專利名稱：一種制備長(zhǎng)春瑞濱的工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及制備抗腫瘤藥長(zhǎng)春瑞濱的工藝方法
背景技術(shù)：
長(zhǎng)春瑞濱(商品名諾維本(Navelbing))是一種新型的半合成長(zhǎng)春堿類抗癌藥 物，化學(xué)名稱3'，4' -二去氫_4'-去氧-8'-去甲長(zhǎng)春堿，由法國(guó)PieerFabre公司研制并 于1989年在法國(guó)首先上市，它主要通過抑制著絲點(diǎn)微管蛋白的聚合，使細(xì)胞分裂停止于有 絲分裂的中期，是一種細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥。其在結(jié)構(gòu)上的改變，使其具有強(qiáng)而專一的 抗有絲分裂特性，并且表現(xiàn)出比其它長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物神經(jīng)毒性低，抗腫瘤活性強(qiáng)的特 性。 長(zhǎng)春瑞濱的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成難度大，并且分離難度也大，使得合成的產(chǎn)率低， 成本高。公開的專利，如申請(qǐng)公開專利CN101037446A、 CN101284842A、 CN1552715A，其中均 采用四氟化硼銀作為縮環(huán)試劑，但四氟化硼銀是價(jià)格比較昂貴的的化學(xué)試劑，增加了生產(chǎn) 成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一種用硝酸銀替代四氟化硼銀作為縮環(huán)反應(yīng)試劑 制備長(zhǎng)春瑞濱的工藝方法，該方法不影響反應(yīng)的收率和粗品純度，且能降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的技術(shù)方案包含以下步驟 (1)以脫水長(zhǎng)春堿或其鹽(I)為起始原料，經(jīng)溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)得到長(zhǎng)春瑞濱
粗品(III):CN 101781322 A
說明書 2/3頁 所述溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)過程中的溴代反應(yīng)在無水二氯甲烷溶劑中進(jìn)行，加入吡 啶或二甲基吡啶作為溴代穩(wěn)定劑，溴代反應(yīng)劑為溴代琥珀酰亞胺與三氟醋酸的混合物，反 應(yīng)完畢加入硝酸銀和醋酸銨的四氫呋喃水溶液進(jìn)行縮環(huán)反應(yīng)，最后用10%的碳酸鈉溶液調(diào) PH8 9，分相，有機(jī)相干燥過濾后濃縮得到長(zhǎng)春瑞濱粗品； (2)分離純化將長(zhǎng)春瑞濱粗品經(jīng)過堿性氧化鋁柱洗脫，收集富含產(chǎn)品洗脫液濃 縮至干得到長(zhǎng)春瑞濱初純品，將所得的初純品經(jīng)過C18反相填料柱洗脫，收集含純品洗脫 液，用二氯甲烷提取產(chǎn)品后濃縮至干，再用甲醇重結(jié)晶得到長(zhǎng)春瑞濱純品。
本發(fā)明的技術(shù)方案中，進(jìn)一步優(yōu)化步驟(1)中所述溴代反應(yīng)所用的溴代琥珀酰亞 胺與脫水長(zhǎng)春堿的摩爾比為1.4 1 : 1，三氟醋酸的用量為每升無水二氯甲烷加入10 30ml，溴代穩(wěn)定劑與三氟醋酸的摩爾比為0. 6 1. 5 : 1，溴代反應(yīng)溫度為-70 _50°C ，溴 代反應(yīng)時(shí)間為1. 5 2小時(shí)；進(jìn)一步優(yōu)化步驟(1)中所述縮環(huán)反應(yīng)所用的硝酸銀與脫水長(zhǎng) 春堿的摩爾比為1 3 : 1，醋酸銨與脫水長(zhǎng)春堿的摩爾比為5 7 : 1，縮環(huán)反應(yīng)在20 3(TC下進(jìn)行，縮環(huán)反應(yīng)需要16 24小時(shí)。 本發(fā)明用硝酸銀代替四氟化硼銀作為縮環(huán)試劑，不影響反應(yīng)的收率和粗品純度， 且硝酸銀相對(duì)于四氟化硼銀價(jià)格便宜，可以降低約20%的生產(chǎn)成本。下面將通過具體的實(shí) 施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 (1)由脫水長(zhǎng)春堿鹽酸鹽(I)制備長(zhǎng)春瑞濱粗品(III) 在一個(gè)干燥的圓底燒瓶中，加入脫水鹽酸長(zhǎng)春堿20g(實(shí)驗(yàn)室制備，HPLC純度 92. 5% )，在避光和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入1000ml干燥二氯甲烷，攪拌溶解，加入吡啶20ml，用干 冰丙酮浴降溫至_50°C以下，滴加入溴代琥珀酰亞胺6g、三氟醋酸13ml和1000ml干燥二氯 甲烷的混合溶液，滴加完畢后，維持-5(TC以下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入12g硝
5酸銀、12g醋酸銨和lOOOml去離子水和800ml四氫呋喃的混合溶液，快速攪拌，逐漸升溫至 20 3(TC，維持此溫度下，攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)完畢后，攪拌下滴加入10%碳酸鈉水溶 液使水相PH8 9，經(jīng)過硅藻土過濾后分相，水相棄去，有機(jī)相干燥、過濾、濃縮至干得到長(zhǎng) 春瑞濱粗品14. 3g(HPLC純度> 85% )，收率75% 。
(2)分離純化 將上述長(zhǎng)春瑞濱粗品14.3g上柱，用300目堿性氧化鋁，然后用洗脫劑4%甲 醇_ 二氯甲烷洗脫，收集富含產(chǎn)品洗脫液濃縮至干得到長(zhǎng)春瑞濱初純品10. 7g(HPLC純度
> 97% );再將得到的初純品上50 ii m的C18反相填料柱，然后用洗脫劑40%水-乙醇溶 液洗脫，收集含純品洗脫液，用二氯甲烷提取產(chǎn)品再濃縮至干后得到8. lg，再用甲醇重結(jié)晶 得到長(zhǎng)春瑞濱純品6. lg(HPLC純度> 99. 5% )。相對(duì)于脫水鹽酸長(zhǎng)春堿的總收率32%。
實(shí)施例2 (1)由脫水長(zhǎng)春堿鹽酸鹽(I)制備長(zhǎng)春瑞濱粗品(III) 在一個(gè)干燥的圓底燒瓶中，加入脫水鹽酸長(zhǎng)春堿20g(實(shí)驗(yàn)室制備，HPLC純度 92. 5% )，在避光和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入1000ml干燥二氯甲烷，攪拌溶解，加入2， 6- 二甲基吡 啶20ml，用干冰丙酮浴降溫至_501:以下，滴加入溴代琥珀酰亞胺5. 5g、三氟醋酸15ml和 1000ml干燥二氯甲烷的混合溶液，滴加完畢后，維持-5(TC以下攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)。反應(yīng)結(jié) 束后，加入12g硝酸銀、12g醋酸銨和1000ml去離子水和800ml四氫呋喃的混合溶液，快速 攪拌，逐漸升溫至20 3(TC，維持此溫度下，攪拌反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完畢后，攪拌下滴加 入10%碳酸鈉水溶液使水相PH8 9，經(jīng)硅藻土過濾后分相，水相棄去，有機(jī)相干燥、過濾、 濃縮至干得到長(zhǎng)春瑞濱粗品14. 7g(HPLC純度> 85% )，收率77. 8% 。
(2)分離純化 將上述長(zhǎng)春瑞濱粗品14.7g上柱，用300目堿性氧化鋁柱，然后用洗脫劑4%甲 醇-二氯甲烷洗脫，收集富含產(chǎn)品洗脫液濃縮至干得到長(zhǎng)春瑞濱初純品llg(HPLC純度
> 97% );再將得到的初純品上50iim的C18反相填料柱，然后用洗脫劑40%水-乙醇溶 液洗脫，收集含純品洗脫液，用二氯甲烷提取產(chǎn)品再濃縮至干后得到8. 4g，再用甲醇重結(jié)晶 得到長(zhǎng)春瑞濱純品6. 3g(HPLC純度> 99. 5% )。相對(duì)于脫水鹽酸長(zhǎng)春堿的總收率33. 3%。
權(quán)利要求
一種制備長(zhǎng)春瑞濱的工藝方法，包括如下步驟(1)以脫水長(zhǎng)春堿或其鹽(I)為起始原料，經(jīng)溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)得到長(zhǎng)春瑞濱粗品(III)所述溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)過程中的溴代反應(yīng)在無水二氯甲烷溶劑中進(jìn)行，加入吡啶或二甲基吡啶作為溴代穩(wěn)定劑，溴代反應(yīng)劑為溴代琥珀酰亞胺與三氟醋酸的混合物，反應(yīng)完畢加入硝酸銀和醋酸銨的四氫呋喃水溶液進(jìn)行縮環(huán)反應(yīng)，最后用10％的碳酸鈉溶液調(diào)PH8～9，分相，有機(jī)相干燥過濾后濃縮得到長(zhǎng)春瑞濱粗品；(2)分離純化將長(zhǎng)春瑞濱粗品經(jīng)過堿性氧化鋁柱洗脫，收集富含產(chǎn)品洗脫液濃縮至干得到長(zhǎng)春瑞濱初純品，將所得的初純品經(jīng)過C18反相填料柱洗脫，收集含純品洗脫液，用二氯甲烷提取產(chǎn)品后濃縮至干，再用甲醇重結(jié)晶得到長(zhǎng)春瑞濱純品。F2009101891727C00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述溴代反應(yīng)所用的溴代琥珀酰亞胺與脫水長(zhǎng)春堿的摩爾比為1.4 1 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述溴代反應(yīng)所用的三氟醋酸的用量為每升無水二氯甲烷加入10 30ml。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述溴代穩(wěn)定劑與三氟醋酸的摩爾比為0. 6 1. 5 : 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述溴代反應(yīng)溫度為-70 -50°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述溴代反應(yīng)時(shí)間為1. 5 2小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述縮環(huán)反應(yīng)所用的硝酸銀與脫水長(zhǎng)春堿的摩爾比為1 3 : 1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述縮環(huán)反應(yīng)所用的醋酸銨與脫水長(zhǎng)春堿的摩爾比為5 7 : i。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述縮環(huán)反應(yīng)在20 3(TC下 進(jìn)行。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述縮環(huán)反應(yīng)需要16 24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備長(zhǎng)春瑞濱的工藝方法，該方法以脫水長(zhǎng)春堿或其鹽為起始原料經(jīng)溴代后再經(jīng)縮環(huán)反應(yīng)得到長(zhǎng)春瑞濱粗品，經(jīng)柱色譜分離得到長(zhǎng)春瑞濱。本發(fā)明采用硝酸銀替代四氟化硼銀作為縮環(huán)反應(yīng)試劑，不影響反應(yīng)的收率和粗品純度，且可進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07D519/04GK101781322SQ20091018917
公開日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2009年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月24日
發(fā)明者劉飛鍵, 吳祖望, 張廣明, 錢建彬, 陳軼之 申請(qǐng)人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司