專利名稱：2,2'-(1,4-亞苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物及其制備方法，具體是2，2'-(l，4-亞苯基)二 (苯并 咪唑-5-羧酸)及其制備方法。 雙苯并咪唑衍生物在醫(yī)藥、化學(xué)化工和生物學(xué)等諸多領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用[J Appl SurSci，2006，252(23) :8178]。在醫(yī)藥領(lǐng)域，雙苯并咪唑類化合物在抗癌、抗真菌、鎮(zhèn) 痛消炎、抗風(fēng)濕等方面有很重要的藥用價值，如APC-6336對HCV NS3/NS4酶的活性有較好 的抑制作用[J Bioorg Med Chem Lett， 2001， 11 (17) :2355]。雙(5-脒基-2-苯并咪唑) 甲烷能有效抑制絲氨酸蛋白酶的活性[J Mol Bio1，1999，292(3) :669]，對惡性腫瘤也有 一定療效[J Med Chem，1993，36(12) :1746]。由于特殊的結(jié)構(gòu)，雙(取代苯并咪唑)甲烷 衍生物在有機合成以及絡(luò)合催化等方面也有潛在的應(yīng)用前景[Eur J Med Chem. 2009，44， 2002]。 Beaulieu等[Bioorg & Med Chemy Lett， 2004， 14， 119]描述了以鄰氨基苯甲酸酯 為原料，經(jīng)過多步反應(yīng)得到了苯并咪唑_4-甲酸酯，再水解得到4-羧基苯并咪唑衍生物，該 類化合物對C型肝炎病毒具有良好的抑制作用。
背景技術(shù)：
APC-6336
H2SO4,0~5 0C
90% HNO.
1)2mol/L NaQH
2) 4mol/L HCI
3<formula>formula see original document page 4</formula> 他們還描述了以4-氯-3-硝基苯甲酸為原料，先將羧基保護起來，合成了苯并咪 唑環(huán)之后，在堿性條件下水解釋放羧基，得到5-羧基苯并咪唑化合物[J Med Chem，2004， 47,6884]。
<formula>formula see original document page 4</formula>Arienti等[J Med Chem， 2005， 48 (6) :1873]描述了一系列新型的2-芳基苯并咪
唑衍生物，它們可以高效地、高選擇性地抑制DAN損傷激酶-2。
<formula>formula see original document page 4</formula>R = H， CH3， Cl， Br， C00HR' = 4-CH3，4-C205，4-N02，4-Cl，2-CH3，2-CH30 本發(fā)明的2，2'-(l，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)若采用對苯二甲酸與3， 4-二氨基苯甲酸反應(yīng)制備。由于對苯二甲酸與3，4-二氨基苯甲酸羧基的活性相近，因此 3， 4-二氨基苯甲酸存在自身縮合的副反應(yīng)，產(chǎn)物為復(fù)雜的混合物，難分離。
本發(fā)明的2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)可以用于制備功能高分
子材料
0 0 0 0

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)。本 發(fā)明的目的還在于提供所述2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備方法。
本發(fā)明的2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式
H H I 所述2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備方法包括如下步驟 (1)3，4-二氨基苯甲酸溶解于非質(zhì)子極性溶劑中，油浴加熱至一定溫度，滴加對苯
二甲醛的非質(zhì)子極性溶劑溶液，滴畢，攪拌一定時間； (2)向反應(yīng)體系中加入氧化劑，繼續(xù)攪拌反應(yīng)一定時間； (3)將反應(yīng)液傾入乙醇中，過濾，干燥得淺棕色固體。
5
所述2，2'-(l，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備方法，其特征在于非質(zhì) 子極性溶劑選自四氫呋喃、乙腈、^甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種 或幾種。 所述2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備方法，其特征在于步 驟(1)中一定溫度是50 8(TC。所述2，2' -(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的 制備方法，其特征在于步驟(1)中攪拌一定時間是半小時 2.0小時；步驟(2)中攪拌一定 時間是10分鐘 6小時。 所述2，2'-(l，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備方法，其特征在于氧化
劑選自硝酸鈰銨、雙氧水、三氯化鐵、乙酸銅、二乙酸碘苯、空氣、氧氣、苯醌、二氯二氰苯醌、
3-硝基-4-氨基苯甲酸、3_氨基-4-硝基苯甲酸中的一種或幾種。 本發(fā)明制備方法按如下化學(xué)反應(yīng)式進行
CHO 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點 1)2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)是一種新化合物。 2)制備2，2'-(l，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的方法新穎采用3，4-二
氨基苯甲酸與對苯二甲醛反應(yīng)生成2，2' -(1，4_亞苯基)二 (2，3-二氫苯并咪唑-5-羧
酸)，使用氧化劑氧化得2，2' -(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)；控制原料和氧化
劑加入方式，避免了副產(chǎn)物5-羧基-2-(4-羧基苯基)苯并咪唑的生成。
CHO
H H 3)制備方法中采用3-硝基-4-氨基苯甲酸、3-氨基-4-硝基苯甲酸做氧化劑， 氧化劑本身還原成為3，4-二氨基苯甲酸，后者是制備2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪 唑-5-羧酸)的原料。原料利用率高，綠色環(huán)保。
6<formula>formula see original document page 7</formula> 4)制備方法中采用硝酸鈰銨和雙氧水做復(fù)合氧化劑。硝酸鈰銨和雙氧水復(fù)合氧化
過程如下
<formula>formula see original document page 7</formula> 硝酸鈰銨和雙氧水復(fù)合氧化工藝中，(NH4)2Ce(N03)6氧化2，2' _(1，4_亞苯基)二 (2，3-二氫苯并咪唑-5-羧酸)生成2，2'-(l，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)；其本 身被還原為Ce (N03) 3。雙氧水將Ce (N03) 3又氧化成(NH4) 2Ce (N03) 6 ;新生成的(NH4) 2Ce (N03) 6 將2，2' -(1，4-亞苯基)二 (2，3-二氫苯并咪唑-5-羧酸)氧化成2，2' -(1，4_亞苯基) 二 (苯并咪唑-5-羧酸)；依次循環(huán)，完成氧化過程。在復(fù)合氧化工藝中，硝酸鈰銨是實際 上的氧化劑，使用量少。消耗的雙氧水起的作用是將Ce(N0》3氧化成(朋4)2(^(冊3)6，雙氧 水氧化的副產(chǎn)物是水。該復(fù)合氧化工藝反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時間短、后處理簡單、產(chǎn)率高和 對環(huán)境友好等優(yōu)點。 5)制備方法中采用三氯化鐵和氧氣做復(fù)合氧化劑。三氯化鐵和氧氣復(fù)合氧化過程
如下
7<formula>formula see original document page 8</formula> 三氯化鐵氧化2，2' -(1，4_亞苯基)二 (2，3-二氫苯并咪唑-5-羧酸)生成2， 2'-(l，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)；其本身被還原為二氯化鐵。氧氣將二氯化鐵又 氧化成三氯化鐵；新生成的三氯化鐵將2，2'-(l，4-亞苯基)二 (2，3-二氫苯并咪唑-5-羧 酸)氧化成2，2'-(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)；依次循環(huán)，完成氧化過程。在 復(fù)合氧化工藝中，實際上的氧化劑是三氯化鐵，使用量少。氧氣起的作用是將二氯化鐵氧化 成二氯化鐵。該復(fù)合氧化工藝反應(yīng)條件溫和、后處理簡單和對環(huán)境友好等優(yōu)點。
具體實施例方式
以下實施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進一步限定。
實施例l 2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備
12. 4mmo1 3，4_ 二氨基苯甲酸，10mL 二甲亞砜，油浴加熱，升溫至80°C，滴加 6. 2mmo1對苯二甲醛的二甲亞砜溶液，攪拌反應(yīng)2. 0h，向反應(yīng)體系中加入4. 2mmo1 3-硝 基-4-氨基苯甲酸，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2. 0h ;反應(yīng)液傾入80mL乙醇中，靜置，過濾，干燥得淺 棕色固體，收率94. 6%， mp. > 300°C。 'HNMR(400MHz， DMS0_d6) ， S :7. 84 8. 29 (m，6H， 2XC6H3)，8. 41(s，4H， C6H4) ， 12. 78 (s， 2H， 2 XNH) ， 13. 40 (s， 2H， 2 XC02H) ;IR(KBr， cm—1) u : 3367 (寬峰，0-H，N-H) ，3212 (Ph-H) ， 1677， 1624 (C = 0，C = N) ， 1543 (Ph) ， 1322， 1306， 1016， 963(Ph)?；厥?，4-二氨基苯甲酸做原料使用。 實施例2 2，2' -(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備
12. 4mmo1 3， 4-二氨基苯甲酸，10mL乙腈，油浴加熱，升溫至80°C ，滴加6. 2mmo1對 苯二甲醛乙腈溶液，攪拌反應(yīng)1. 5h，向反應(yīng)體系中加入4. 2mmo1 3-氨基-4-硝基苯甲酸， 繼續(xù)攪拌反應(yīng)2. 0h ;反應(yīng)液傾入80mL乙醇中，靜置，過濾，干燥得淺棕色固體，收率94. 3%， mp. > 300 。C。 NMR(400MHz， DMS0-d6) ， S :7. 84 8. 29 (m， 6H， 2 X C6H3) ， 8. 41 (s， 4H， C6H4) ， 12. 78(s，2H，2XNH) ， 13. 40(s，2H，2XC02H) ;IR(KBr， cm—0 u :3367 (寬峰，0_H， N_H)， 3212 (Ph-H) ， 1677， 1624 (C = 0， C = N) ， 1543 (Ph) ， 1322， 1306， 1016， 963 (Ph)?；厥?， 4- 二 氨基苯甲酸做原料使用。 實施例3 2，2'-(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備(硝酸鈰銨-雙 氧水復(fù)合氧化法) 12.4mmo1 3， 4_ 二氨基苯甲酸，10mL N， N-二甲基甲酰胺，油浴加熱，升溫至80°C ， 滴加6. 2mmo1對苯二甲醛N， N- 二甲基甲酰胺溶液，攪拌反應(yīng)lh，降溫至60°C，向反應(yīng)體
8系中加入0. 67g硝酸鈰銨、5mL 30%的雙氧水，繼續(xù)攪拌反應(yīng)20min ;反應(yīng)液傾入80mL乙 醇中，靜置，過濾，干燥得2. 34g淺棕色固體，收率94. 7%， mp. > 300°C 。力NMR(400MHz， DMS0-d6)， S :7.84 8. 29 (m， 6H， 2 X C6H3) ， 8. 41 (s， 4H， C6H4) ， 12. 78 (s， 2H， 2 X NH)， 13. 40(s，2H，2XC02H) ;IR(KBr， cm—1) u :3367 (寬峰，0_H， N_H) ， 3212 (Ph—H) ， 1677， 1624 (C =0， C = N)，1543 (Ph)，1322，1306，1016， 963 (Ph)。實施例4 2，2'-(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備(三氯化鐵-氧 氣復(fù)合氧化法) 12.4mmo1 3，4_ 二氨基苯甲酸，10mL四氫呋喃，油浴加熱，升溫至50°C，滴加 6. 2mmo1對苯二甲醛四氫呋喃溶液，攪拌反應(yīng)0. 5h，加入0. 5g三氯化鐵、通氧氣或空氣，繼 續(xù)攪拌反應(yīng)6小時；反應(yīng)液傾入80mL乙醇中，靜置，過濾，干燥得淺棕色固體，收率93. 5% ， mp. > 300 。C。 NMR(400MHz， DMS0-d6) ， S :7. 84 8. 29 (m， 6H， 2 X C6H3) ， 8. 41 (s， 4H， C6H4) ， 12. 78(s，2H，2XNH) ， 13. 40(s，2H，2XC02H) ;IR(KBr， cm—0 u :3367 (寬峰，0_H， N_H)， 3212(Ph-H)，1677，1624(C = 0， C = N) ，1543 (Ph)，1322，1306，1016， 963(Ph)。
實施例5 2，2' -(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備
12.4mmo1 3， 4_ 二氨基苯甲酸，10mL N-甲基吡咯烷酮，油浴加熱，升溫至60°C ，滴 加6. 2mmo1對苯二甲醛N-甲基吡咯烷酮溶液，攪拌反應(yīng)1. 5h，向反應(yīng)體系中加入12. 4mmo1 二氯二氰苯醌，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min ;反應(yīng)液傾入80mL乙醇中，靜置，過濾，干燥得淺棕色固 體，收率95. 0%，mp. > 300°C。 'H NMR(400MHz，DMS0_d6) ， S :7. 84 8. 29 (m， 6H， 2XC6H3)， 8.41(s，4H， C6H4) ， 12. 78(s，2H，2XNH) ， 13. 40(s，2H，2XC02H) ;IR(KBr， cm—1) u :3367 (寬 峰，O-H，N-H) ，3212(Pb-H) ， 1677， 1624 (C = O，C = N) ， 1543 (Ph) ， 1322， 1306， 1016， 963 (Ph)。
9
權(quán)利要求
一種2，2’-(1，4-亞苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)，其特征在于其具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式F200910226662XC0000011.tif
2. 權(quán)利要求1所述2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備方法，其特 征在于包括如下步驟(1) 3， 4-二氨基苯甲酸溶解于非質(zhì)子極性溶劑中，油浴加熱至一定溫度，滴加對苯二甲 醛的非質(zhì)子極性溶劑溶液，滴畢，攪拌一定時間；(2) 向反應(yīng)體系中加入氧化劑，繼續(xù)攪拌反應(yīng)一定時間；(3) 將反應(yīng)液傾入乙醇中，過濾，干燥得淺棕色固體2，2' -(1，4_亞苯基)二 (苯并咪 唑_5-羧酸)。
3. 權(quán)利要求2所述2，2' -(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備方法，其特 征在于非質(zhì)子極性溶劑選自四氫呋喃、乙腈』-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞 砜中的一種或幾種。
4. 權(quán)利要求2所述2，2' -(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備方法，其特 征在于步驟(1)中一定溫度是50 80°C。
5. 權(quán)利要求2所述2，2' -(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備方法，其特 征在于步驟(1)中攪拌一定時間是半小時 2. 0小時；步驟(2)中攪拌一定時間是10分 鐘 6小時。
6. 權(quán)利要求2所述2，2'-(1，4-亞苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制備方法，其特 征在于氧化劑選自硝酸鈰銨、雙氧水、三氯化鐵、乙酸銅、二乙酸碘苯、空氣、氧氣、苯醌、二 氯二氰苯醌、3_硝基-4-氨基苯甲酸、3-氨基-4-硝基苯甲酸中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2，2′-(1，4-亞苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)，其具有如下學(xué)結(jié)構(gòu)式其制備方法是3，4-二氨基苯甲酸溶解于非質(zhì)子極性溶劑中，油浴加熱至一定溫度，滴加對苯二甲醛的非質(zhì)子極性溶劑溶液，滴畢，攪拌一定時間；向反應(yīng)體系中加入氧化劑，繼續(xù)攪拌反應(yīng)一定時間；將反應(yīng)液傾入乙醇中，過濾，干燥得淺棕色固體2，2’-(1，4-亞苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)。非質(zhì)子極性溶劑選自四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或幾種；氧化劑選自硝酸鈰銨、雙氧水、三氯化鐵、乙酸銅、二乙酸碘苯、空氣、氧氣、苯醌、二氯二氰苯醌、3-硝基-4-氨基苯甲酸中的一種或幾種。
文檔編號C07D235/20GK101735152SQ20091022666
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者劉祈星, 石磊, 胡艾希, 陳平 申請人:長沙理工大學(xué)