專利名稱：制備培美曲塞二鈉2.5水結晶的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及培美曲塞二鈉結晶的制備方法，具體涉及一種新的培美曲塞二鈉的 2. 5水合物結晶的制備方法。
背景技術：
培美曲塞二鈉化學名為力44-[242-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3!1-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸二鈉鹽，其結構式如下
培美曲塞二鈉是一種多靶點的抗代謝類藥物，是多種葉酸依賴酶包括胸苷酸合成 酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰氨核糖核苷酸甲?；D移酶(GARFT)的強有力 的抑制劑，對氨基咪唑羧酰胺核苷甲?；D移酶(AICARFI)也有一定的抑制作用，臨床試 驗表明對多種實體瘤有效。目前已經美國、歐盟等70多個國家上市，用于一線治療惡性胸 膜間皮瘤和二線治療局部晚期和轉移性非小細胞肺癌。在非小細胞肺癌二線治療中，培美 曲塞二鈉與多烯紫杉醇(Docetaxel)相比，療效相當，但副作用更小，因此將成為非小細胞 肺癌二線治療的新選擇。此外，培美曲塞臨床使用的耐受性良好，血漿同型半胱氨酸等生物 指標的運用能夠預測不良反應的發(fā)生，而葉酸、維生素、激素等伴隨用藥還能進一步降低毒 性，從而使得培美曲塞的劑量強度能夠進一步提高，和其他化療藥物的聯(lián)合也更加靈活，這 無疑也擴大了培美曲塞的臨床適用范圍。Taylor等在US5248775中首先報道了培美曲塞及其合成方法，目前培美曲塞二鈉 水合物晶型有W00114379公開的2. 5水合物晶型(其X-射線粉末衍射圖譜中特征譜線對 應的d間距為18.66±0.04A )，W00162760公開的7水合物晶型(其X-射線粉末衍射圖譜中 特征譜線對應的d間距為7.78±0.04A )，CN1778802A公開的3水合物晶型(其X-射線粉末 衍射圖譜中特征譜線對應的d間距為3.90±0.04A或3.74±0.04A )。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，按照W00114379公開的制備方法得到的培美曲塞二鈉2. 5水 合物結晶的吸濕性較強，在制備過程中難以控制其水分達到2. 5個結晶水，另外，還很難得 到純的2. 5水合物形式，其結晶中混有少許7水合物。3水合物的培美曲塞二鈉吸濕性雖然 比TO0114379公開的2. 5結晶水合物的培美曲塞二鈉吸濕性稍弱，但仍然存在干燥時難以 控制結晶水的問題，同時產品中的溶劑殘留也較難除去。而7水合物的培美曲塞二鈉雖無 吸濕性，但在較高溫度、較低濕度或真空條件下存儲易發(fā)生失水變成結晶水數(shù)小于7的水 合物(在CN1778802中已有報道)，另外，7水合物的干燥過程與2. 5結晶水合物的干燥過程相比還增加了用濕氮氣流處理的過程及相應的設備，增加了生產成本。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種培美曲塞二鈉2. 5水合物的制備方法，以 克服現(xiàn)有技術存在的上述缺陷。本發(fā)明的方法，包括如下步驟(1)將原料培美曲塞二鈉溶于水中；(2)將得到培美曲塞二鈉的水溶液滴加到能與水互溶的有機溶劑中，滴加時間為 0. 5 2小時，降溫至0 10°C，保溫0. 5 2小時進行析晶；(3)過濾，收集濾餅，干燥，得目標產物。干燥溫度為40 50°C，干燥時間根據干燥時的溫度、真空度、樣品厚度等具體情 況而定，一般情況干燥20 30小時，即可得到晶型純度較高的培美曲塞二鈉2. 5水合物。所說的原料培美曲塞二鈉選自培美曲塞二鈉2. 5水合物、3水合物、7水合物或無 定形多晶型物中的一種以上；所說的能與水互溶的有機溶劑選自C1 C5的直鏈或支鏈的醇、C3 C5的酮、甲基 叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1，4- 二氧六環(huán)中的一種以上；其中，C1-C5的直鏈或支鏈的醇是指甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇或異丁 醇，優(yōu)選乙醇；C3 C5的酮是指丙酮、丁酮或戊酮，優(yōu)選丙酮；原料培美曲塞二鈉和水以及有機溶劑的比例為1 1 30 5 300 (g/ml/ml)， 即Ig原料，1 30ml水，5 300ml有機溶劑；優(yōu)選的為1 5 10 40 80 (g/ml/ml)；本發(fā)明的制備方法，可控性強，操作簡便，重現(xiàn)性好，不需要特殊設備，產品收率 高，晶型穩(wěn)定，易于工業(yè)化生產。下面通過附圖和實施例進一步說明本發(fā)明。應該理解的是，本發(fā)明實施例的制備 方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明構思前提下對本發(fā)明制備 方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。


圖1為本發(fā)明方法制備的培美曲塞二鈉2. 5水合物穩(wěn)定性加速實驗X-射線粉末 衍射對照圖；圖2為本發(fā)明方法制備的培美曲塞二鈉2. 5水合物穩(wěn)定性長期實驗X-射線粉末 衍射對照圖；圖3為本發(fā)明方法制備的培美曲塞二鈉2. 5水合物X-射線粉末衍射圖。
具體實施例方式實施例1在氬氣保護下，將IOg培美曲塞二鈉加入到60ml水中，攪拌升溫至體系溶清；然后將該水溶液在室溫下滴加到480ml無水乙醇中，滴加時間為30分鐘，滴完后，降溫至5°C保溫30分鐘。過濾，濾餅置于50°C條件下減壓干燥至干，得到9. 5g培美曲塞二 鈉2. 5水合物。按照中國藥典規(guī)定的方法，對所獲得的產品進行加速和長期穩(wěn)定性實驗，定期測 量其水含量和通過X-射線粉末衍射進行晶型分析，具體數(shù)據見表1、表2。表1培美曲塞二鈉2. 5水合物穩(wěn)定性考察加速實驗
權利要求
1.制備培美曲塞二鈉2.5水結晶的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將原料培美曲塞二鈉溶于水中；(2)將得到培美曲塞二鈉的水溶液滴加到能與水互溶的有機溶劑中，進行析晶；(3)過濾，收集濾餅，干燥，得目標產物。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，滴加時間為0.5 2小時，降 溫至0 10°C，保溫0. 5 2小時進行析晶。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，干燥溫度為40 50°C。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的能與水互溶的有機溶劑選自C1 C5的直鏈或支鏈的醇、C3 C5的酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1，4- 二氧六 環(huán)中的一種以上。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，C1 C5的直鏈或支鏈的醇為甲醇、乙醇、 1-丙醇、2-丙醇、正丁醇或異丁醇。
6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，C3 C5的酮為丙酮、丁酮或戊酮。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，原料培美曲塞二鈉和水以及有機溶劑的 比例為1 1 30 5 300 (g/ml/ml)。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，原料培美曲塞二鈉和水以及有機溶劑的 比例為1 5 10 40 80 (g/ml/ml)。
9.根據權利要求1 8任一項所述的方法，其特征在于，所說的原料培美曲塞二鈉選自 培美曲塞二鈉2. 5水合物、3水合物、7水合物或無定形多晶型物中的一種以上。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備培美曲塞二鈉2.5水結晶的方法，包括如下步驟(1)將原料培美曲塞二鈉溶于水中；(2)將得到培美曲塞二鈉的水溶液滴加到能與水互溶的有機溶劑中，進行析晶；(3)過濾，收集濾餅，干燥，得目標產物。本發(fā)明的制備方法，可控性強，操作簡便，重現(xiàn)性好，不需要特殊設備，產品收率高，晶型穩(wěn)定，易于工業(yè)化生產。
文檔編號C07D487/04GK102050825SQ20091019832
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月5日 優(yōu)先權日2009年11月5日
發(fā)明者劉蔚, 王錳, 蔡志剛 申請人:上海希迪制藥有限公司