專利名稱：一種新路線的頭孢替唑鈉化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種頭孢類化合物，特別涉及一種頭孢替唑鈉化合物，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
頭孢替唑鈉，其化學名稱為(6R， 7R) -3_[ (1， 3， 4-噻二唑_2_基)硫代甲 基]-8-氧代-7-[2-(lH-四唑-l-基)乙酰氨基]-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2 甲酸鈉鹽，分子式C13HnN8Na04S3，分子量462. 45，結構式為
<formula>formula see original document page 4</formula> 頭孢替唑鈉為半合成的頭孢菌素衍生物，其作用機理是通過抑制細菌細胞壁的合
成而發(fā)揮抗菌活性。本品對革蘭陽性菌的作用與頭孢唑啉相接近，而對革蘭陰性菌，如嗜血
桿菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌等作用比較優(yōu)良，對暢桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚
陽性變形桿菌等也有抗菌作用。臨床上應用本品治療敏感菌所致的感染如肺炎、支氣管炎、
膽道感染、腹膜炎、尿路感染，以及手術后或外傷引起的感染和敗血癥。 專利申請JP56053684A公開了將7-ACA的氨基取代物為原料，先同巰基頭孢咪唑
生成硫醚，然后再同巰基噻二唑進行硫醚烴基的取代反應生成頭孢替唑鈉。該方法加入巰
基頭孢咪唑成硫醚的反應，增加了反應步驟，提高了生產(chǎn)成本。 專利申請CN200610009611A公開了 一種制備頭孢替唑三位中間體的方法，他用 7-ACA先同巰基噻二唑在一種溶媒絡合物中進行反應，所述溶媒絡合物為乙腈、甲酸等同三 氟化硼的絡合物。該方法使用了昂貴高污染的三氟化硼，提高了生產(chǎn)成本，也加大了三廢處 理的難度。 新編藥物合成手冊(2002年版，P377-379)中報道了一種頭孢替唑鈉合成方法，該 方法以7-ACA為原料，先在DCC催化下同四氮唑乙酸反應，生成7位氨基取代物，然后再同 巰基噻二唑反應生成頭孢替唑鈉。該方法比較簡單，但收率非常低，總收率18. 3%。
上述頭孢替唑鈉的制備方法均以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，通過一系列反 應進行合成，但都存在一些缺陷，如文獻報道在合成四氮唑乙酸2-巰基-1，3，4-噻二唑酯 的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基鋁或DCC等昂貴的試劑作為縮合齊U、合成步驟冗長、總收 率低等，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述頭孢替唑鈉制備方法的缺陷，我們對現(xiàn)有技術的制備方法進行了工 藝改進，我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，采用四氮唑乙酸與2-巰基-l，3，4-噻二唑縮合生成四氮唑乙酸 2-巰基-l，3，4-噻二唑酯，然后與7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)反應，就直接獲得目標化合物 頭孢替唑鈉，避免了現(xiàn)有技術多步反應和復雜后處理，解決了現(xiàn)有技術存在的問題，簡化了 步驟，降低了成本，大大提高了收率。 因此，本發(fā)明所述的頭孢替唑鈉化合物制備方法，與現(xiàn)有技術相比，大大簡化了操
作步驟，收率和純度都有大幅提高，大大降低了成本，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。 具體的，本發(fā)明提供的頭孢替唑鈉制備方法的技術方案如下 —種式(I)所示的頭孢替唑鈉化合物的合成方法，
O 合成路線為
N—N
// W 、N
O (II)
N—N
0
(IV)
(I) 其中，(II)為中間體四氮唑乙酸， (III)為中間體2-巰基-l，3，4-噻二唑，
5
(IV)為中間體7-氨基頭孢烷酸(簡稱7-ACA)。 本發(fā)明提供的上述結構的頭孢替唑鈉化合物的合成方法，包括如下步驟
(1)將氯甲酸異丙酯加入到四氮唑乙酸的四氫呋喃溶液中，冷卻，加入N-甲基哌 啶，保溫攪拌反應，加入2-巰基-1， 3， 4-噻二唑的四氫呋喃溶液，繼續(xù)反應，濃縮，加入石油 醚劇烈攪拌，形成固體，繼續(xù)攪拌，過濾，得黃色固體產(chǎn)品。 (2)在氮氣的保護下將7-ACA和碳酸氫鈉加入到水中，形成清液，然后加入四氮唑
乙酸2-巰基-1， 3， 4-噻二唑酯和丙酮，混合液升溫至6(TC反應，再用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值，
然后加入異丙醇，攪拌反應，析出結晶，過濾，乙醇洗滌，真空干燥，得產(chǎn)品。 上述所述的頭孢替唑鈉化合物的合成方法，步驟(1)中控制反應溫度為不超過
2(TC，優(yōu)選為不超過15t:。 上述所述的頭孢替唑鈉化合物的合成方法，步驟(2)用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值為6-8， 優(yōu)選為7.5。
具體實施例方式
以下通過實施例來進一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容。但所提供的實施例不應被理解 為對本發(fā)明保護范圍構成限制。 實施例1 :四氮唑乙酸2-巰基-1， 3， 4-噻二唑酯的合成 將275ml的氯甲酸異丙酯加入到含256克(2mol)四氮唑乙酸的四氫呋喃1升溶 液中，冷卻到l(TC，加入243ml的N_甲基哌啶，保持反應溫度不超過15。C，攪拌，加入236 克的2-巰基-l，3，4-噻二唑的四氫呋喃溶液700ml，在15°C的條件下反應2小時，然后將 反應液濃縮到粘稠狀時，加入2升石油醚劇烈攪拌2小時，形成固體，繼續(xù)攪拌2小時后，過 濾，得黃色固體產(chǎn)品433克，收率95%。
實施例2 :頭孢替唑鈉的合成 在氮氣的保護下將272克的7-ACA和84克碳酸氫鈉加入到1升水中，形成清液， 然后加入228克四氮唑乙酸2-巰基-1， 3， 4-噻二唑酯和2升的丙酮，然后此混合液在60°C 反應4小時，同時用3%的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為7. 5，在反應完后，加入4L異丙醇，控 制反應溫度為15°C ，攪拌2小時，析出結晶，過濾，用500ml乙醇洗滌濾餅，在4(TC下真空干 燥，得頭孢替唑鈉產(chǎn)品430g，收率93X。
元素分析分子式C13HnN8Na04S3 理論值C :33. 76%， H :2. 39%， N :24. 23%， 0 :13. 83%， S :20. 79%， 實驗值C :33. 82%， H :2. 42%， N :24. 32%， 0 :13. 85%， S :20. 87%。 力畫R : (CDC13) S卯m :2. 88 (S， 2H) ， 3. 67 (dd， 1H) ， 3. 79 (S， SH) ， 4. 33 (dd， 2H)，
4. 95 (d， 2H) ， 5. 17 (S， 1H) ， 5. 37 (dd， 2H) ， 5. 78 (q， 1H) ， 6. 86 (d， 3H) ， 7. 35 (d， 2H) ， 8. 34 (dd，
2H) ，8. 82(s，3H)。 實施例3四氮唑乙酸2-巰基-1，3，4_噻二唑酯的合成 將275ml的氯甲酸異丙酯加入到含256克(2mo1)四氮唑乙酸的四氫呋喃1升溶 液中，冷卻到15t:，加入245ml的N-甲基哌啶，保持反應溫度不超過15。C，攪拌，加入236 克的2-巰基-1，3，4-噻二唑的四氫呋喃溶液700ml，在15。C的條件下反應2. 5小時，然后 將反應液濃縮到粘稠狀時，加入2升石油醚劇烈攪拌2. 5小時，形成固體，繼續(xù)攪拌2小時后，過濾，得黃色固體產(chǎn)品427. 5克，收率93. 8%。
實施例4頭孢替唑鈉的合成 在氮氣的保護下將272克的7-ACA和84克碳酸氫鈉加入到1升水中，形成清液，然 后加入228克四氮唑乙酸2-巰基-1，3，4-噻二唑酯和2升的丙酮，然后此混合液在6(TC反 應3. 8小時，同時用5%的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為7. 6，在反應完后，加入3. 5L異丙醇， 控制反應溫度為13t:，攪拌2小時，析出結晶，過濾，用600ml乙醇洗滌濾餅，在45t:下真空 干燥，得頭孢替唑鈉產(chǎn)品428g，收率92. 6%。
元素分析分子式C13HnN8Na04S3 理論值C :33. 76%， H :2. 39%， N :24. 23%， 0 :13. 83%， S :20. 79%， 實驗值C :33. 72%， H :2. 45%， N :24. 30%， 0 :13. 88%， S :20. 80%。 力畫R : (CDC13) S卯m :2. 88 (S， 2H) ， 3. 67 (dd， 1H) ， 3. 79 (S， SH) ， 4. 33 (dd， 2H)，
4. 95 (d， 2H) ， 5. 17 (S， 1H) ， 5. 37 (dd， 2H) ， 5. 78 (q， 1H) ， 6. 86 (d， 3H) ， 7. 35 (d， 2H) ， 8. 34 (dd，
2H) ，8. 82(s，3H)。
權利要求
一種式(I)所示的頭孢替唑鈉化合物，其特征在于包括以下兩個合成步驟步驟1將四氮唑乙酸(II)與2-巰基-1，3，4-噻二唑(III)縮合得到四氮唑乙酸2-巰基-1，3，4-噻二唑酯；步驟2四氮唑乙酸2-巰基-1，3，4-噻二唑酯與7-氨基頭孢烷酸(IV)反應，然后加入碳酸氫鈉反應制得目標化合物(I)。F2009102313052C0000011.tif,F2009102313052C0000012.tif,F2009102313052C0000013.tif
2. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其進一步包括如下步驟(1) 將氯甲酸異丙酯加入到四氮唑乙酸的四氫呋喃溶液中，冷卻，加入N-甲基哌啶，保 溫攪拌反應，加入2-巰基-1 ， 3， 4-噻二唑的四氫呋喃溶液，繼續(xù)反應，濃縮，加入石油醚劇 烈攪拌，形成固體，繼續(xù)攪拌，過濾，得黃色固體產(chǎn)品。(2) 在氮氣的保護下將7-氨基頭孢烷酸和碳酸氫鈉加入到水中，形成清液，然后加入 四氮唑乙酸2-巰基-1， 3， 4-噻二唑酯和丙酮，混合液升溫至6(TC反應，再用碳酸氫鈉調(diào)節(jié) pH值，然后加入異丙醇，攪拌反應，析出結晶，過濾，乙醇洗滌，真空干燥，得產(chǎn)品。
3. 根據(jù)權利要求2所述的頭孢替唑鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(1)中控制 反應溫度為不超過20°C。
4. 根據(jù)權利要求2所述的頭孢替唑鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(1)中控制 反應溫度為不超過15"C。
5. 根據(jù)權利要求2所述的頭孢替唑鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(2)用碳酸 氫鈉調(diào)節(jié)pH值為6-8。
6. 根據(jù)權利要求5所述的頭孢替唑鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(2)用碳酸 氫鈉調(diào)節(jié)pH值為7.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢類化合物，特別涉及一種頭孢替唑鈉化合物，屬于醫(yī)藥技術領域。采用四氮唑乙酸與2-巰基-1，3，4-噻二唑縮合生成四氮唑乙酸2-巰基-1，3，4-噻二唑酯，與7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)反應，直接獲得目標化合物頭孢替唑鈉，避免了現(xiàn)有技術多步反應和復雜后處理，解決了現(xiàn)有技術存在的問題，簡化了步驟，降低了成本，大大提高了收率。
文檔編號C07D501/04GK101735250SQ20091023130
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月2日 優(yōu)先權日2009年12月2日
發(fā)明者王明 申請人:王明