為二甲胺、嗎啉、哌啶、四氫吡咯、N-甲基哌嗪、 咪唑中的一種。
所述氫化還原步驟使用還原劑或催化劑,具體為鈀炭、雷尼鎳、氫化鋁鋰、 四氫硼鈉、硼垸、三乙酰氧基硼氫化鈉、氯化亞錫、錫、鋅、鐵中的至少一種。 所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲
酰胺、乙酰胺、G Ce鹵代烷烴、苯、烷基取代苯、吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、
丙酮、石油醚、乙二醇二甲醚中的至少一種。
本發(fā)明所要解決的第五個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供式m所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯 基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制備方法，它是由式n所示N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4- (&取代甲基)-苯甲酰胺溶于有機(jī)溶劑中，在堿存在下與2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶反應(yīng)得到的。
反應(yīng)式為Z(CH2)X
其中，R！為-NH2、-NHOH、-N(OH)2、-NHCxH(2x+D、-N(CxH(2x+D)2、 —N\i -NHNH2、 -NHCxH2xNH2、 .N(CxH2xNH2)2、 -NHCxH2xC6H5、 -N(CxH2xC6Hs)2、
-NHCxH2xC6H5_m(CH3)m 、 -NfCxHzxCsHs-nXCHs)!^ 、
—N O
-NHCxH2xC6HSm(CH2CH3)m 、N^H^IWCI^CHM 、U 、
N— N.
一N 〉一N I—N N- ,
\_/ 、 \^中的一種，x=l 8、 m=l 5。
Z(CH2)X
優(yōu)選的，Ri為-N(CJI(2x+D)2、 —、 -N(CxH2xNH2)2、 -N(CxH2xC6H5)2、
—N O —N
_NC^ -N^~)N- -K^
N^中的一種，x=l 8、 m=l 5,
/ —八 ，N
—N —N 0—N 〉一N I—N N—N 7
最優(yōu)的，&為 中的一種。
反應(yīng)條件為式n所示的N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4- (R,取代甲基)-苯 甲酰胺、2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶的摩爾比為1: 1.5 10，反應(yīng)溫度為50 150'C。優(yōu)選的N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4- (R,取代甲基)-苯甲酰胺、2-氯 -4-(3-吡啶基)-嘧啶的摩爾比為1: 1 2，反應(yīng)溫度為100 140°C。
所述堿為有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，具體為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、叔丁醇鉀、 叔丁醇鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫化鈣、金 屬鈉、金屬鉀、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N， N-二甲基吡啶、 N-甲基嗎啉中的至少一種。
所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰 胺、乙酰胺、d C6的卣代烴、苯、烷基取代苯、吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、 丙酮、石油醚、乙二醇二甲醚中的至少一種。
進(jìn)一步的，反應(yīng)過(guò)程中可以添加相轉(zhuǎn)移催化劑，以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4-R,-苯甲酰胺、相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為l: 0.1 0.8;
相轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚或季銨鹽。
所述季銨鹽為四甲基溴化銨、四甲基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、 四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、四丙基溴化銨、四丙
基氯化銨、四丙基碘化銨中的至少一種；所述冠醚為15-冠-5或18-冠-6。
本發(fā)明制備方法的原料價(jià)廉易得，不會(huì)產(chǎn)生有毒有害的廢棄物，反應(yīng)時(shí)間 短，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不 是以任何方式來(lái)限制本發(fā)明。
實(shí)施例1N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺的制備
<formula>formula see original document page 10</formula>
將3-硝基-4-甲基苯胺(25. lg， 0.165mol)溶解于200mL無(wú)水四氫呋喃中， 在冰水浴冷卻下緩緩加入三乙胺(25.0mL， 0.2475mol),再在30分鐘內(nèi)逐滴加 入對(duì)醛基苯甲酰氯U1.7g， 0.2475mol)的四氫呋喃溶液，得到黃褐色反應(yīng)混 合物，逐漸升至室溫并繼續(xù)攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至100ml左右， 將反應(yīng)混合物緩緩傾入水(2L)中并充分?jǐn)嚢栊纬苫鞈乙?，?mol/L的NaOH 溶液調(diào)節(jié)混懸液的pH值至10左右，繼續(xù)攪拌30分鐘。過(guò)濾混懸液，用水 (4X50ml)洗滌濾餅，真空干燥后得到淺黃褐色固體41.5g (產(chǎn)率88.59t)。產(chǎn) 品的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下所示
m.p. 195 198t;;
HR-MS Calcd for 284.0797: Found: 285.0689(M+IT): 元素分析Calcd for C15H12N204: C, 63.38; H， 4.25: N, 9.85: 0， 22.51. Found: C, 63.65: H, 4.11: N, 9.54, 0， 22.68.實(shí)施例2 N- (3-氦基-4-甲基-苯基)-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺 的制備
將實(shí)施例1所得的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺(II) (28.4g, O.lmol)溶解于150ml二氧六環(huán)中，在冰水浴冷卻下緩緩加入N-甲基 哌嗪(20.3g, 0.2mol),充分?jǐn)嚢韬笾鸬渭尤肴阴Ｑ趸饸浠c(34.9g, 0.166mol)的二氧六環(huán)溶液，緩緩升至50'C繼續(xù)攪拌2小時(shí)，緩緩加入硼氫化 鈉(5.67g， (J.15mo1)的二氧六環(huán)溶液，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合 物至150ml左右，將反應(yīng)混合物緩緩傾入冰水(2L)中并充分?jǐn)嚢?，?mol/L 的NaOH溶液調(diào)節(jié)混懸液的pH值至8 9,繼續(xù)攪拌30分鐘。過(guò)濾混懸液，用水 (4X50ml)洗滌濾餅，真空干燥后得到淺黃褐色固體25.9g (產(chǎn)率76. 9%)。產(chǎn) 品的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下所示 m.p. 183 186X::
MS Calcd for 338.2: Found: 360.1 (M+Na+). 實(shí)施例3 N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(嗎啉基-l-甲基)苯甲酰胺的制備
將實(shí)施例1所得的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺(II) (19.9g, 0.07mol)溶解于150rnL 二氧六環(huán)中，在冰水浴冷卻下緩緩加入嗎啉 (12.2g， O.Hrnol),充分?jǐn)嚢韬笾鸬渭尤肴阴Ｑ趸饸浠c(24.5g, 0.116mo1)的二氧六環(huán)溶液，緩緩升至50t繼續(xù)攪拌2小時(shí)，緩緩加入硼氫化 鈉(5.29g， 0.14mol)的二氧六環(huán)溶液，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合 物至100ml左右，將反應(yīng)混合物緩緩傾入冰水(2L)中并充分?jǐn)嚢瑁?mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)混懸液的pH值至8 9,繼續(xù)攪拌30分鐘。過(guò)濾混懸液，用水 (4X50ml)洗滌濾餅，真空干燥后得到淺褐色固體16. 3g (產(chǎn)率70. 5%)。產(chǎn)品 的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下所示 m.p. 179 182'C:
MS Calcd for 325.2: Found: 346. 9(M+Na+). 實(shí)施例4N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(哌啶基-l-甲基)-苯甲酰胺的制備
將實(shí)施例1所得的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺(II) (10.0g， 0.035mol)溶解于150mL 二氧六環(huán)中，在冰水浴冷卻下緩緩加入哌啶 (6. lg， 0. 07mol)，充分?jǐn)嚢韬笾鸬渭尤肴阴Ｑ趸饸浠c(12. 3g， 0. 058mol) 的二氧六環(huán)溶液，緩緩升溫至50"C繼續(xù)攪拌2小時(shí)，緩緩加入硼氫化鈉(2.65g， 0.07mol)的二氧六環(huán)溶液，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物至100ml左 右，將反應(yīng)混合物緩緩傾入冰水(1L)中并充分?jǐn)嚢?，?mol/L的NaOH溶液 調(diào)節(jié)混懸液的pH值至8 9，繼續(xù)攪拌30分鐘。過(guò)濾混懸液，用水(4X50ml) 洗滌濾餅，真空干燥后得到黃色固體9.3g (產(chǎn)率82.6%)。產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù) 如下所示
m.p. 166 170"C:
MS Calcd for 323.2: Found: 324.4(M+It). 實(shí)施例5 N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基 哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺的制備<formula>formula see original document page 12</formula>將N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基 苯甲酰胺(16.9g， 0. 05mol)溶解于300ml 二甲基甲酰胺中，加入氫化鈣(12. 6g， 0. 3mo1)， 升溫到45'C繼續(xù)攪拌30分鐘，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶
(14.4g,0.075邁o1)，升溫至120",繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全，將反應(yīng)混合物緩緩 傾入冰水中(3L)中并充分?jǐn)嚢?，反?yīng)混合物用氯仿(3X100ml)萃取后，有 機(jī)層用596的NaOH溶液(2X100ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮除去有機(jī) 溶劑。所得固體用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到淡黃色固體12.8g (產(chǎn)率51.8%)，產(chǎn) 品的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下所示 m.p. 208 2irC:
HR-MS Calcd for 493.2590: Found: 494. 2581(M+H0 ;
IR (KBr壓片，cnf1) 3412, 3291, 2969, 2966, 2935, 2804, 2720, 1630， 1590， 1534, 1509， 1480, 1452， 1418, 1384, 1350， 1009, 831， 763, 703, 669:
'H腿(DMSO-flO 10.20(s， 1H), 9.28(s， 1H), 8.99(s， 1H)， 8.68(d, >4.0Hz, 1H),8.51(d, /=5.2Hz, 1H), 8.47(d, ,8.0Hz, 1H)， 8.09(s, 1H)， 7.95(d, ,8.0 Hz， 2H), 7.54-7.42(m， 5H), 7.21(d,戶(hù)8.8Hz, 1H)， 3.66(s, 2H), 2.36(bs， 8H), 2.20(s， 3H)， 2.08(s， 3H);
13C NMR (DMSO-cO《165.3， 161.8， 161.4, 159.7, 151.5, 148.3, 140.8， 137.9, 137.3， 134.6, 134.3, 132.4, 130.2, 129.0， 127.9， 124.0, 117.5,117.0, 107.7, 60.5, 52.8, 49.4, 42.5， 30.8, 17.8:
元素分析Calcd for CraH31N70: C, 70.55: H, 6.33; N, 19.87. Found: C, 70.25: H, 6.12; N, 19.24.
實(shí)施例6 N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基
哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺的制備
將N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(16.9g， 0.05mol)溶解于300ml四氫呋喃中，加入叔丁醇鉀(39.0g， 0.35mol)，升溫 到451C繼續(xù)攪拌30分鐘，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(14.4g， 0.075mol)， 升溫至70'C，加入相轉(zhuǎn)移催化劑冠醚18-冠-6 (7.1g， 0.026mol),繼續(xù)攪拌至 反應(yīng)完全(TLC監(jiān)測(cè)，展開(kāi)劑為二氯甲垸甲醇^0:1(V/V), Rf=0.5)，將反應(yīng)混 合物緩緩傾入冰水中并充分?jǐn)嚢?，反?yīng)混合物用氯仿(3X100ml)萃取后，有 機(jī)層用5W的NaOH溶液(2X100ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮除去有機(jī)溶劑。所得固體用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到淡黃色固體17. lg (產(chǎn)率69.3%)。產(chǎn) 品的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下所示 邁.p. 208 211";
HR-MS Calcd for 493.2590: Found: 493.8378(M+IT). 實(shí)施例7N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(嗎啉基 -l-甲基)-苯甲酰胺的制備
將N- (4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(嗎啉基-1-甲基)苯甲酰胺(3.25g， O.Olmol)溶解于50ml 二甲基甲酰胺中，加入氫化鈣(2.5g, 0.06邁o1)，升溫 到45'C繼續(xù)攪拌30分鐘，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(2. 88g, 0.015mol), 升溫至120'C，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全(TLC監(jiān)測(cè)，展開(kāi)劑為二氯甲烷甲醇 =10:l(V/V),Rf=0.5)，將反應(yīng)混合物緩緩傾入冰水中(1L)中并充分?jǐn)嚢?，?應(yīng)混合物用氯仿(3X50ml)萃取后，有機(jī)層用596的NaOH溶液(2X50ml)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮除去有機(jī)溶劑。所得固體用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到 淡黃色固體2.26g (產(chǎn)率46.9%)。產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下所示
邁.p. 213 215*C:
13C NMR (DMS0—: 173. 8, 165.4， 162. 7, 160. 5, 159. 0, 151. 5, 148. 5, 137.7, 136.6， 134.9, 134.0， 132.6, 130.8, 129.3, 127.1, 124.2, 123.7, 115.3, 113.0, 108.3,66.9, 62.9, 53.6, 17.7:
元素分析Calcd for C^AO" C, 69.97: H, 5.88: N， 17.50. Found: C, 69.71; H， 5.65: N， 17.25.
實(shí)施例8 N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(哌啶基 -l-甲基)-苯甲酰胺的制備將N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(哌啶基-l-甲基)-苯甲酰胺(3.23g， O.Olmol)溶解于50ml 二甲基甲酰胺中，加入氫化藥(2.5g， 0.06mol)，升溫 到45'C繼續(xù)攪拌30分鐘，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(2. 88g, 0. 015mol)， 升溫至120C繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全(TLC監(jiān)測(cè)，展開(kāi)劑為二氯甲垸甲醇 =20:1(V/V)， Rf=0.3)，將反應(yīng)混合物緩緩傾入冰水中(1L)中并充分?jǐn)嚢?，?應(yīng)混合物用氯仿(3X50ml)萃取后，有機(jī)層用5W的NaOH溶液(2X50ml)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮除去有機(jī)溶劑。所得固體用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到 淡黃色固體3.26g (產(chǎn)率68.1%)。產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下所示
m.p. 195 197^:
13C NMR (DMSO—cO ^: 173. 8, 165. 5， 160. 5, 159. 0, 148. 5， 147.4， 142. 6, 137.8， 136.6, 135.0, 133.8， 132.6, 130.8， 129.5， 127.0, 124.1, 123.8, 115.3, 112.9, 108.4, 63.2, 54.5, 25.8, 17.7:
元素分析Calcd for C^HaoNeO: C, 72.77; H, 6.32: N, 17.57. Found: C, 72.46; H， 6.10: N， 17.35.
權(quán)利要求
1、式I所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺
2、 式I所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺的制備方法，其 特征在于3-硝基-4-甲基苯胺溶于有機(jī)溶劑中，在堿存在下與對(duì)醛基苯甲酰氯 反應(yīng)即得。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于3-硝基-4-甲基苯胺、 對(duì)醛基苯甲酰氯的摩爾比為1: 1.2~10，反應(yīng)溫度為-20 150'C,反應(yīng)時(shí)間為 0. 5 18小時(shí)。
4、 式I所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺作為反應(yīng)中間體 在制備N(xiāo)-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲 酰胺類(lèi)化合物中的應(yīng)用。
5、 式II所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制備方 法，其特征在于N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺溶于有機(jī)溶劑中， 加入胺類(lèi)化合物氫化還原即得；On其中，&為國(guó)NH2、 -NHOH、 -N(OH)2、 -NHCxH(2x+1)、 -N(CxH(2x+1))2、/(CH2)XN\l 、 -NHNH2、 -NHCxH2xNH2、 -N(CxH2xNH2)2 、 -NHCxH2xC6H5 、 -N(CxH2xC6H5)2 、-NHCxH2xC6H5m(CH3)m 、-N^HhQHsUCHa^ 、<formula>formula see original document page 3</formula> 中的一種，x=l 8、 m=l~5。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于氫化還原步驟使用還原 劑或催化劑，所述還原劑或催化劑為鈀炭、雷尼鎳、氫化鋁鋰、四氫硼鈉、硼 烷、三乙酰氧基硼氫化鈉、氯化亞錫、錫、鋅、鐵中的至少一種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)條件為N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺、胺類(lèi)化合物的摩爾比為l: 1.5 10,反 應(yīng)溫度為0 150X:，反應(yīng)時(shí)間為2 24小時(shí)。
8、 式m所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制備方 法，其特征在于式n所示化合物溶于有機(jī)溶劑中，在堿存在下與2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶反應(yīng)得到的；<formula>formula see original document page 3</formula>、 中的一種，x=l 8、 m=l 5。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)過(guò)程中還添加相轉(zhuǎn) 移催化劑，式n所示化合物、相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1: 0.1 0.8;相轉(zhuǎn)移催 化劑為冠醚或季銨鹽。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制備方法以及其衍生物的制備方法。本發(fā)明的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺如式I所示，該化合物可以作為中間體用于制備一類(lèi)具有抗癌活性的衍生物。
文檔編號(hào)C07C235/84GK101654416SQ20091016765
公開(kāi)日2010年2月24日 申請(qǐng)日期2009年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月16日
發(fā)明者雄 熊 申請(qǐng)人:成都神黃醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司