專利名稱：一種伊馬替尼游離堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥原料的制備方法，尤其涉及一種伊馬替尼游離堿的制備方法。
背景技術(shù)：
慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是以攜帶費(fèi)城染色體(Ph)異常造血細(xì)胞克隆擴(kuò)增為特 征的骨髓增殖性血液疾病，臨床較為常見，占成人白血病總數(shù)的15% 25%。經(jīng)過專家多 年以來臨床及基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)95%的CML患者均存在Phl染色體陽性，形成異常的BCR-ABL 融合基因，這個(gè)致病基因可以通過轉(zhuǎn)錄等過程產(chǎn)生融合蛋白P210，與正常的C-ABL蛋白 P150相比，p210具有較高的酪氨酸激酶活性，可刺激異常白細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致白血病。 CML的藥物治療經(jīng)歷了馬利蘭、羥基脲、干擾素2 α和其他的化療聯(lián)合應(yīng)用等過程，但均不 能獲得理想的療效。異基因造血干細(xì)胞移植因其供者的限制和移植的高費(fèi)用和高風(fēng)險(xiǎn)， 使其在CML治療中的作用受到限制。分子靶向藥物——甲磺酸伊馬替尼的問世，無疑揭開 了 CML靶向治療的新時(shí)代。伊馬替尼主要通過抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特異性地抑制 BCR-ABL細(xì)胞的增殖和ρ210的表達(dá)，從而阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)而致其生長停滯和凋亡， 使正常造血恢復(fù)，長期使用可使Phl染色體陽性轉(zhuǎn)陰。該藥由瑞士諾華(Novartis)公司開發(fā)，于2001年5月被美國聯(lián)邦食品與藥物管 理局(FDA)批準(zhǔn)上市用于治療CML?；诖笮蛧H臨床研究所顯示其卓越的臨床療效，美國 國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)指南2008及歐洲白血病協(xié)作網(wǎng)的專家推薦(2006和2007)都將伊 馬替尼作為CML的首選治療，并且不再將骨髓移植作為患者的首選治療。2002年2月該藥 進(jìn)一步被批準(zhǔn)用于治療惡性轉(zhuǎn)移性及手術(shù)無法切除的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)，成為其他實(shí)體 瘤靶向治療的典范，這也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療GIST的藥物。到目前為此，甲磺酸伊馬 替尼在美國、中國及許多國家被批準(zhǔn)用于不可切除和或轉(zhuǎn)移性治療GIST的一線藥物。式(I)化合物4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧 啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是伊馬替尼游離堿。
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物的制備方法，其特征在于式(II)化合物與式(III)化合物在有 機(jī)溶劑中、堿性條件下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)后，直接向反應(yīng)液中加入式(IV)化合物進(jìn)行烷基化 反應(yīng)制得式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為Cy的脂肪醇、C3_4 的脂肪酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、N，N 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿、1， 2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲脂、甲酸乙酯、甲酸甲酯等任一種或兩種以上的混 合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為Cy的脂肪族醇、 C3_4的脂肪族酮、四氫呋喃作為溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙醇或四氫呋喃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的烷基化反應(yīng)中(II)化合物與 式(IV)化合物的摩爾比為1:3-1: 6。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的堿性條件所用的堿為碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的烷基化反應(yīng)所用的溫度為室 溫至溶劑沸點(diǎn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于將式(II)化合物、有機(jī)溶 劑、無機(jī)堿進(jìn)行混合后冷卻，滴加式(III)化合物，然后升溫至室溫反應(yīng)完全后，直接向反 應(yīng)液中加入式(IV)化合物，室溫或溶劑沸點(diǎn)溫度繼續(xù)反應(yīng)制得式(I)化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于將式(II)化合物、乙醇、碳酸氫鈉攪拌 混合后，滴加式(III)化合物，滴完繼續(xù)冷卻攪拌，升溫至室溫反應(yīng)完全后，直接向反應(yīng)液 中滴加(IV)化合物，回流反應(yīng)完全后，蒸出大部分溶劑、趁熱加入堿水、冷卻析晶，過濾得 ⑴化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于將式(II)化合物、四氫呋喃、碳酸氫鈉攪拌混合后，滴加式(III)化合物，滴完繼續(xù)冷卻攪拌，升溫至室溫反應(yīng)完全后，直接向 反應(yīng)液中滴加(IV)化合物，回流反應(yīng)完全后，蒸出大部分溶劑、趁熱加入堿水、冷卻析晶， 過濾得(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及由N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺、對(duì)氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪通過“一鍋法”合成伊馬替尼游離堿，無需分離、純化出中間體，步驟短，反應(yīng)條件簡單，后處理簡單、整個(gè)反應(yīng)操作容易控制，設(shè)備要求低，所用優(yōu)選溶劑價(jià)格低，可回收套用，毒性低，污染少，能源消耗低，成本低，總收率高，質(zhì)量好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102070604SQ200910216260
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月20日
發(fā)明者秦欣榮, 陽海, 陳書明 申請(qǐng)人:成都弘達(dá)藥業(yè)有限公司