專利名稱：一種d-纈氨酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體的制備，具體涉及手性氨基酸D-纈氨酸的合成方法。
背景技術(shù)：
D-纈氨酸，又名D-2-氨基-3-甲基丁酸，是一種重要的手性化合物，作為化工中間 體被廣泛用于藥物和農(nóng)業(yè)殺蟲劑的合成，如抗癌藥物二芳基硼酸，新型殺蟲劑擬除蟲菊酯 的合成等。由于D-纈氨酸中的二碘鄰苯二酰具有抗菌活性，因此，它的青霉胺衍生物是一 種有效的愛滋病治療藥物。此外，D-纈氨酸又是一種重要的有機手性源，主要應(yīng)用于手性藥物、手性添加劑和 手性助劑等領(lǐng)域。目前主要用于生產(chǎn)新型廣譜抗生素、D-纈氨醇及多肽合成，在某些手性 化合物的不對稱合成過程中具有不可替代的重要作用，。通常，D-纈氨酸的制備有微生物不對稱轉(zhuǎn)化法和化學(xué)拆分法。如CN200810054825采用構(gòu)建基因工程菌制備D-纈氨酸的方法。CN03132137采用 化學(xué)拆分的方法制備D-纈氨酸用D-DBTA拆分混旋的DL-纈氨酸，經(jīng)沉淀、游離等步驟得 到D-纈氨酸。但該方法用酸水作溶劑，對拆分體系的酸度較難控制，導(dǎo)致拆分收率和產(chǎn)品 質(zhì)量不穩(wěn)定，生產(chǎn)上受到一定限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計純度高、收率高、質(zhì) 量穩(wěn)定的D-纈氨酸的合成方法。本發(fā)明提供一種D-纈氨酸的合成方法。本發(fā)明方法以異丁醛、氰化鈉為起始原料，在氨水中經(jīng)斯特雷克反應(yīng)得到2-氨 基-3-甲基丁腈；2-氨基-3-甲基丁腈經(jīng)水解酰胺化，制得混旋的游離堿(士)-2-氨 基-3-甲基丁酰胺；再經(jīng)化學(xué)拆分方法得到D-2-氨基-3-甲基丁酰胺；進一步水解得到 D-纈氨酸。本發(fā)明方法包括如下步驟(1)氰化異丁醛、氰化鈉和氯化銨在氨水中，于35 40°C反應(yīng)3 8小時，經(jīng)萃 取脫溶得到2-氨基-3-甲基丁腈；(2)酰胺化將2-氨基-3-甲基丁腈在醇與水的混合溶劑中，經(jīng)無機堿和酮催化 劑催化水解，得到混旋的游離堿(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；(3)拆分混旋的游離堿(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺用拆分劑L-DBTA在丙酮和 水的混合溶劑中進行拆分，得到光學(xué)活性的D-2-氨基-3-甲基丁酰胺；(4)水解將D-2-氨基-3-甲基丁酰胺鹽酸回流水解，再經(jīng)過陽離子交換柱、洗 脫、脫色，濃縮，過濾，干燥等后處理得到D-纈氨酸。
權(quán)利要求
1. 一種D-纈氨酸的合成方法，其特征在于該方法包括下列步驟MW: 72.11MW: 98.15MW: 116.16-DBTANH2 L-DBTAHCINH2 MW: 117.15(1)氰化異丁醛、氰化鈉和氯化銨在氨水中，于35 40°C反應(yīng)3 8小時，經(jīng)萃取脫 溶得到2-氨基-3-甲基丁腈；(2)酰胺化將2-氨基-3-甲基丁腈在醇與水的混合溶劑中，經(jīng)無機堿和酮催化劑催 化水解，得到混旋的游離堿(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；(3)拆分游離堿(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺用拆分劑L-DBTA在丙酮和水的混合溶 劑中進行拆分，得到光學(xué)活性的D-2-氨基-3-甲基丁酰胺；(4)水解將D-2-氨基-3-甲基丁酰胺加入鹽酸回流水解，再經(jīng)過陽離子交換柱、洗 脫、脫色，濃縮，過濾，干燥等后處理得到D-纈氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟( 2-氨 基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶劑為無水甲醇、無水乙醇、無水丙醇、無水異丙醇、無水正丁 醇或無水叔丁醇與水的混合物，醇與水的混合體積百分比為50% 99%，優(yōu)選為75% 90%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟(2)2-氨 基-3-甲基丁腈的酰胺化的催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇與丙酮或2- 丁酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的合成方法，其特征在于所述步驟(幻2_氨基-3-甲基丁腈的酰胺 化的無機堿催化劑的用量與2-氨基-3-甲基丁腈的重量比為0.01 1.0 1;所述2-氨 基-3-甲基丁腈的酰胺化的酮催化劑的用量與2-氨基-3-甲基丁腈的重量比為0. 1 5.0 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的合成方法，其特征在于所述步驟(幻2_氨基-3-甲基丁腈的酰胺 化的無機堿催化劑的用量與2-氨基-3-甲基丁腈的重量比為0.05 0.5 1;所述2-氨 基-3-甲基丁腈的酰胺化的酮催化劑的用量與2-氨基-3-甲基丁腈的重量比為0. 5 2.0 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟( 2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶劑用量與2-氨基-3-甲基丁腈的重量比為0.5 50 1 ； 首選為1. 0 10 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟(幻2_氨 基-3-甲基丁腈的酰胺化的反應(yīng)溫度為-50 50°C，優(yōu)選為-10 10°C ；時間為0. 5 M 小時，優(yōu)選為5 10小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟C3)拆分用 的溶劑為丙酮與水的混合物，丙酮與水的體積百分比為50% 99% 50% ；溶劑用 量與游離堿(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺的重量比為1 20 1;拆分的溫度為室溫至所 使用溶劑的沸點，優(yōu)選為25 40°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于所述步驟C3)拆分的溶劑丙酮與水的 體積百分比為80% 95% 20% 5%;溶劑用量與游離堿(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺 的重量比為5 10 1，拆分的溫度為25 40°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟(4)陽離 子交換柱為732型陽離子交換柱，氨水濃度為5-25%，活性炭脫色溫度為60-70°C，經(jīng)減壓 濃縮蒸除部分溶劑水后，冷卻至-10-10°C，過濾，80-90°C真空干燥，得到D-纈氨酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種D-纈氨酸的合成方法。以異丁醛為起始原料，經(jīng)氰化制備2-氨基-3-甲基丁腈；再采用無機堿和酮催化劑催化水解得到混旋的游離堿(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；用拆分劑L-DBTA，在丙酮與水的混合溶劑中拆分，得到光學(xué)活性的D-2-氨基-3-甲基丁酰胺L-DBTA鹽固體；再經(jīng)酸化分離拆分劑，回流水解精制得到D-2-氨基-3-甲基丁酸，即D-纈氨酸。本發(fā)明方法原材料價廉易得，操作簡便，成本低，對環(huán)境的污染少，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C227/34GK102070473SQ20091019914
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月20日
發(fā)明者吳爭光, 蔡彤 , 闕利民 申請人:上海雅本化學(xué)有限公司