專(zhuān)利名稱(chēng)：氯尼達(dá)明的結(jié)晶形式iii、其制備方法和含有所述結(jié)晶形式iii的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及形態(tài)I、II和III的氯尼達(dá)明晶體、它們的制備方法，和含有所述晶體的組合物。

背景技術(shù)：
氯尼達(dá)明化學(xué)名為1-(2，4-二氯苯甲基)-1H-吲唑-3-羧酸，最先由德國(guó)Angelopharm開(kāi)發(fā)，1986年在意大利上市，1990年葡萄牙上市，美國(guó)、加拿大等處于III期臨床，法國(guó)、日本等處于II期臨床，澳大利亞等幾個(gè)國(guó)家處于注冊(cè)前。這是屬于吲唑環(huán)類(lèi)取代衍生物，最早發(fā)現(xiàn)其有殺精作用。在進(jìn)一步的藥理研究及作用機(jī)理的探索中發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤活性，通過(guò)體內(nèi)、外一系列研究表明，它是一種不同于傳統(tǒng)抗腫瘤藥的腫瘤熱敏藥。它不影響細(xì)胞的增生，主要作用于細(xì)胞的能量代謝。通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞的線粒體超微結(jié)構(gòu)，抑制惡變細(xì)胞的氧耗，達(dá)到抑殺腫瘤細(xì)胞的目的。臨床研究表明它可作用于各種屬性的瘤形成，特別是乳腺癌、肺癌、前列腺癌和腦癌，可與放療和其他治療手段一起聯(lián)合使用。
德國(guó)專(zhuān)利2310031(1972年)和美國(guó)專(zhuān)利3.895.026(1975年)都揭示了合成氯尼達(dá)明的方法由3-羧酸-吲唑與2，4-二氯氯芐在堿性條件下脫HCl縮合成產(chǎn)品氯尼達(dá)明。
合成實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氯尼達(dá)明有無(wú)定形和晶型的形態(tài)，晶型氯尼達(dá)明的溶解度明顯好于無(wú)定形，所以，所屬技術(shù)領(lǐng)域很需要穩(wěn)定性好、易于制造和配制的氯尼達(dá)明新晶體。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供易于制造和配制、對(duì)光、濕、熱穩(wěn)定性良好、適于工業(yè)化生產(chǎn)和貯存的新的氯尼達(dá)明晶體。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有所述晶體的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述晶體的制備方法。
本發(fā)明的這些目的是通過(guò)下列構(gòu)思達(dá)到的 本發(fā)明提供了形態(tài)I的氯尼達(dá)明晶體，在使用35kv，30mA的Cu-kα輻射源照射下，有下述以2θ角度和晶面間距d值表示的X射線粉末衍射光譜 2θd值 11.7 7.5 12.7 7.0 14.5 6.1 15.0 5.9 17.7 5.0 17.9 4.9 24.1 3.7 25.2 3.5 25.6 3.5 26.4 3.4 27.1 3.3 28.3 3.2 28.9 3.1 29.4 3.0 30.0 3.0 31.9 2.8。
該晶體的DSC吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?11.0℃。
本發(fā)明的另一方面提供了制備形態(tài)I的氯尼達(dá)明晶體的方法，包括 A)將由10-45％成品氯尼達(dá)明和55-90％的稀堿水溶液組成的混合物，控制pH8-10，加熱到80℃以上直至回流，溶解后慢慢降低溫度到80℃-50℃，向溶液中滴加無(wú)機(jī)酸至pH 3-5，冷卻到室溫，析出所需的形態(tài)I的氯尼達(dá)明晶體；或者 B)將成品氯尼達(dá)明溶于結(jié)晶溶劑，加熱到回流，溶解，然后快速冷卻，結(jié)晶，得到所需的形態(tài)I的氯尼達(dá)明晶體；其中所述的結(jié)晶溶劑選自與成品氯尼達(dá)明的重量體積比如下的溶劑(1)1-15倍的五個(gè)碳以下的醇，(2)6-12倍的冰醋酸，(3)6-12倍的冰醋酸與甲醇或乙醇的混合溶液，其中甲醇或乙醇占混合溶液總體積的1％-30％，(4)8-15倍的乙醇與丙酮的混合溶液，其中丙酮占混合溶液總體積的1％-30％，(5)8-15倍的乙醇與乙酸乙酯的混合溶液，其中乙酸乙酯占混合溶液總體積的1％-30％。
所述的無(wú)機(jī)酸優(yōu)選地選自鹽酸、硝酸、硫酸或磷酸；所述的稀堿水溶液優(yōu)選地選自氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液。
本發(fā)明還提供了形態(tài)II的氯尼達(dá)明晶體，在使用35kv，30mA的Cu-kα輻射源照射下，有下述以2θ角度和晶面間距d值表示的X射線粉末衍射光譜 2θ d值 11.37.8 11.77.6 15.35.8 20.14.4 22.93.9 26.03.4 27.13.3 32.22.8。
該形態(tài)II氯尼達(dá)明晶體屬三斜晶系，P-1空間群，晶胞參數(shù)為a＝7.7117 b＝8.1384c＝11.987 α＝106.17° β＝93.05°γ＝96.96°R值為0.0450。
所述的形態(tài)II的氯尼達(dá)明晶體的CSC吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?11.2℃。
本發(fā)明還提供了制備形態(tài)II的氯尼達(dá)明晶體的方法，將成品氯尼達(dá)明溶于結(jié)晶溶劑，加熱溶清，然后靜置，緩緩降至15-25℃靜止結(jié)晶，過(guò)濾得所需的氯尼達(dá)明形態(tài)II，其中所述的結(jié)晶溶劑選自與成品氯尼達(dá)明的重量體積比如下的溶劑(1)15.5-25倍的冰醋酸，(2)12.5-25倍的冰醋酸與甲醇或乙醇的混合溶液，其中甲醇或乙醇占混合溶液總體積的1％-80％。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶體，在使用40kv，300mA的Cu-kα輻射源照射下，有下述以2θ角度和晶面間距d值表示的X射線粉末衍射光譜 2θ d值 5.316.6 11.17.9 11.57.7 13.26.7 14.06.28 16.85.3 21.54.1 22.24.0 22.53.9 23.23.8 27.53.2。
該形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶體屬三斜晶系，P-1空間群，晶胞參數(shù)為a＝5.2879 b＝8.1754c＝16.768 α＝80.09°β＝89.89°γ＝80.65°R值為0.0477。
所述的形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶的DSC吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?11.3℃。
所述的DSC數(shù)據(jù)在DSC Q100 V7.3 Build 249儀器上測(cè)得。
本發(fā)明還涉及制備形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶體的方法，包括 將成品氯尼達(dá)明溶于15.5-18倍w/v的溶劑中，加熱至回流，溶清，然后靜置，緩緩降溫至35-45℃，靜止結(jié)晶得所需的晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)III，其中所述溶劑為冰醋酸。
此外，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含上述的形態(tài)I、II或III的氯尼達(dá)明晶體中的一種或多種，以及藥學(xué)上可接受的載體。



圖1形態(tài)I的X-粉末衍射圖；縱坐標(biāo) 強(qiáng)度(cps)，橫坐標(biāo)2θ(°) 圖2形態(tài)I的DSC差熱掃描圖；縱坐標(biāo) 熱流(W/g)，縱坐標(biāo)溫度(℃) 圖3形態(tài)I的紅外光譜(IR)；縱坐標(biāo) 透光度％，橫坐標(biāo)波數(shù)(cm-1) 圖4形態(tài)II的X-粉末衍射圖；縱坐標(biāo) 強(qiáng)度(cps)，橫坐標(biāo)2θ(o) 圖5形態(tài)II的分子的空間立體結(jié)構(gòu)； 圖6a形態(tài)II在A方向的晶胞堆積圖； 圖6b形態(tài)II的晶胞堆積圖中一堆的展開(kāi)圖； 圖7形態(tài)II的分子間形成氫鍵的情況； 圖8形態(tài)II的差熱掃描圖；縱坐標(biāo)熱流(W/g)，橫坐標(biāo)溫度(℃) 圖9形態(tài)II的紅外圖譜；縱坐標(biāo)透光度％，橫坐標(biāo)波數(shù)(cm-1) 圖10形態(tài)III的X-粉末衍射圖；縱坐標(biāo)強(qiáng)度(cps)，橫坐標(biāo)2θ(°) 圖11形態(tài)III的分子的空間立體結(jié)構(gòu)； 圖12a形態(tài)III在A方向的晶胞堆積圖； 圖12b形態(tài)III在B方向的晶胞堆積圖； 圖13形態(tài)III的晶胞堆積圖中一堆的展開(kāi)圖； 圖14形態(tài)III的分子間形成氫鍵的情況； 圖15形態(tài)III的差熱掃描圖；縱坐標(biāo)熱流(W/g)，橫坐標(biāo)溫度(℃) 圖16形態(tài)III的紅外圖譜；縱坐標(biāo)透光度％，橫坐標(biāo)波數(shù)(cm-1) 圖17形態(tài)III的差熱失重掃描圖；左側(cè)縱坐標(biāo)重量(％)，右側(cè)縱坐標(biāo)導(dǎo)出的重量(％、℃)，橫坐標(biāo)溫度(℃) 圖18氯尼達(dá)明晶體形態(tài)I片的溶出曲線；縱坐標(biāo)溶出度(％)，橫坐標(biāo)時(shí)間(分鐘) 圖19含氯尼達(dá)明晶體形態(tài)II片的溶出曲線；縱坐標(biāo)溶出度(％)，橫坐標(biāo)時(shí)間(分鐘) 圖20含氯尼達(dá)明晶體形態(tài)I和無(wú)定形氯尼達(dá)明混合物的片劑的溶出曲線；縱坐標(biāo)溶出度(％)，橫坐標(biāo)時(shí)間(分鐘)
具體實(shí)施例方式 參考Ger.2310031 1972年，US.3.895.026.1975年這兩篇專(zhuān)利的實(shí)施例。即由3-羧酸-吲唑與2，4-二氯氯芐在堿性條件下脫HCl縮合，精制成產(chǎn)品氯尼達(dá)明。而3-羧酸-吲唑則由吲哚醌開(kāi)環(huán)，重氮化，還原，閉環(huán)而成。

除非另有說(shuō)明，在本文中，溫度是指攝氏溫度(℃)，室溫是指15-25℃。
業(yè)已用選自X-射線粉末衍射，X-射線單晶衍射，DSC差示熱分析圖，紅外光譜圖等分析手段對(duì)本發(fā)明的氯尼達(dá)明晶體的特征進(jìn)行表征，一般用XRD來(lái)標(biāo)征晶體的組成或?qū)ζ溥M(jìn)行鑒定。由結(jié)晶化合物得到的衍射圖對(duì)于一給定的結(jié)晶形態(tài)往往是特征性的，雖然弱的或很弱的衍射峰在由連續(xù)批號(hào)的結(jié)晶得到的同樣的衍射圖中可能并不總是出現(xiàn)。尤其是在試樣中有顯著量的其它結(jié)晶形態(tài)時(shí)。譜帶的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)橛衫缃Y(jié)晶習(xí)性、粒徑和其它條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度并非最后對(duì)所針對(duì)的結(jié)晶形態(tài)是特征性的，相反，更應(yīng)注意峰的相對(duì)位置而不是它們的幅度。以決定是否氯尼達(dá)明結(jié)晶是本文中所述的一種。
三種晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)的差熱掃描(DSC)吸熱轉(zhuǎn)變峰和吸熱開(kāi)始溫度值接近，由連續(xù)批號(hào)的結(jié)晶得到的同樣的差熱掃描圖(DSC)也有約0.5-0.7的差異，可能與結(jié)晶度，不同次取樣，實(shí)驗(yàn)誤差等因素有關(guān)，同時(shí)也說(shuō)明在相同的結(jié)晶過(guò)程中也可以同時(shí)析出，它們的相對(duì)穩(wěn)定性較難區(qū)別，所以DSC可作為參考。合成的結(jié)晶現(xiàn)象也正相符。
三種晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)的紅外圖譜在它們的指紋區(qū)也可看到彼此的不同。
晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)I 圖1顯示了該形態(tài)在使用Cu-kα輻射源，35kv，30mA，(DMAX-IIID)下測(cè)得到的X射線粉末衍射光譜數(shù)據(jù)如下 序號(hào) 2θ 強(qiáng)度 寬度d值 I 1 11.720316.2407.544766 2 12.680135.2406.975528 3 14.560294.2706.078862 4 14.980114.2705.909324 5 17.660137.2105.018129 6 17.940477.2404.9404100 7 18.88054 4.696511 8 19.68038 4.50738 9 19.96042 4.44479 1021.32045 4.16429 1121.88058 .2404.058812 1222.30040 3.98338 1322.48041 3.95189 1422.84050 3.890410 1523.72088 .3003.748018 1624.06099 .1803.695821 1724.340110.2703.653923 1825.220165.2703.528435 1925.660115.3003.468824 2026.400103.2103.373322 2126.620111.2703.345923 2227.14077 .2103.282916 2328.300120.2403.151025 2428.860102.2703.091121 2529.360133.3903.039628 2630.040100 .3002.972321 2731.86099.3602.806521 2832.960342.71537 2933.460372.67598 3036.56063.2402.455813 3137.040492.425110 3239.360412.28739 3341.600322.16927 3442.580292.12156 3546.300321.95937 3647.720361.90438 3758.040291.58786 晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)I的差熱掃描圖(DSC)在約211.0℃有吸熱轉(zhuǎn)變，吸熱開(kāi)始溫度在約210.1℃(參見(jiàn)圖2)，并具有基本上如圖3所示的紅外光譜。
氯尼達(dá)明形態(tài)II 第二種氯尼達(dá)明新晶態(tài)——晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)II，其特征在于，其使用Cu-kα輻射源，35kv，30mA，(DMAX-IIID)測(cè)得的以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X射線粉末衍射光譜數(shù)據(jù)如下 序號(hào) 2θ 強(qiáng)度 寬度d值 I 1 11.300487.2407.824190 2 11.660197.2707.583336 3 13.16046 6.72229 4 14.38063 6.154512 5 15,320391.2705.778972 6 16.24047 5.45359 7 17.08089 .2105.187216 8 20.120131.2704.409724 9 20.64046 4.29989 1021.68034 4.09586 1122860 368.2403.887068 1223.620122.2403.763623 1324.380125 .2703.648023 1424.94085.3603.567316 1525.360603.509211 1626.020440 .2703.421781 1726.72098.2403.333618 1827.140540 .2703.2829100 1928.780453.09958 2029.740443.00168 2130.36076.2402.941714 2231.040332.87886 2332.20088.2702.777716 2433.640462.66209 2534.660412.58598 2635.180372.54897 2737.360382.40507 2838.240432.35178 2938.760352.32136 3042.180472.14079 3145.300342.00026 3246.280361.96017 3347.780401.90207 3449.960541.824010 3554.240301.68976 3656.060291.63915 3759.140251.56095 以Mo-kα輻射源，(理學(xué)RAXS-IV型)，形態(tài)II的單晶X-射線衍射數(shù)據(jù)如下該晶體的分子式為C15H10Cl2N2O2，分子量為321.15，該晶體屬三斜晶系，P-1空間群，晶胞參數(shù)為a＝7.7117 b＝8.1384 c＝11.987 α＝106.17 β＝93.05 γ＝96.96，R值為0.0450 如圖8所示，晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)II在約211.2℃有吸熱轉(zhuǎn)變，吸熱開(kāi)始溫度在約208.8℃；圖9顯示了該晶體的的紅外光譜。
結(jié)晶氯尼達(dá)明形態(tài)III 第三種氯尼達(dá)明新晶態(tài)——晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)III，其特征在于，其使用Cu-kα輻射源，40kv，300mA測(cè)得的以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X射線粉末衍射光譜數(shù)據(jù)如下

單晶結(jié)構(gòu)解析——形態(tài)III 1.該晶體的分子式為C15H10Cl2N2O2，分子量為321.15； 2.該晶體屬三斜晶系，P-1空間群，晶胞參數(shù)為a＝5.2879 b＝8.1754 c＝16.768α＝80.09 β＝89.89 γ＝80.65，R值為0.0477 圖11顯示了形態(tài)III的分子的空間立體結(jié)構(gòu)；圖12a和圖12b分別顯示了形態(tài)III在A、B方向的晶胞堆積圖；圖13為圖12a中一堆的的展開(kāi)圖，分子間通過(guò)氫鍵和π-π作用力結(jié)合，平面C1a C2a C3a C4a C5a C6a與C1b C2b C3b C4b C5b C6b的距離為3.3250 平面C1b C2b C3b C4b C5b C6b與C1c C2c C3cC4c C5c C6c的距離為3.3213 平面C8a C9a C10a C11a C12a C13a與C8b C9b C10b C11b C12b C13b的距離為3.2860 平面C8b C9b C10b C11b C12b C13b與C8c C9c C10cC11c C12c C13c的距離為3.2900； 圖14為形態(tài)III的分子間形成氫鍵的情況，一個(gè)分子羧基與另一個(gè)分子的羧基形成了分子間氫鍵。
表7p-1的原子坐標(biāo)(atomic coordinates)(×104)和 各向同性替代參數(shù)(A2×103) U(eq)被定義為正交的Uij張量的蹤跡的1/3
表8p-1的鍵長(zhǎng)〔A〕和角度〔度〕


用來(lái)產(chǎn)生等同原子的對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)換 表9對(duì)于p-1的各向同性替代參數(shù)

各向同性替代因子指數(shù)有這樣的形式-2pi2[h2a*2U11+...+2h k a*b*U12]
表10p-1的氫坐標(biāo)(hydrogen coordinates)(×104)和 各向同性替代參數(shù)(A2×103)
表11p-1的扭轉(zhuǎn)角〔度〕

用來(lái)產(chǎn)生等同原子的對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)換 表12p-1的氫鍵(A和度)
用來(lái)產(chǎn)生等同原子的對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)換 #1 -x+2，-y+1，-z 圖15顯示了晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)III的差熱掃描圖(DSC)，它在約183℃有小吸熱峰；在約196℃有放熱轉(zhuǎn)變；在約211.4℃有吸熱轉(zhuǎn)變，吸熱開(kāi)始溫度在約208.7℃。
圖16顯示了晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)III的紅外光譜。
圖17顯示了晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)III的差熱失重掃描圖(DTG)。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含上述的形態(tài)I、II或III的氯尼達(dá)明晶體中的一種或多種，以及藥學(xué)上可接受的載體。含有新結(jié)晶形態(tài)的氯尼達(dá)明的組合物有更好的溶出度，結(jié)晶態(tài)氯尼達(dá)明的溶解度與無(wú)定形明顯不同，前者的組合物有明顯優(yōu)勢(shì)。
圖18-20對(duì)含有氯尼達(dá)明不同形態(tài)的晶體或無(wú)定形的片劑作了溶出度比較，其各自的溶出數(shù)據(jù)如下
從上表可看出批號(hào)1，批號(hào)2的氯尼達(dá)明片溶出度良好. 從X-粉末衍射測(cè)試可看出批號(hào)3含的氯尼達(dá)明為形態(tài)I和無(wú)定形的混合物，其片劑溶出度較差。
合成實(shí)施例 將原料3-羧酸吲唑38.0克(0.234MOL)，氫氧化鈉28.1克(0.702MOL)，水650毫升投入1000毫升的三口瓶中，攪拌，加熱至100度，慢慢滴加2，4-二氯氯芐60克(0.307MOL)，30分鐘滴加完畢，在100度保溫下反應(yīng)3-4小時(shí)，反應(yīng)完畢后停止加熱，自然冷卻至室溫(25℃)，過(guò)濾，水洗，得濕品135.0克。濕品135.0克加稀鹽酸酸化，過(guò)濾得濕品，干燥后得成品61.5克。成品為無(wú)定形或其它晶型的混合物。
實(shí)施例1 將合成的氯尼達(dá)明10克，浸泡于40克水中，攪拌、加熱至80℃以上，同時(shí)加氫氧化鈉溶液調(diào)pH9左右，溶解，加適量活性炭，回流20分鐘，然后熱過(guò)濾，濾液自然緩緩降溫到80℃-50℃，同時(shí)滴加10％鹽酸，充分酸化，pH達(dá)4-5后，冷卻至室溫、靜置過(guò)夜，濾出，適量水洗，抽干，干燥得形態(tài)I氯尼達(dá)明晶體9.2克，MP205.5-207.5℃。
實(shí)施例2 將合成的氯尼達(dá)明10克，溶于冰醋酸80毫升，加熱攪拌，溶解完全，加適量活性炭，回流約30分鐘，然后熱過(guò)濾，濾液快速冷卻結(jié)晶，室溫放置過(guò)夜，次日過(guò)濾、干燥得形態(tài)I氯尼達(dá)明晶體9.0克，MP208.5-210.0℃。
實(shí)施例3 將合成的氯尼達(dá)明10克，溶于乙醇與冰醋酸(V/V＝1/1)的混合液200毫升中，加熱攪拌，溶解完全，加適量活性炭，回流約30分鐘，熱過(guò)濾，濾液慢慢冷卻至室溫，15-25℃靜止結(jié)晶1-3天，濾出，干燥得形態(tài)II氯尼達(dá)明晶體7.5克，MP207.5-210.5℃。。
實(shí)施例4 將合成的氯尼達(dá)明10克，溶于冰醋酸160毫升，加熱攪拌，溶解完全，回流約20分鐘，然后靜置，慢慢降至35-45℃，靜止結(jié)晶1-3天，濾出，干燥得形態(tài)III氯尼達(dá)明晶體7.0克，MP210.5-211.0℃。
權(quán)利要求
1.一種形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶體，其特征在于，在使用40kv，300mA的Cu-kα輻射源照射下，有下述以2θ角度和晶面間距d值表示的X射線粉末衍射光譜
2θ d值
5.316.6
11.17.9
11.57.7
13.26.7
14.06.28
16.85.3
21.54.1
22.24.0
22.53.9
23.23.8
27.53.2。
2.一種形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶體，其特征在于，該晶體屬三斜晶系，P-1空間群，晶胞參數(shù)為a＝5.2879 b＝8.1754 c＝16.768 α＝80.09°β＝89.89°γ＝80.65°R值為0.0477。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?11.3℃。
4.一種制備如權(quán)利要求1或2任一所述的形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶體的方法，包括將成品氯尼達(dá)明溶于15.5-18倍w/v的溶劑中，加熱回流，溶清，然后靜置，緩緩降溫至35-45℃，靜止結(jié)晶得所需的晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)III，其中所述溶劑為冰醋酸。
5.一種制備如權(quán)利要求3所述的形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶體的方法，包括將成品氯尼達(dá)明溶于15.5-18倍w/v的溶劑中，加熱回流，溶清，然后靜置，緩緩降溫至35-45℃，靜止結(jié)晶得所需的晶狀氯尼達(dá)明形態(tài)III，其中所述溶劑為冰醋酸。
6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶體、它的制備方法，和含有所述晶體的組合物。所述的形態(tài)III的氯尼達(dá)明晶體具有溶出性好的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D231/56GK101759644SQ20091021560
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2005年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日
發(fā)明者鄔曉琪, 郭殿武, 鐘偉勤, 姜新民 申請(qǐng)人:杭州民生藥業(yè)有限公司