專利名稱：：一種制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于原料藥合成領(lǐng)域，具體為一種制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法。
背景技術(shù)：
：4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺，俗稱奧拉西坦，英文名Oxiracetam，商品名腦復(fù)智，為腦代謝改善藥，屬于Y氨基丁酸的環(huán)形衍生物。能促進(jìn)腦內(nèi)ATP及乙酰膽堿合成，具有抗物理因素，化學(xué)因素所致的腦功能損傷及促進(jìn)腦內(nèi)代謝作用。對(duì)缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用。可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力。4-羥基吡咯烷酮-2_乙酰胺于1977年，由意大利I.S.F.公司首次合成[US4118396]，1984年上市。多年來，有大量關(guān)于它的制備方法報(bào)道出現(xiàn)。美國(guó)專利US48244861和US4868313中述及了4-羥基吡咯烷酮-2_乙酰胺的制備方法，他們是以3_羥基_4-鹵代丁酸衍生物出發(fā)，通過羥基保護(hù)、合環(huán)、脫保護(hù)基、氨化等化學(xué)反應(yīng)過程制備目的產(chǎn)物。但該方法制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺具有成本高、工藝復(fù)雜及反應(yīng)收率低等缺點(diǎn)，故不適于工業(yè)化生產(chǎn)。美國(guó)專利US4686296和歐洲專利EP0223328A1中，提出以丁酸酯和甘氨酰胺鹽酸鹽為起始原料，一步合成目的產(chǎn)物(收率35%)，但后處理過程中需要使用Amberlite型樹脂分離，操作繁雜。日本專利JP62026267中，提出以3_羥基-4_鹵代丁酸衍生物直接與甘氨酰胺反應(yīng)來制備目的產(chǎn)物4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺。但在該法中，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，后處理復(fù)雜且收率較低，因此也不適于工業(yè)化的生產(chǎn)。中國(guó)專利CN1948258和CN101121688中述及了4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制備方法，他們以雙乙烯酮為起始原料，分別經(jīng)由不同步驟得到目的產(chǎn)物，但兩種方法中都存在反應(yīng)步驟復(fù)雜、反應(yīng)總收率低的問題。中國(guó)專利CN1513836A中，提出以4-鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料，經(jīng)氫化、合環(huán)、取代及氨化得到目的產(chǎn)物，總收率47.6%。該方法中使用了具有爆炸危險(xiǎn)的疊氮化物，另外在氨化過程中，需要用到液氨并在高壓條件下反應(yīng)，操作難度較大。中國(guó)專利CN101367757A，以4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料，在極性溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到目的產(chǎn)物，收率24%。該方法僅由一步反應(yīng)得到4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，但產(chǎn)品副產(chǎn)物較多，反應(yīng)后處理需要用到強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行處理，因此后處理復(fù)雜從而導(dǎo)致收率較低。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的為針對(duì)以4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料合成4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺方法中副產(chǎn)物較多、不易提純的問題，提供一種制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，該方法在反應(yīng)過程中添加一種相轉(zhuǎn)移劑，能明顯提高目的產(chǎn)物4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的收率。本發(fā)明反應(yīng)路線如下3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>本發(fā)明的技術(shù)方案為—種制備4-羥基吡咯烷酮_2-乙酰胺的方法，包括以下步驟(1)、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向裝有攪拌裝置的反應(yīng)器中依次加入甘胺酰胺鹽酸鹽、溶劑和堿，其配比為摩爾比甘胺酰胺鹽酸鹽堿=i:i2.6，溶劑量為甘胺酰胺鹽酸鹽質(zhì)量的36倍，再加入甘氨酰胺鹽酸鹽質(zhì)量的0.5%10%相轉(zhuǎn)移劑，然后室溫下反應(yīng)0.5h;(2)、在0.53h內(nèi)向上面反應(yīng)液中滴加同甘胺酰胺鹽酸鹽等摩爾量的3-羥基_4-氯丁酸衍生物，然后然后升溫至回流反應(yīng)170h，最后經(jīng)重結(jié)晶，過濾，洗滌，烘干得到產(chǎn)品4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺。步驟(1)所述的相轉(zhuǎn)移劑是失水山梨醇月桂酸酯(Span-20)、失水山梨醇棕櫚酸酯(Span-40)、失水山梨醇硬脂酸酯(Span-60)、失水山梨醇三油酸酯(Span-85)、聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸酯(Tween-20)、聚氧乙烯失水山梨醇硬脂酸酯(Tween-60)、壬基酚聚氧乙烯[8]醚(NP-8)、壬基酚聚氧乙烯[12]醚(NP-12)、壬基酚聚氧乙烯[30]醚(NP-30)、壬基酚聚氧乙烯[40]醚(NP-40)、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基二甲基甜菜堿、十八烷基二甲基甜菜堿、十二烷基三甲基溴化銨或十八烷基三甲基溴化銨。步驟(1)所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜等；或是酯類化合物，乙酸乙酯、乙酸丁酯等；或是醚類化合物，如二甘醇二甲醚；或是酮類化合物，丙酮等；或是腈類化合物，乙腈等；或是醇類化合物，甲醇、乙醇、異丙醇等；或是芳香類化合物，苯、甲苯等；或是以上物質(zhì)的混合物，優(yōu)選為乙醇。步驟(1)所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁醇鈉。步驟(2)所述的3-羥基-4-氯丁酸衍生物是3-羥基-4-氯丁酸甲酯或3-羥基-4-氯丁酸乙酯。本發(fā)明的有益效果為，僅需加入甘胺酰胺鹽酸鹽質(zhì)量0.5%10%的相轉(zhuǎn)移劑即能明顯提高4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺收率，當(dāng)使用Tween-20做相轉(zhuǎn)移劑時(shí)4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺收率為52.8%，與未使用相轉(zhuǎn)移劑時(shí)比較可以提高9.5個(gè)百分點(diǎn)。而且，相轉(zhuǎn)移劑的加入可以減少反應(yīng)過程中副產(chǎn)物的生成，從而可以用重結(jié)晶的方法得到純品，避免了用離子交換樹脂對(duì)反應(yīng)液的處理過程。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(即未加相轉(zhuǎn)移劑的對(duì)比例)、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向裝有機(jī)械攪拌250ml四口瓶中加入甘胺酰胺鹽酸鹽16.6g(0.15mol)，無水乙醇100ml和無水碳酸鈉40.Og(O.38mol)，室溫下反應(yīng)0.5h。接著向反應(yīng)液中滴加4-氯-3-羥基丁酸甲酯23.3g(含量98%，0.15mol)，40分鐘滴畢。然后升溫至回流后開始計(jì)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間20h。反應(yīng)20h后，趁熱減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌。取濾液，減壓蒸餾蒸出溶劑。蒸干得褐色粘稠液體，并將其溶解于50ml水中，將上述水溶液通過強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂后并收集，再用強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和收集得到的水溶液。濃縮得褐色粘稠液體，加入25ml無水乙醇重結(jié)晶。析出固體，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，所得濾餅，于8(TC烘箱中干燥4h，得產(chǎn)品10.3g(收率43.3%)。實(shí)施例2、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向裝有機(jī)械攪拌250ml四口瓶中加入甘胺酰胺鹽酸鹽16.6g(0.15mol)，無水乙醇100ml和無水碳酸鈉40.Og(O.38mol)，加入Tween-200.50g，室溫下反應(yīng)0.5h。接著滴加4-氯_3-羥基丁酸甲酯23.3g(含量98%，0.15mol)，40分鐘滴畢。然后升溫至回流后開始計(jì)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間20h。反應(yīng)20h后，趁熱減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌。取濾液，減壓蒸餾蒸出溶劑。蒸干得褐色粘稠液體，加入25ml無水乙醇重結(jié)晶。析出固體，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，所得濾餅，于80。C烘箱中干燥4h，得產(chǎn)品12.5g(收率52.8%)。產(chǎn)品由核磁氫譜檢測(cè)，證明為目標(biāo)產(chǎn)品。HNMR(DMSO)S:2.34(2H)，3.42(2H)，3.84(2H)，4.33(1H)，5.21(1H)，7.12(1H)，7.31(1H)。實(shí)施例3、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向裝有機(jī)械攪拌250ml四口瓶中加入甘胺酰胺鹽酸鹽16.6g(0.15mol)，甲醇100ml和無水碳酸鈉21.2g(0.20mol)，加入Tween-200.50g，在室溫下反應(yīng)0.5h。接著滴加4-氯-3-羥基丁酸甲酯23.3g(含量98%，0.15mol)，40分鐘滴畢。然后升溫至回流后開始計(jì)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間20h。反應(yīng)20h后，趁熱減壓抽濾，濾餅用甲醇洗滌。取濾液，減壓蒸餾蒸出溶劑。蒸干得褐色粘稠液體，加入25ml無水乙醇重結(jié)晶。析出固體，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，所得濾餅，于80。C烘箱中干燥4h，得產(chǎn)品11.7g(收率49.3%)。實(shí)施例4、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向裝有機(jī)械攪拌250ml四口瓶中加入甘胺酰胺鹽酸鹽16.6g(0.15mol)，甲苯100ml和無水碳酸鈉40.Og(O.38mol)，加入Tween-200.50g，在室溫下反應(yīng)0.5h。接著滴加4-氯-3-羥基丁酸甲酯23.3g(含量98%，0.15mol)，40分鐘滴畢。然后升溫至8(TC后開始計(jì)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間20h。反應(yīng)20h后，趁熱減壓抽濾，濾餅用甲苯洗滌。取濾液，減壓蒸餾蒸出溶劑。蒸干得褐色粘稠液體，加入25ml無水乙醇重結(jié)晶。析出固體，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，所得濾餅，于80。C烘箱中干燥4h，得產(chǎn)品11.3g(收率47.5%)。實(shí)施例5、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向裝有機(jī)械攪拌250ml四口瓶中加入甘胺酰胺鹽酸鹽516.6g(0.15mol)，無水乙醇100ml和無水碳酸鉀41.5g(0.30mol)，加入Tween-200.50g，在室溫下攪拌0.5h。接著滴加4-氯-3-羥基丁酸甲酯23.3g(含量98%，0.15mol)，40分鐘滴畢。然后升溫至回流后開始計(jì)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間20h。反應(yīng)20h后，趁熱減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌。取濾液，減壓蒸餾蒸出溶劑。蒸干得褐色粘稠液體，加入25ml無水乙醇重結(jié)晶。析出固體，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，所得濾餅，于8(TC烘箱中干燥4h，得產(chǎn)品11.6g(收率49.1%)。實(shí)施例6-19、采用不同相轉(zhuǎn)移劑及不同的添加量，其他步驟同實(shí)施例2得到的反應(yīng)結(jié)果如表1所示。由實(shí)施例6_19可知，應(yīng)用相轉(zhuǎn)移劑，其產(chǎn)品收率基本在45%以上，與不使用相轉(zhuǎn)移劑相比收率均有提高；而且由于添加相轉(zhuǎn)移劑能提高反應(yīng)對(duì)目的產(chǎn)物的選擇性，從而使產(chǎn)品的純化過程簡(jiǎn)單。因此應(yīng)用相轉(zhuǎn)移劑改進(jìn)4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制備方法具有產(chǎn)品收率高、產(chǎn)品易于純化的特點(diǎn)。表1:實(shí)施例6-19中不同相轉(zhuǎn)移催化劑及4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的收率<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求一種制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征為包括以下步驟(1)、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向裝有攪拌裝置的反應(yīng)器中依次加入甘胺酰胺鹽酸鹽、溶劑和堿，其配比為摩爾比甘胺酰胺鹽酸鹽∶堿＝1∶1～2.6，溶劑量為甘胺酰胺鹽酸鹽質(zhì)量的3～6倍，再加入甘氨酰胺鹽酸鹽質(zhì)量的0.5％～10％相轉(zhuǎn)移劑，然后室溫下反應(yīng)0.5h；(2)、在0.5～3h內(nèi)向上面反應(yīng)液中滴加同甘胺酰胺鹽酸鹽等摩爾量的3-羥基-4-氯丁酸衍生物，然后然后升溫至回流反應(yīng)1～70h，最后經(jīng)重結(jié)晶，過濾，洗滌，烘干得到產(chǎn)品4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺。2.如權(quán)利要求l所述的制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征為步驟(1)所述的相轉(zhuǎn)移劑是失水山梨醇月桂酸酯(Span-20)、失水山梨醇棕櫚酸酯(Span-40)、失水山梨醇硬脂酸酯(Span-60)、失水山梨醇三油酸酯(Span-85)、聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸酯(Tween-20)、聚氧乙烯失水山梨醇硬脂酸酯(Tween-60)、壬基酚聚氧乙烯[8]醚(NP-8)、壬基酚聚氧乙烯[12]醚(NP-12)、壬基酚聚氧乙烯[30]醚(NP-30)、壬基酚聚氧乙烯[40]醚(NP-40)、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基二甲基甜菜堿、十八烷基二甲基甜菜堿、十二烷基三甲基溴化銨或十八烷基三甲基溴化銨。3.如權(quán)利要求l所述的制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征為步驟(1)所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甘醇二甲醚、丙酮、乙腈、、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯中的一種或以上物質(zhì)的混合物。4.如權(quán)利要求l所述的制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征為步驟(1)所述的溶劑為為乙醇。5.如權(quán)利要求l所述的制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征為步驟(1)所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁醇鈉。6.如權(quán)利要求l所述的制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征為步驟(2)所述的3-羥基-4-氯丁酸衍生物是3-羥基-4-氯丁酸甲酯或3-羥基-4-氯丁酸乙酯。全文摘要本發(fā)明為一種制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法。該方法包括以下步驟(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向裝有攪拌裝置的反應(yīng)器中依次加入甘胺酰胺鹽酸鹽、溶劑和堿，其配比為摩爾比甘胺酰胺鹽酸鹽∶堿＝1∶1～2.6，溶劑量為甘胺酰胺鹽酸鹽質(zhì)量的3～6倍，再加入甘氨酰胺鹽酸鹽質(zhì)量的0.5％～10％相轉(zhuǎn)移劑，然后室溫下反應(yīng)0.5h；(2)在0.5～3h內(nèi)向上面反應(yīng)液中滴加同甘胺酰胺鹽酸鹽等摩爾量的3-羥基-4-氯丁酸衍生物，然后然后升溫至回流反應(yīng)1～70h，最后經(jīng)精制得到產(chǎn)品4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺。本發(fā)明克服了當(dāng)前技術(shù)中副產(chǎn)物較多、不易提純的問題，使目的產(chǎn)物4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺的收率得到相應(yīng)的提高，而且避免了用離子交換樹脂對(duì)反應(yīng)液的處理過程。文檔編號(hào)C07D207/273GK101723871SQ200910228969公開日2010年6月9日申請(qǐng)日期2009年12月7日優(yōu)先權(quán)日2009年12月7日發(fā)明者馮成,張?jiān)鲁?趙繼全申請(qǐng)人:河北工業(yè)大學(xué)