專利名稱：：鹽酸阿齊利特的晶型Ⅳ及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于抗心律失常藥物領域，更具體地說，是涉及鹽酸阿齊利特(Azimilidedihydrochloride)或式(I)的卜{[5-(4_氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}_3-[4-(4_甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽的晶型IV及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗心律失常藥物中的用途。
背景技術：
：心律失常是一類嚴重的致死性疾病，據不完全統(tǒng)計，美國因心室性纖維性顫動導致的心臟猝死人數每年大約為4060萬。目前國際公認的VaughanWilliams分類法按電生理學特性將抗心率失常藥物分為IIV類?；趪獯笮团R床實驗結果可知，I類藥物較易誘發(fā)嚴重的室性心律失常，同時在療效及患者耐受性方面也均有不盡如人意之處。因此，近年來抗心律失常藥物治療有從應用I類藥物向III類藥物轉變的傾向。ii:i類抗心律失常藥物的共同作用機制是特異性阻斷延遲整流鉀通道電流(:g，延長心肌動作電位時程(APD)和有效不應期(ERP)，從而延長心肌復極。但是，其中以胺碘酮(Amiodarone)、索他洛爾(Sotalol)為代表的第一代藥物和以伊布利特(Ibutilide)、多非利特(Dofetilide)為代表的第二代藥物已經發(fā)生了不良反應且存在逆向心率依賴性(reverserated印endence)，而且因長期使用已產生耐受性，臨床應用受到很多限制。鹽酸阿齊利特(Azimilidedihydrochloride)，化學名為1-{[5_(4_氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}-3_[4-(4-甲基-l-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽，是第三代復合型III類抗心律失常藥物。由美國寶潔公司(Procter&Gamble)研制開發(fā)，目前在美國、德國、加拿大已處于臨床研究之中。它既可以阻斷快速延遲整流外向鉀通道(I:J，也可以阻斷慢速延遲整流外向鉀通道(IKs)，目前市場上尚沒有一個藥物具有這種新穎的作用機制。其不良作用相對于許多其他的傳統(tǒng)抗心律失常藥物顯現出較低的發(fā)生率，耐受性好，且不存在逆向心率依賴性。在臨床上用于室性心動過速、室上性心律失常的治療、心房顫動及心肌梗死后猝死的預防，也用于預防埋藏式心臟轉復除顫器(]:CD)病人的室性心動過速。臨床研究表明，該藥具有以下特點對血壓和心率的影響較低；對人體心電圖的PR或QRS間期無影響；口服能完全吸收，不受食物影響；可每天服用一次；使用劑量與年齡、性別、肝、腎功能無關等，因此成為國內外抗心律失常藥物研究的熱點?；瘜W結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>分子量:450.5CAS#:149888-94-8該產品的制備方法國內外已有報道，如文獻US5462940和文獻W09955700。文章《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學雜志，2()06:16(4):226-228中也記載了鹽酸阿齊利特的制備方法，但均未涉及鹽酸阿齊利特的晶型。鑒于該化合物的藥學價值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現性好的化合物是重要的。
發(fā)明內容本發(fā)明的一個目的是提供鹽酸阿齊利特晶型IV。本發(fā)明的另一個目的是提供鹽酸阿齊利特晶型IV的制備方法。本發(fā)明還有一個目的是提供鹽酸阿齊利特晶型IV作為有效成分，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗心律失常藥物方面的應用?，F結合本發(fā)明目的對本
發(fā)明內容進行具體描述。本發(fā)明的鹽酸阿齊利特具有下述結構式鹽酸阿齊利特晶型IV具有以下特征測定儀器:BrukerSmart1000型衍射儀，石墨單色器，Mo靶。測定波長0.71073A。測定溫度:294(2)K。晶體尺寸0.20X0.14X0.08咖。其特征用下列參數表示晶系、空間群、晶格參數、單位晶格體積(V^^)、單位晶格中的分子數(Z)、密度(d)。4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>[酬用于制備鹽酸阿齊利特晶型IV的鹽酸阿齊利特，可由三種合成方法制得。-種為專利US5462940中報道的方法，反應路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明使用的鹽酸阿齊利特采用了發(fā)明人發(fā)表的論文《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學雜志，2006:16(4):226-228中介紹的鹽酸阿齊利特的合成工藝，用反應式表示如下合成的鹽酸阿齊利特用乙醇-水精制，并經核磁共振氫譜CH-NMR)、核磁共振碳譜(l3C-NMR)、DEPT135。碳譜確證其化學結構(見附圖1,2，3)。測試儀器為BrukerAV400型核磁共振儀，氖代試劑為CambridgeIsot.opeLaboratories公司的020。高效液相色譜(HPLC)測得的最大單一雜質為1.135%。但上述產物，即使用混合溶劑乙醇-水再精制兩次，最大單一雜質仍不低于0.3%。鹽酸阿齊利特的晶型IV是在乙腈_水的混合液中結晶得到。混合液的使用量為鹽酸阿齊利特質量的310倍(體積-質量比，mL/g),其中優(yōu)選58倍。水占混合液總體積的1()%30%。溶解時的溫度為40t;78t;。然后自然降溫至室溫，放置46天，即得到鹽酸阿齊利特的新晶型IV型。具體操作過程為取一定量的鹽酸阿齊利特，加入乙腈-水混合液，加熱攪拌,溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫-段時間。析出固體，過濾，即得鹽酸阿齊利特晶型IV。然后經X-單晶衍射法測定了特征，顯示為半水合物(見附圖4，5)。該方法制得的晶型IV純度高,單一雜質小于1%。,達到了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的有關要求，對制得高品質的藥品極為重要。本發(fā)明鹽酸阿齊利特晶型IV藥物組合物的制備方法如下使用標準和常規(guī)的技術，使本發(fā)明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份的量可以根據患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定地加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內調節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的O.5%90%(重量)。另一優(yōu)選的范圍為O.5%70%。[■]說明書附圖圖1為鹽酸阿齊利特的核磁共振氫譜圖。圖2為鹽酸阿齊利特的核磁共振碳譜圖。。圖3為鹽酸阿齊利特的DEPT135。碳譜圖。圖4為鹽酸阿齊利特晶型IV的空間構象圖。圖5為鹽酸阿齊利特晶型IV的分子堆積圖。具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步地說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1:稱取鹽酸阿齊利特20.0g，加入130mL乙腈-水混合液(體積比4:1)，加熱至60°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置5天，析出固體，過濾，得黃色結曰曰曰o實施例2:每片含lOOmg活性成分的片劑制備用量/片鹽酸阿齊利特晶型IVl()Orag乳糖80mg微晶纖維素20mg淀粉50mg羥丙甲纖維素l()mg羧甲淀粉鈉內加5mg,外加5mg硬脂酸鎂lmg工藝將活性成分、乳糖、淀粉、微晶纖維素分別過100目篩，按處方量稱取并充分混勻，將2%羥丙甲纖維素水溶液加入到上述混合物中制粒，過20目篩制軟材，制得濕顆粒于4555t:干燥約2-3小時，將剩余羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂加入到上述的干燥顆粒中壓片。實施例3:每囊含80mg活性成分的膠囊劑制備用量/囊鹽酸阿齊利特晶型IV80mg微晶纖維素20mg乳糖60mg羧甲基淀粉鈉6mg羥丙甲纖維素5mg微粉硅膠5mg硬脂酸鎂lmg滑石粉lmg工藝將活性成分、輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，制得濕顆粒于50-6(TC烘箱中千燥約2-3小時，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆粒混合均勻，整粒，測定中間體含量,用2號膠囊灌裝。9權利要求一種鹽酸阿齊利特(AzimilideDihydrochloride)的晶型IV，其特征用下列參數表示晶系、空間群、晶格參數、單位晶格體積(V單位晶格)、單位晶格中的分子數(Z)、密度(d)。2.-種鹽酸阿齊利特(AzimilideDihydrochloride)晶型IV的制備方法，其特征在于將鹽酸阿齊利特在溫熱的乙腈-水溶液中溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間，析出晶體。3.—種如權利要求2所述的鹽酸阿齊利特晶型IV的制備方法，所述溫熱的乙腈-水溶液的體積為相應鹽酸阿齊利特質量的310倍(mL/g)。4.一種如權利要求2所述的鹽酸阿齊利特晶型IV的制備方法，所述乙腈_水混合液，其中水的體積占混合液總體積的10%30%。5.—種如權利要求2所述的鹽酸阿齊利特晶型IV的制備方法，所述溫熱的乙腈-水溶液，溫度為40t:78。C。6.—種如權利要求2所述的鹽酸阿齊利特晶型IV的制備方法，所述保溫一段時間，為46天。7.—種藥物組合物，其特征在于包含作為活性成分的如權利要求1所述的鹽酸阿齊利特晶型IV以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。8.如權利要求1所述的鹽酸阿齊利特晶型IV在制造抗心律失常藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及鹽酸阿齊利特(Azimilidedihydrochloride)晶型IV及其制備方法，還涉及用本發(fā)明所得鹽酸阿齊利特晶型IV制備的藥物組合物及用途。該鹽酸阿齊利特晶型IV以其單晶X-射線衍射圖表征。文檔編號C07D405/00GK101735206SQ200910244880公開日2010年6月16日申請日期2009年12月17日優(yōu)先權日2009年12月17日發(fā)明者劉冰妮,劉登科,劉穎,劉默,吳疆,徐為人,白玫,黃長江申請人:天津藥物研究院