專利名稱：一種制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及到一種制備4-羥基吡咯烷酮_2-乙酰胺的方法。
背景技術：
4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺，俗稱奧拉西坦，該產品在醫(yī)藥上用作大腦功能改進劑。 日本專利JP62026267中，提出以3羥基_4_鹵代丁酸衍生物直接與甘氨酰胺反應來制備目的產物奧拉西坦。但在這個方法中，副反應較多，反應最終的產物成分非常復雜，精制后，其純度并不能完全達到醫(yī)藥使用的要求。另外，反應的時間非常長，需20小時以上，而且它的最終收率非常低，不能滿足工業(yè)化規(guī)模生產的需要。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種成本較低、收率更高、操作簡單的制備奧拉西坦的方法。
本發(fā)明所述的奧拉西坦(4-羥基吡咯烷酮_2-乙酰胺)的結構如下
為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案是所述的制備4-羥基吡咯烷酮_2-乙酰胺的方法包括以下步驟 (1)以氯代乙酰乙酸酯為起始原料，將氯代乙酰乙酸酯與氫化劑硼氫化物在溫度為-5 15t:、在醇類溶劑中進行反應，得到如下結構式的產物——氯代羥基丁酸酯； 上式中R為甲基、乙基或異丙基。 (2)將步驟(1)中得到的產物在60 IO(TC與氨基乙腈鹽酸鹽或氨基乙腈硫酸鹽中的一種在醇類溶劑中進行取代反應，得到如下結構式的產物——4-氨基乙腈基-3-羥基_ 丁酸酯
CH,CONH
OH O 上式中R為甲基、乙基或異丙基。
4
(3)將步驟(2)中得到的產物在醇類溶劑中、在溫度60 IO(TC脫醇通過環(huán)合反
應，得到如下結構式的產物——4-羥基吡咯烷酮-2-乙腈。
ch2cn (4)將步驟(3)中得到的固體，在溫度40 6(TC，在無機堿作用下水解反應，得到
最終產物-4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺。 上述的氯代乙酰乙酸酯具有以下的結構形式
ci、人人"v v 0 上式中R為甲基、乙基或異丙基。 上述步驟(1)中所述的溫度為3 8°C ;所述的硼氫化物為硼氫化鉀，硼氫化物與
氯代乙酰乙酸酯的摩爾比為i : 4 i : 5，更優(yōu)選i : 4.5。 上述步驟(1) 、 (2) 、 (3)中所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種的混合物。 上述步驟(2) 、 (3)為連續(xù)反應，步驟(3)中所述的溫度為在65 85°C ;。
上述步驟(4)中所述的無機堿是氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀，所述的溫度為50°C。 上述步驟(1)中所述醇類溶劑的用量為氯代乙酰乙酸酯重量的五倍。 上述步驟(2)中所述的氯代羥基丁酸酯與氨基乙腈鹽酸鹽或氨基乙腈硫酸鹽的
摩爾比為l : 1。所述醇類溶劑的用量為氨基乙腈鹽酸鹽或氨基乙腈硫酸鹽重量的9倍。 本發(fā)明的有益效果是原料價廉易得，成本比較低，操作簡單，與現有技術相比總
收率更高，產品質佳，更加適合于工業(yè)化規(guī)模生產。
具體實施例方式
下面通過具體實施例對本發(fā)明作進一步的描述，當然不能認為本發(fā)明僅限于這些實施例。 實施例一
oh 0 入入/c^的制備
、qZ 2 5 向反應器中加入乙醇500ml，氯代乙酰乙酸乙酯84. 80g(0. 5mo1，純度97% )。將此混合物邊攪拌邊冷卻至3 8。C，加入硼氫化鉀6. 75g(0. 125mol)反應6小時。減壓濃縮去除溶劑后精餾得到氯代羥基丁酸乙酯75. 30g，氣相色譜分析含量97. 35 % ，收率88. 05 % 。
5
2、
、N""^0的制備
<formula>formula see original document page 6</formula> 室溫下將上步合成所得的產物溶于450ml乙醇中，邊攪拌邊向此混合溶液中分批加入氨基乙腈鹽酸鹽40. 70g(0. 44mol，純度98. 5% )和無水碳酸鈉46. 65g(0. 44mol)，加完升溫至65°C ，保溫反應4小時后再加熱至80 85°C ，并保溫攪拌回流反應6小時，液相色
HCk__
譜分析得到
、NT^(D過濾去掉反應液中的固體殘渣，蒸餾回收濾液中的溶劑，得到CH。CN
、N入0粘稠物。
<formula>formula see original document page 6</formula> 3、
<formula>formula see original document page 6</formula>
-奧拉西坦的制備 在上一部反應得到的粘稠物
人N^^O溶于100ml水中，加入氫氧化鈉0. 5g，
<formula>formula see original document page 6</formula>
攪拌加熱升溫至50°C反應3小時，然后減壓濃縮近干，經無水乙醇重結晶得到產品49. 65g，收率71.33%，含量98. 67%，熔點166 169°C。總收率62. 77%。
實施例二
<formula>formula see original document page 6</formula>
的制備 向反應器中加入乙醇500ml，氯代乙酰乙酸乙酯84. 80g(0. 5mol，純度97% )。將此混合物邊攪拌邊冷卻至3 8。C，加入硼氫化鉀6. 75g(0. 125mol)反應6小時。減壓濃縮去除溶劑后精餾得到氯代羥基丁酸乙酯74. 30g，氣相色譜分析含量97. 45 % ，收率86. 97 % 。 2、<formula>formula see original document page 6</formula> 室溫下將上步合成所得的產物溶于450ml乙醇中，邊攪拌邊向此混合溶液中分批加入氨基乙腈硫酸鹽45. 68g(0. 435mol，純度98. 5% )和無水碳酸鈉46. 10g(0. 435mol)，加完升溫至65°C ，保溫反應4小時后再加熱至80 85°C ，并保溫攪拌回流反應6小時，液相色譜分析得到
Q冷卻至室溫，過濾去掉反應液中的固體殘渣。蒸餾回收濾液
<formula>formula see original document page 7</formula>
中的溶劑，得到
、N"^0粘稠物。 、
<formula>formula see original document page 7</formula>
-奧拉西坦的制備
上一部反應得到的粘稠物，溶于100ml中，加入氫氧化鈉O. 5g，攪拌加熱升溫
至50°C反應3小時，然后減壓濃縮近干，然后用無水乙醇重結晶得到產品48. 20g，收率 70. 04%，含量98. 53%，熔點166 169。C?？偸章?0. 90%。
實施例三
OH O
e H的制備 向反應器中加入乙醇500ml，氯代乙酰乙酸乙酯84. 80g(0. 5mol，純度97X )。將 此混合物邊攪拌邊冷卻至10 15。C，加入硼氫化鉀6. 75g(0. 125mol)反應6小時。減 壓濃縮去除溶劑后精餾得到氯代羥基丁酸乙酯70. 80g，氣相色譜分析含量97. 05%，收率 82. 53%。 2、
人N^O的制備
CH2CN 室溫下將上步合成所得的產物溶于450ml乙醇中，邊攪拌邊向此混合溶液中分批 加入氨基乙腈鹽酸鹽38. 20g(0. 413mol，純度98. 5% )及無水碳酸鈉43. 78g(0. 413mol)加 完升溫至65t:，保溫反應4小時后再加熱至80 85t:，并保溫攪拌回流反應6小時，液相 HQ^
色譜分析得到 、M入G冷卻至室溫，過濾去掉反應液中的固體殘渣。蒸餾回收濾液<formula>formula see original document page 7</formula>
中的溶劑，得到
<formula>formula see original document page 7</formula>粘稠物。HCk^ 3、
、一。-CH2CONH2
-奧拉西坦的制備 將上一部反應得到的粘稠物，溶于100ml中，加入氫氧化鈉0. 5g，攪拌加熱升溫 至5(TC反應3小時，然后減壓濃縮近干，然后用無水乙醇重結晶得到產品44. 46g，收率 68. 05%，含量98. 50%，熔點166 169°C。總收率56. 21%。
實施例四
OH O
e H的制備 向反應器中加入乙醇500ml，氯代乙酰乙酸乙酯84. 80g (0. 5mol，純度97% )。將此 混合物邊攪拌邊冷卻至3 8。C，加入硼氫化鉀6. 75g(0. 125mol)反應6小時。減壓濃縮去 除溶劑后精餾得到氯代羥基丁酸乙酯75. 30g，氣相色譜分析含量97. 35 % ，收率88. 05 % 。
H(X 2、
、N'
、0
力勺制備
CH2CN 室溫下將上步合成所得的產物溶于450ml乙醇中，邊攪拌邊向此混合溶液中分批 加入氨基乙腈鹽酸鹽40. 70g(0. 44mol，純度98. 5% )、無水碳酸鈉46. 65g(0. 44mol)，加完 升溫至65°C ，保溫反應4小時后再加熱至80 85°C ，并保溫攪拌回流反應6小時，液相色
譜分析得到
HO^
isr^Q過濾去掉反應液中的固體殘渣，蒸餾回收濾液中的溶劑，得到
CH2CN
、N^O粘稠物。 CH2CN 3、
、、 CH，CONH，
-奧拉西坦的制備
H(X 在上一部反應得到的粘稠物 、N^C)溶于100ml水中，加入氫氧化鈉0.5g，
CH2CN
室溫25t:下攪拌反應3小時，然后減壓濃縮近干，經無水乙醇重結晶得到產品45. 35g，收率 65. 15%，含量98. 47%，熔點166 169°C?？偸章?7. 33%。
8
權利要求
一種制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征是包括以下步驟(1)以氯代乙酰乙酸酯為起始原料，將氯代乙酰乙酸酯與氫化劑硼氫化物在溫度為-5～15℃、在醇類溶劑中進行反應，得到如下結構式的產物——氯代羥基丁酸酯；上式中R為甲基、乙基或異丙基。(2)將步驟(1)中得到的產物在60～100℃與氨基乙腈鹽酸鹽或氨基乙腈硫酸鹽中的一種在醇類溶劑中進行取代反應，得到如下結構式的產物——4-氨基乙腈基-3-羥基-丁酸酯上式中R為甲基、乙基或異丙基。(3)將步驟(2)中得到的產物在醇類溶劑中、在溫度60～100℃脫醇通過環(huán)合反應，得到如下結構式的產物——4-羥基吡咯烷酮-2-乙腈。(4)將步驟(3)中得到的固體，在溫度40～60℃，在無機堿作用下水解反應，得到最終產物——4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺。
2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的氯代乙酰乙酸酯具有以下的結構形式<formula>formula see original document page 2</formula>上式中R為甲基、乙基或異丙基。
3. 如權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述的溫度為3 8°C ;所 述的硼氫化物為硼氫化鉀，硼氫化物與氯代乙酰乙酸酯的摩爾比為1 : 4 1 : 5。
4. 如權利要求3所述的方法，其特征在于硼氫化物與氯代乙酰乙酸酯的摩爾比為i : 4.5。
5. 如權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(1) 、 (2) 、 (3)中所述的醇類溶劑 是甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種的混合物。
6. 如權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(2) 、 (3)為連續(xù)反應，步驟(3)中 所述的溫度為在65 85°C ;。
7. 如權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(4)中所述的無機堿是氫氧化鉀、 氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀，所述的溫度為50°C。
8. 如權利要求1所述的方法，其特征在于歩驟(1)中所述醇類溶劑的用量為氯代乙 酰乙酸酯重量的五倍。
9. 如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述的氯代羥基丁酸酯與氨基乙腈鹽酸鹽或氨基乙腈硫酸鹽的摩爾比為i : i。所述醇類溶劑的用量為氨基乙腈鹽酸鹽或氨基乙腈硫酸鹽重量的9倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用作大腦功能改進劑的奧拉西坦(4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的制備方法，本發(fā)明以氯代乙酰乙酸酯、氨基乙腈鹽酸鹽(氨基乙腈硫酸鹽)為原材料，氯代乙酰乙酸酯經氫化、取代、環(huán)合等步驟，最終合成得到目的產物；本發(fā)明所述的制備方法的優(yōu)點是原料價廉易得，成本較低，工藝操作簡單，與現有技術相比收率更高，產品質量更佳，更加適合于工業(yè)化規(guī)模生產。
文檔編號C07D207/273GK101693685SQ20091018517
公開日2010年4月14日 申請日期2009年9月30日 優(yōu)先權日2009年9月30日
發(fā)明者劉紀才, 夏秋霞, 陳小萍, 黃衛(wèi)一 申請人:蘇州浩波科技股份有限公司;