專利名稱：一種制備長栲利素a的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備化合物Iongikaurin-A的方法。
背景技術(shù)：
Longikaurin-A(長栲利素A)，1980年由日本學(xué)者首次從唇形科植物Rabdosia Iongituba中分離鑒定，其化學(xué)結(jié)構(gòu)比冬凌草甲素少一個羥基。據(jù)報道，該化合物體外對 培養(yǎng)的大鼠乳腺癌細(xì)胞顯示細(xì)胞毒活性，濃度為1 μ g/mL(2. 8 μ mol/L)，抑制率為74 % (Fujita Tetsuro, Takeda Yoshio, Shingu Tetsuro. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1980，5，205-207)。現(xiàn)有技術(shù)中尚未見有關(guān)合成 longikaurin-A的報道?！甇H(式I)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備長栲利素A的方法。本發(fā)明提供的制備長栲利素A的方法，包括如下步驟1)將冬凌草甲素、對甲苯磺酸與2，2_ 二甲氧基丙烷于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到 產(chǎn)物I ；2)在pH值為10-14的條件下，將所述產(chǎn)物I與過氧化氫水溶液進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn) 物II ；3)在惰性氣體保護(hù)下，將所述產(chǎn)物II于有機(jī)溶劑中與苯氧硫代羰基氯和吡啶進(jìn) 行反應(yīng)，得到產(chǎn)物III ；4)在惰性氣體及偶氮二異丁腈存在的條件下，將所述產(chǎn)物III與三正丁基氫化錫 于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物IV ；5)將所述產(chǎn)物IV與氫化鈉于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物V ；6)將所述產(chǎn)物V與HCl水溶液或醋酸水溶液于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到所述長 栲利素A。該方法的步驟1)中，所述冬凌草甲素與2，2_ 二甲氧基丙烷的用量比為Ig 3g 4ml 13ml，優(yōu)選Ig 3g 4. 2ml 12. 5ml ；所述對甲苯磺酸的用量為冬凌草甲素 摩爾用量的 3% -20%，具體可為 3% -18%,5% -20%,5% ~12%,12% ~20%,12% -18% 或3% -12% ；反應(yīng)溫度為20-50°C，優(yōu)選40°C，所述反應(yīng)溶劑選自丙酮、甲苯和苯中的至少 一種；所述步驟幻中，所述pH值優(yōu)選為12-14 ；所述過氧化氫水溶液的質(zhì)量百分濃度為 30% ；所述過氧化氫水溶液與所述冬凌草甲素的用量比為0. Iml 3. Oml Ig 3g，優(yōu)選40.2ml 2.8ml Ig 3g ；反應(yīng)的溫度為0_25°C，優(yōu)選0°C ；反應(yīng)介質(zhì)為水；過氧化氫在水 中的質(zhì)量百分濃度為30% ；所述pH值為10-14的條件優(yōu)選6mol/L的氫氧化鈉水溶液；所述步驟幻中，所述苯氧硫代羰基氯、吡啶與所述冬凌草甲素的用量比為Iml 3ml Iml :3ml Ig 3g ；反應(yīng)的溫度為0_20°C，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿和 甲苯中的至少一種；所述步驟4)中，所述三正丁基氫化錫與所述冬凌草甲素的用量比為0.5ml 2. Oml Ig 3g，優(yōu)選 0.6ml 2. Oml Ig 3g ；反應(yīng)的溫度為 80-120°C，優(yōu)選 110°C ； 所述有機(jī)溶劑選自甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜中的至少一種；所述偶氮二異丁 腈的用量為所述產(chǎn)物III摩爾用量的3-20% ；所述步驟5)中，所述氫化鈉與所述冬凌草甲素的用量比為35mg IlOmg Ig 3g，優(yōu)選35. 3mg 106mg Ig 3g ；反應(yīng)的溫度為室溫，如20_25°C，反應(yīng)的時間為0. 5_1 小時；所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃和乙醚中的至少一種；所述步驟6)中，所述HCl水溶液或醋酸水溶液與所述冬凌草甲素的用量比為 1.5ml 5ml Ig 3g，優(yōu)選1. 6ml 5ml Ig 3g。HCl水溶液的質(zhì)量百分濃度為 3-5 %，優(yōu)選5 %，醋酸水溶液的質(zhì)量百分濃度為30-80 %，優(yōu)選80 % ；反應(yīng)的溫度為20-25 °C ； 所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷和甲醇中的至少一種，優(yōu)選體積比為3 1的二氯甲烷和甲醇 的混合液。上述方法中，每一步驟中反應(yīng)物在溶劑中的濃度，除前述特別限定外，只要求溶劑 能將反應(yīng)物完全溶解即可。每一步驟的反應(yīng)時間由TLC檢測確定即可。每步驟中提純產(chǎn)物 的方法均為常規(guī)方法。本發(fā)明首次合成了化合物L(fēng)ongikaurin-A。該方法工藝簡便，生產(chǎn)成本較低，所得 產(chǎn)物純度高，為95 %-99 %，產(chǎn)率高，核磁和紅外檢測確認(rèn)利用該方法所得產(chǎn)物為目標(biāo)化合 物 Longikaurin-A0


圖1為實施例1制備所得longikaurin A化合物的高分辨質(zhì)譜。圖2為實施例2制備所得longikaurin A化合物的核磁氫譜譜圖。圖3為實施例2制備所得longikaurin A化合物的核磁碳譜譜圖。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不限于以下實施例。下 述實施例中如無特別說明，濃度均指質(zhì)量百分濃度。
權(quán)利要求
1.一種制備長栲利素A的方法，包括如下步驟1)將冬凌草甲素、對甲苯磺酸與2，2_二甲氧基丙烷于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物I；2)在pH值為10-14的條件下，將所述產(chǎn)物I與過氧化氫水溶液進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物II；3)在惰性氣體保護(hù)下，將所述產(chǎn)物II于有機(jī)溶劑中與苯氧硫代羰基氯和吡啶進(jìn)行反 應(yīng)，得到產(chǎn)物III ；4)在惰性氣體及偶氮二異丁腈存在的條件下，將所述產(chǎn)物III與三正丁基氫化錫于有 機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物IV ；5)將所述產(chǎn)物IV與氫化鈉于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物V；6)將所述產(chǎn)物V與HCl水溶液或醋酸水溶液于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到所述長栲利 素A。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟1)中，所述冬凌草甲素與2， 2-二甲氧基丙烷的用量比為Ig 3g 13ml，所述對甲苯磺酸的用量為冬凌草甲素 摩爾用量的3% -20% ；所述步驟幻中，所述PH值為12-14 ；所述過氧化氫水溶液的質(zhì)量百分濃度為30% ；所 述過氧化氫水溶液與所述冬凌草甲素的用量比為0.1ml 3. Oml Ig 3g ；所述步驟幻中，所述苯氧硫代羰基氯、吡啶與所述冬凌草甲素的用量比為Iml 3ml Iml 3ml Ig 3g ；所述步驟4)中，所述三正丁基氫化錫與所述冬凌草甲素的用量比為0.5ml 2. Oml Ig 3g ；所述偶氮二異丁腈的用量為所述產(chǎn)物III摩爾用量的3-20% ；所述步驟5)中，所述氫化鈉與所述冬凌草甲素的用量比為35mg IlOmg Ig 3g ； 所述步驟6)中，所述HCl水溶液或醋酸水溶液與所述冬凌草甲素的用量比為1.5ml 5ml Ig 3g。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述冬凌草甲素與鄰苯二甲酸二甲酯的 用量比為Ig 3g 4. 2ml 12. 5ml ；所述步驟幻中，所述過氧化氫水溶液與所述冬凌草甲素的用量比為0.2ml 2. 8ml Ig 3g ；所述步驟4)中，所述三正丁基氫化錫與所述冬凌草甲素的用量比為0.6ml 2. Oml Ig 3g ；所述步驟5)中，所述氫化鈉與所述冬凌草甲素的用量比為35. 3mg 106mg Ig 3g ；所述步驟6)中，所述HCl水溶液或醋酸水溶液與所述冬凌草甲素的用量比為1.6ml 5ml Ig 3g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其特征在于所述步驟1)中，反應(yīng)溫度為 20-50°C，優(yōu)選40°C，所述反應(yīng)溶劑選自丙酮、甲苯和苯中的至少一種；所述步驟幻中，反應(yīng)的溫度為0-25°C ；反應(yīng)介質(zhì)為水；過氧化氫在水中的質(zhì)量百分濃 度為30% ；所述步驟幻中，反應(yīng)的溫度為0-20°C，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿和甲苯中的至少一種；所述步驟4)中，反應(yīng)的溫度為80-120°C ；所述有機(jī)溶劑選自甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺 和二甲基亞砜中的至少一種；所述步驟5)中，反應(yīng)的溫度為室溫，反應(yīng)的時間為0. 5-1小時；所述有機(jī)溶劑選自四氫 呋喃和乙醚中的至少一種；所述步驟6)中，HCl水溶液的質(zhì)量百分濃度為3-5%，醋酸水溶液的質(zhì)量百分濃度為 30-80% ；反應(yīng)的溫度為20-25°C ；所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷和甲醇中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述步驟1)中，反應(yīng)溫度為40°C ； 所述步驟幻中，反應(yīng)的溫度為0°c ；反應(yīng)介質(zhì)為水；所述pH值為10-14的條件優(yōu)選 6mol/L的氫氧化鈉水溶液；所述步驟4)中，反應(yīng)的溫度為110°C ；所述有機(jī)溶劑選自甲苯、N, N-二甲基甲酰胺和 二甲基亞砜中的至少一種；所述步驟6)中，HCl水溶液的質(zhì)量百分濃度為5%，醋酸水溶液的質(zhì)量百分濃度為 80% ；所述有機(jī)溶劑為體積比為3 1的二氯甲烷和甲醇的混合液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備長栲利素A的方法。該方法，包括如下步驟1)將冬凌草甲素、對甲苯磺酸與2，2-二甲氧基丙烷于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物I；2)在pH值為10-14的條件下，將所述產(chǎn)物I與過氧化氫水溶液進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物II；3)在惰性氣體保護(hù)下，將所述產(chǎn)物II于有機(jī)溶劑中與苯氧硫代羰基氯和Py進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物III；4)在惰性氣體及偶氮二異丁腈存在的條件下，將所述產(chǎn)物III與三正丁基氫化錫于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物IV；5)將所述產(chǎn)物IV與氫化鈉于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物V；6)將所述產(chǎn)物V與HCl水溶液于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明提供的制備方法，工藝簡便，成本低，所得產(chǎn)物純度高。
文檔編號C07D493/08GK102050827SQ20091023659
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月3日
發(fā)明者姜勇, 屠鵬飛, 李菁, 賈彥興 申請人:北京大學(xué)